CANCRO GASTRICO DIFFUSO EREDITARIO:

LINEE GUIDA CLINICHE AGGIORNATE PER LA GESTIONE DEI

PORTATORI DI MUTAZIONI GERMINALI DEL GENE CDH1

RIASSUNTO

Mutazioni germinali del gene CDH1 conferiscono un alto rischio di sviluppare il cancro gastrico

diffuso (DGC) e il cancro lobulare della mammella (LBC).

Il Gruppo Italiano Ricerca Cancro Gastrico (GIRCG) ha organizzato un incontro multidisciplinare a

Bertinoro il 10 Febbraio 2017 per discutere del test genetico, della chirurgia e delle strategie di

sorveglianza, della refertazione patologica e delle prospettive dei pazienti.

Le linee guida aggiornate (van der Post RS et al. J Med Genet 2015) includono i criteri di selezione

aggiornati per il test CDH1 (prendendo in considerazione i parenti di primo e di secondo grado):

(1) le famiglie con due o più pazienti con cancro gastrico a qualsiasi età, con almeno un caso

accertato di DGC; (2) gli individui con una diagnosi di DGC prima dei 40 anni d’età; (3) le famiglie

con diagnosi sia di DGC sia di LBC (con almeno una diagnosi prima dei 50 anni).

Inoltre, il test CDH1 potrebbe essere preso in considerazione in pazienti con LBC bilaterale o

familiare prima dei 50 anni, pazienti con DGC e labiopalatoschisi, e quelli con lesioni precancerose

per il carcinoma a cellule ad anello con castone. Data l'elevata mortalità associata a malattia

invasiva, si consiglia agli individui con mutazioni patogenetiche del gene CDH1 una gastrectomia

totale profilattica in un centro specializzato. Si raccomanda la sorveglianza per il cancro al seno con

una risonanza magnetica annuale della mammella a partire all'età di 30 anni per le donne con una

mutazione CDH1. La sorveglianza endoscopica standardizzata in centri specializzati è consigliata a

coloro che scelgono di non sottoporsi a gastrectomia profilattica, alle persone con varianti di

significato incerto (VUS) del gene CDH1 e a quelli che soddisfano i criteri HDGC ma non hanno

mutazioni del gene CDH1.

Si raccomanda inoltre la conferma da parte di un anatomopatologo esperto della presenza di

carcinoma (precoce) a cellule ad anello con castone. L'impatto della gastrectomia e della

mastectomia non dovrebbe essere sottovalutato, in quanto questi interventi possono avere gravi

conseguenze sul piano psicologico, fisiologico e metabolico, in particolare i problemi nutrizionali

devono essere attentamente monitorati.

INTRODUZIONE

La maggior parte dei cancri gastrici (GC) sono sporadici, ma è stato stimato che l’1-3% dei GC

insorgano come risultato di sindromi ereditarie di predisposizione al cancro.

Queste sindromi includono la sindrome di Li-Fraumeni (gene TP53), la sindrome di Lynch (geni

MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2), la sindrome di Peutz-Jeghers (gene STK11), il cancro ereditario

della mammella e dell’ovaio (geni BRCA1 e BRCA2), la poliposi adenomatosa associata a MYH o

MAP (gene MUTYH), la poliposi adenomatosa familiare o FAP (gene APC), la poliposi

gastrointestinale giovanile (geni BMPR1A and SMAD4) e la sindrome di Cowden (gene PTEN). Il

rischio di GC in queste sindromi varia notevolmente fra le popolazioni studiate, ma è generalmente

bassa.

Oltre 15 anni fa, l'analisi di linkage ha individuato le mutazioni germinali nel gene CDH1, che

codifica per la proteina oncosoppressore E-caderina, come la causa genetica del cancro gastrico

diffuso ereditario (HDGC). Mutazioni germinali in eterozigosi del gene CDH1 aumentano rischio di

sviluppare il cancro gastrico diffuso (DGC) e il cancro lobulare della mammella (LBC).

I criteri per selezionare le famiglie idonee allo screening di mutazioni germinali del CDH1 sono

stati stabiliti dall’International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) (Caldas C et al. J Med

Genet 1999) e sono stati aggiornati nel 2010 (Fitzgerald RC et al. J Med Genet 2010) e

successivamente nel 2015 (van der Post RS et al. J Med Genet 2015).

Non tutte le famiglie che soddisfano questi criteri hanno mutazioni in CDH1, indicando che altri

geni possono anche essere coinvolti nella predisposizione al GC.

Mutazioni germinali del gene CTNNA1, codificante la proteina α–catenina, sono state descritte in

tre famiglie che presentavano DGC, una delle quali rientrava nei criteri HDGC del 2010.

L’aumento della conoscenza dell’HDGC e i rapidi progressi della diagnosi genetica, delle tecniche

endoscopiche e dell’uso della chirurgia laparoscopica ha spinto il Gruppo Italiano Ricerca Cancro

Gastrico (GIRCG) ad organizzare un incontro multidisciplinare con genetisti clinici,

gastroenterologi, chirurghi, oncologi, patologi, biologi molecolari e rappresentanti dei pazienti al

fine di discutere e applicare le linee guida per la gestione di questa sindrome e di proporre

indicazioni per la ricerca futura.

Le discussioni del workshop si sono concentrate su cinque grandi temi:

(1) Consulenza genetica e analisi di mutazione;

(2) Sorveglianza e screening endoscopici per il cancro;

(3) Chirurgia profilattica dello stomaco e del seno;

(4) Elaborazione istopatologica del campione;

(5) Prospettive dei pazienti.

CONSULENZA GENETICA E ANALISI DI MUTAZIONE

Valutazione genetica dei pazienti con sospetto HDGC

La consulenza genetica è una componente essenziale della valutazione e gestione dei pazienti con

sospetto HDGC. Il processo di consulenza dovrebbe includere una valutazione genetica formale da

parte di un genetista medico specializzato in genetica del cancro e con esperienza nel campo. La

valutazione dovrebbe comprendere una dettagliata ricostruzione delle storia personale e familiare di

cancro per almeno tre generazioni di una famiglia, la conferma istopatologica di diagnosi di DGC

e/o lesioni precancerose (in situ o diffusione pagetoide di cellule ad anello con castone) e una

discussione sui rischi di sviluppare DGC e LBC nel corso della vita.

Per i test genetici è richiesto che il paziente firmi un consenso informato.

Nella gestione di individui con una mutazione CDH1, dovrebbe essere coinvolto un team

multidisciplinare completo, comprendente professionalità con competenze specifiche nella chirurgia

gastrica, gastroenterologia, oncologia del seno, patologia, sostegno psicosociale e nutrizione. Il test

genetico può essere offerto a partire dall'età del consenso (18 anni). Il test su membri della famiglia

non affetti più giovani di 18 anni può essere considerato caso per caso, in quanto rari casi di DGC

prima dell'età di 18 anni sono stati riportati in famiglie affette, ma il rischio cumulativo per questa

malattia prima dei 20 anni è basso.

I rischi di cancro in portatori della mutazione CDH1

I dati di penetranza per i portatori di mutazione CDH1 sono stati calcolati sulla base di studi sugli

individui che presentavano DGC o LBC appartenenti a famiglie con mutazioni patogenetiche di

CDH1.

Il rischio cumulativo di DGC prima degli 80 anni per i portatori di mutazione CDH1 è stimato

essere del 70% per gli uomini e del 56% per le donne.

Inoltre, il rischio cumulativo di LBC prima degli 80 anni per le donne con una mutazione CDH1 è

stimato essere del 42%.

Non ci sono attualmente prove che il rischio di altri tipi di cancro negli individui con una mutazione

CDH1 sia significativamente aumentato (Hansford S et al. JAMA Oncol 2015).

Implicazioni di consulenza

I genetisti medici (o altri membri del team multidisciplinare) dovrebbero informare il paziente sulla

chirurgia gastrica e sulle opzioni di sorveglianza. Ai portatori di mutazioni germinali del gene

CDH1 caratterizzate da una comprovata patogenicità deve essere consigliato di sottoporsi a

gastrectomia profilattica. Alcuni pazienti potrebbero voler ritardare o rifiutare la gastrectomia

profilattica per motivi personali e/o legati al lavoro. In questi individui, dovrebbe essere considerata

la sorveglianza endoscopica, descritta in dettaglio nella sezione specifica. La gestione dei pazienti e

delle famiglie con caratteristiche cliniche suggestive di HDGC, ma senza una mutazione germinale

CDH1, è altrettanto complessa. Si consiglia la sorveglianza endoscopica intensiva in un centro

specializzato per i parenti di primo grado di pazienti che soddisfano i criteri HDGC. Questo è il

caso anche dei pazienti e delle famiglie che presentano una variante CDH1 con patogenicità non

comprovata. Di seguito sono riportate le raccomandazioni sulla sorveglianza e sulla terapia per il

cancro al seno nei portatori di mutazione CDH1.

Figura 1

Algoritmo per la gestione dei pazienti con sospetto cancro gastrico diffuso ereditario (HGDC) partendo dai criteri di

selezione, il test genetico, il ruolo dell’endoscopia e della gastrectomia.

GC, cancro gastrico; DGC, diffusa cancro gastrico diffuso; LBC, il cancro lobulare della mammella; MLPA, multiplex-

ligation dependent probe amplification (van der Post RS et al. J Med Genet 2015).

Criteri per il test di mutazioni germinali del gene CDH1

Le ultime linee guida del 2015 hanno ampliato e modificato i criteri clinici per selezionare i pazienti

che possono sottoporsi all’analisi per le mutazioni CDH1 (van der Post RS et al. J Med Genet

2015).

Utilizzando i nuovi criteri, il tasso di rilevamento di mutazioni CDH1 in paesi con una bassa

incidenza di GC è sceso a 10-18%.

Questi criteri sono stati disegnati per i paesi con una bassa incidenza di GC sporadico. Poche

piccole serie di casi e segnalazioni di individui con mutazioni CDH1 sono stati descritti nei paesi

con un'alta incidenza di GC sporadico ma nessuna grande coorte è stata esaminata in modo

sistematico. In piccole serie di casi in paesi con alta incidenza di GC, come Corea del Sud,

Giappone e Portogallo, i tassi di rilevamento di mutazioni patogenetiche di CDH1 in pazienti con

sospetto HDGC e con GC ad insorgenza precoce si attestano tra l'8% e il 15%.

I criteri di selezione per il test genetico sono i seguenti (Figura 1, pannello superiore):

- Due o più casi di GC indipendentemente dall'età, con almeno un DGC confermato, in

parenti di primo e secondo grado;

- Un caso di DGC prima dei 40 anni;

- Storia personale o familiare di DGC e LBC, con almeno un caso diagnosticato prima dei 50

anni.

Tuttavia i casi confermati di IGC non sono inclusi nei criteri HDGC e in queste famiglie non

dovrebbe essere eseguita l’analisi di mutazione CDH1. Per valutare correttamente se una famiglia

soddisfa i criteri HDGC, sono essenziali i referti istopatologici e preferibilmente la revisione dei

campioni gastrici da parte di un patologo specializzato in GC.

Ci sono anche altre famiglie nelle quali può essere considerato il test genetico (Figura 1, pannello

inferiore).

La presenza di LBC bilaterale in giovane età (sotto ai 50 anni) o la presenza di più parenti stretti

con LBC (almeno due di età inferiore ai 50 anni) possono giustificare il test per le mutazioni CDH1.

Il test dovrebbe essere considerato anche in individui con una storia personale o familiare di

labiopalatoschisi e DGC. Inoltre, nei casi in cui patologi esperti rilevano cellule ad anello con

castone in situ e/o la diffusione pagetoide nello stomaco di cellule ad anello con castone, il test

genetico dovrebbe essere considerato, dal momento che queste rilevazioni avvengono raramente (se

non mai) in casi sporadici. Il test genetico dovrebbe, per quanto possibile, essere iniziato su un

individuo affetto della famiglia (caso indice). Se il caso indice affetto è deceduto, può essere anche

utilizzato per il test di mutazione CDH1 il tessuto incluso in paraffina e fissato in formalina o

congelato (preferibilmente tessuto normale non tumorale). Nel caso il tessuto di un individuo affetto

non sia disponibile o non sia di qualità sufficiente per eseguire il test, è possibile eseguire il test su

probandi non affetti. In questo caso il test dovrebbe essere eseguito preferibilmente su almeno tre

parenti di primo grado contemporaneamente, per aumentare la probabilità di rilevare una mutazione

CDH1. Tuttavia, deve essere chiaro ai probandi che gli individui non affetti hanno solo una

probabilità del 50% di aver ereditato un allele mutato CDH1.

Se nessuna mutazione viene rilevata in questi casi, lo screening endoscopico dovrebbe essere

discusso con un gastroenterologo esperto caso per caso. Allo stesso modo, in piccole famiglie con

DGC o in famiglie in cui la storia familiare non è disponibile, lo screening di mutazione CDH1

dovrebbe essere considerato caso per caso.

I test genetici

I test genetici su sangue o tessuti per mutazioni germinali devono essere eseguiti in laboratori

diagnostici molecolari certificati. L’analisi di CDH1 dovrebbe includere analisi di mutazione di

tutta la regione codificante, incluse le giunzioni introne-esone, così come l'analisi del numero di

copie dei singoli esoni per rilevare delezioni o duplicazioni di interi esoni. Allo stato attuale, le

analisi vengono eseguite per lo più con una combinazione di sequenziamento Sanger e Multiplex

Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA). Queste tecniche possono essere sostituite da

sequenziamento di nuova generazione (NGS) se l'approccio utilizzato permetta la stessa sensibilità

tecnica.

Ad oggi, sono state descritte oltre 155 differenti mutazioni germinali CDH1, delle quali la maggior

parte sono mutazioni patogenetiche e un certo numero sono varianti di incerto significato (VUS).

La maggior parte delle mutazioni patogenetiche sono troncanti e, quindi, portano ad una proteina

non funzionale.

Grandi delezioni di esoni sono relativamente rare, con una frequenza di circa il 5%.

CDH1 è un gene oncosoppressore e quindi un secondo “hit” somatico è richiesto per l'inizio della

formazione del tumore. Ci sono diversi meccanismi molecolari con cui il secondo allele di CDH1

viene inattivato e comprendono metilazione, mutazione somatica e perdita di eterozigosi.

L'identificazione di varianti germinali missenso (che determinano una sostituzione aminoacidica)

del CDH1 richiede ulteriori studi per valutare la loro possibile patogenicità. Un approccio

multidisciplinare che combina i dati familiari e di popolazione, analisi in silico e analisi in vitro

viene attualmente utilizzato per classificare le varianti come neutrali o patogenetiche. Come primo

approccio dovrebbero essere valutate la frequenza della mutazione in una popolazione di controlli

sani, la co-segregazione della mutazione con la malattia all'interno della famiglia e la ricorrenza

della mutazione in famiglie indipendenti. Tuttavia, il basso numero di individui affetti dalla

malattia, le piccole dimensioni dei pedigree e l'assenza di hotspot di mutazione (che impediscono la

creazione di qualsiasi correlazione tra il sito di mutazione e le sue conseguenze funzionali) limitano

questo approccio. Gli esperimenti in silico prevedono il grado di conservazione di un nucleotide

specifico, l'effetto delle varianti missenso sullo splicing e anche il possibile impatto delle varianti

sulla struttura proteica. Inoltre, i risultati ottenuti in silico devono essere attentamente interpretati

perché il grado di conservazione tra le specie di ciascuna posizione aminoacidica è considerato

separatamente e non tiene conto dei possibili effetti di compensazione degli aminoacidi vicini. I

saggi funzionali in vitro devono essere eseguiti al fine di valutare l'impatto delle alterazioni

missenso di CDH1 sulla struttura proteica e, di conseguenza, sulla funzione della E-caderina.

Rispetto alle cellule che esprimono E-caderina wild-type, nei mutanti con mutazioni missenso

patogenetiche dovrebbero essere osservati uno scorretto legame dei regolatori chiave dell’adesione

cellulare e probabilmente un’alterata localizzazione e stabilità della E-caderina nelle membrane

plasmatiche. Di conseguenza, la distruzione dell’adesione cellula-cellula e un comportamento

maggiormente invasivo possono essere osservati in presenza di varianti patogenetiche.

Come già accennato, ci sono numerose altri geni associati al cancro ereditario che possono

determinare un rischio di sviluppare anche un GC. Pertanto è fondamentale che durante la

consulenza genetica si valuti attentamente il test genetico più opportuno in base alla storia personale

e familiare di cancro (vedi flowchart in Figura 2).

Sequenziamento di pannelli di geni

Le stime di penetranza per i portatori della mutazione CDH1 sono state ricavate dallo studio delle

famiglie con HDGC accertato ed è probabile che la penetranza delle mutazioni rilevate nelle

famiglie non HDGC sia più basso. Con l'introduzione di pannelli di geni basati sul sequenziamento

di nuova generazione (NGS), sia nel campo della ricerca sia della diagnostica, alterazioni del gene

CDH1 possono essere trovate in pazienti senza una storia personale o familiare di GC. Si dovrebbe

però essere molto cauti nell'interpretazione di varianti identificate in famiglie non HDGC,

soprattutto se le alterazioni non portano ad un codone di stop prematuro.

Effetti psicosociali della consulenza

Sebbene i vantaggi di una consulenza genetica appropriata siano ben noti, in generale, essa può

determinare l’insorgenza di una serie di problemi psico-sociali. In una review su individui che

richiedono la consulenza genetica e il test per le sindromi ereditarie di cancro (Eijzenga et al. J

Genet Couns 2014), sono state individuate sei aree problematiche dominanti: (1) far fronte al

rischio di cancro; (2) problemi pratici (come ad esempio l'ottenimento di assicurazioni sulla

vita/prestiti e il lavoro quando si è portatori di mutazione); (3) problemi legati alla famiglia (ad

esempio problemi di comunicazione con i membri della famiglia e senso di responsabilità per i

familiari); (4) problemi correlati ai figli (ad esempio le preoccupazioni per i bambini che hanno un

aumento del rischio, la paura di lasciare i figli piccoli); (5) convivenza con il cancro (ad esempio la

paura di sviluppare il cancro e il dolore per la perdita di familiari) e (6) sentimenti (ad esempio

ansia, rabbia, sentimento di perdita, ma anche sollievo e rassicurazione). Questi argomenti

dovrebbero essere affrontati durante le sessioni di consulenza.

La ricerca futura: altri geni coinvolti nella predisposizione al GC

Attualmente, sono state descritte tre famiglie che soddisfano i criteri HDGC con mutazioni

germinali del gene CTNNA1. Anche se queste famiglie mostrano un quadro clinico simile a quello

delle famiglie positive alla mutazione CDH1, i dati disponibili non sono sufficienti per fare stime

sulla penetranza. Data la connessione funzionale tra i due geni, essi possono rappresentare delle

genocopie (stesso fenotipo prodotto da geni diversi). Ai portatori di mutazione potrebbe essere data

la possibilità di una gastrectomia totale profilattica (PTG) e delle altre misure di prevenzione al

cancro raccomandate alle famiglie con HDGC, ma con la consapevolezza che tale consiglio viene

dato basandosi su dati molto limitati.

Recentemente sono stati descritti altri pazienti con mutazioni in altri geni di predisposizione al

cancro, tuttavia si consiglia che queste famiglie siano gestite allo stesso modo delle altre famiglie

con tali mutazioni in base alle linee guida nazionali. E’ probabile che altri geni associati all’HDGC

saranno scoperti attraverso il sequenziamento dell’intero esoma, dell’intero genoma o altre

metodologie NGS. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla penetranza di tali geni, si

raccomanda un approccio cauto nella gestione dei parenti di primo grado dei portatori della

mutazione. Senza numerose famiglie positive per la mutazione in un nuovo gene identificato, è

estremamente difficile attribuire una patogenicità a tali mutazioni e sviluppare linee guida per la

gestione dei portatori.

Figura 2

Flowchart dei test genetici per la predisposizione ereditaria al GC in Italia, con indicazione dei criteri di selezione dei

pazienti, l’elenco dei centri dove eseguire la consulenza genetica e l’elenco delle sindromi ereditarie per cui i pazienti

possono essere testati in base alla storia personale e familiare di cancro.

SCREENING E SORVEGLIANZA

Screening e sorveglianza endoscopica dello stomaco

Per chiarire la terminologia, consideriamo che coloro che si sottopongono all'endoscopia senza

sapere il loro stato di mutazione o coloro che non hanno una comprovata mutazione patogenetica

CDH1 vengono sottoposti a screening mentre gli individui positivi alla mutazione vengono

sottoposti a sorveglianza. Agli individui che sono risultati positivi per una mutazione germinale

patogenetica di CDH1 deve essere consigliato di prendere in considerazione la gastrectomia

profilattica, a prescindere dai risultati endoscopici. Tuttavia, i tempi dell’intervento chirurgico

possono variare in base alle preferenze e all'età, nonché alla forma fisica e psicologica

dell'individuo. Nei pazienti che decidono di sottoporsi a gastrectomia, una endoscopia al baseline

deve essere eseguita prima dell’intervento chirurgico per cercare tumori macroscopici in quanto ciò

potrebbe alterare il piano di trattamento. Questa endoscopia viene eseguita anche per garantire che

non vi siano altre patologie concomitanti, come l'esofago di Barrett, che possono alterare

l'estensione della resezione. Quando lo stomaco è macroscopicamente normale, le informazioni sui

foci microscopici di malattia sono utili per il confronto con i risultati nel campione da resezione

chirurgica e quindi per l’aumento della conoscenza sulla probabilità di rilevamento endoscopico

delle lesioni microscopiche.

Agli individui con una mutazione CDH1 sui quali non viene eseguita la gastrectomia (ad esempio

per scelta del paziente o per l'esistenza di comorbilità fisica o psicologica), dovrebbe essere

proposta una endoscopia regolare. Nei pazienti che rifiutano l'intervento chirurgico, la sorveglianza

può avere il vantaggio di aiutare le persone a prendere una decisione circa la necessità della

gastrectomia quando vengono rilevati foci microscopici di cellule ad anello con castone. Tuttavia, i

pazienti devono essere consapevoli che ritardare l'intervento chirurgico può essere una scelta

pericolosa.

La gestione di persone con una variante CDH1 di significato incerto e quelli in cui nessuna

mutazione viene identificata nella famiglia è anch’essa complessa. E’ consigliabile offrire

un’intensa sorveglianza endoscopica in un centro specializzato alle famiglie che soddisfano i criteri

HDGC. Lo screening endoscopico ha un ruolo importante nel guidare il processo decisionale clinico

dato che anche in individui negativi per la mutazione CDH1 possono essere riscontrate lesioni (Lim

YC et al. Gastrointest Endosc 2014).

In particolare, eventuali lesioni maligne riscontrate endoscopicamente potrebbero spingere il

paziente ad un rinvio della gastrectomia. Tuttavia, tutti i pazienti sottoposti ad endoscopia per

HDGC devono essere informati della possibilità che queste lesioni, data la natura molto focale e

spesso invisibile per via endoscopica, non vengano rilevate da biopsie casuali.

Protocollo endoscopico per HDGC

L'endoscopia deve essere eseguita in centri con un team multidisciplinare specializzato. Tuttavia, si

comprenderà che a volte questo non è pratico per gli individui che devono percorrere lunghe

distanze. In questo caso, un endoscopista locale, in collaborazione con un centro specializzato sul

protocollo endoscopico, e la revisione dell’istologico possono essere un’utile alternativa.

Come detto sopra, la frequenza ottimale delle endoscopie non è nota. Sulla base dell'esperienza

attuale, gli individui dovrebbero essere sottoposti ad endoscopia con frequenza annuale. Il rischio di

sanguinamento può essere leggermente superiore a quello di altre indicazioni in quanto vengono

prelevate più biopsie. L'endoscopia deve essere eseguita utilizzando un endoscopio a luce bianca ad

alta definizione in una seduta dedicata di almeno 30 minuti per consentire l'attento esame della

mucosa e la raccolta di biopsie. L’aspetto macroscopico della mucosa gastrica e le eventuali lesioni

focali visibili devono essere registrati con immagini fisse o video per il riferimento futuro e

campionate per l'esame istologico prima della raccolta di biopsie casuali.

Anche se un'associazione tra infezione da Helicobacter pylori e HDGC non è stata provata, è

importante verificare la presenza di H. pylori per documentare la prevalenza di infezione. Dal

momento che H. pylori è un agente cancerogeno WHO di classe 1, quando le persone sono infettate

dovrebbe essere eradicato, in particolare in quelli che optano per la sorveglianza. Un test rapido

dell'ureasi è il test preferito al baseline, ed inoltre, si raccomanda di prendere biopsie casuali

dall’antro e dal corpo a causa della colonizzazione irregolare, soprattutto in presenza di

soppressione acida.

A causa della piccola dimensione dei foci di cellule ad anello con castone, che possono essere

riconosciuti solo al microscopio, sono richieste biopsie multiple per massimizzare la probabilità di

diagnosticarli. La localizzazione anatomica nello stomaco in cui foci vengono identificati varia tra i

diversi studi; le ragioni di ciò restano da chiarire ma possono includere fattori ambientali o

differenze nella patogenesi molecolare. Pertanto, si raccomanda che ogni lesione visibile

endoscopicamente venga bioptizzata comprese le aree chiare. Inoltre, deve essere eseguito un

campionamento casuale comprendente cinque biopsie prelevate da ciascuna delle seguenti zone

anatomiche: area pre-pilorica, antro, zona di transizione, corpo, fondo e cardias. Si raccomanda un

minimo di 30 biopsie, come descritto nel protocollo di Cambridge. Anche se questo porterà lo

stesso ad errori di campionamento a causa della grande superficie gastrica, il prelievo di un numero

maggiore di biopsie non è fattibile nella pratica. Nel caso di una lesione visibile ben definita, una

resezione endoscopica della mucosa può essere utile per ottenere un campione istologico più

affidabile per documentare il grado di invasione. Tuttavia, questo dovrebbe essere fatto per scopi

diagnostici più che terapeutici in considerazione della natura multifocale delle lesioni.

Una menzione speciale riguarda le aree pallide dal momento che queste hanno più probabilità di

ospitare foci microscopici di cellule anomale, anche se mancano di specificità e questo porta a falsi

positivi. Dati recenti suggeriscono che queste aree sono visibili ad un attento esame con luce bianca,

ma l'imaging a banda stretta può rendere più facile la loro visualizzazione. La cromoendoscopia con

il rosso Congo e il blu di metilene non è più raccomandata a causa del pericolo di tossicità. La

cromoendoscopia virtuale utilizzando autofluorescenza e imaging trimodale non sembra conferire

più beneficio rispetto alla luce bianca. Al fine di massimizzare il rendimento dell’endoscopia, la

refertazione dello specialista istopatologo è essenziale e dovrebbero essere seguite le linee guida

descritte nella sezione patologia sottostante.

La sorveglianza endoscopica del tumore del colon retto

Anche se ci sono segnalazioni di casi di colon-retto e carcinomi appendicolari a cellule ad anello

con castone (SRCC) in portatori della mutazione CDH1, non ci sono attualmente prove che

suggeriscono che il rischio di cancro del colon-retto in portatori della mutazione CDH1 sia

significativamente elevato e non ci sono dati sufficienti per dare raccomandazioni sullo screening

per i tumori del colon-retto. Nelle famiglie con mutazione CDH1 in cui il cancro del colon è

riportato nei portatori della mutazione, dovrebbero essere raccolte le informazioni per quanto

riguarda l'età al momento della diagnosi, se i parenti di primo grado e di secondo grado del membro

interessato sono portatori della mutazione e se l'istopatologia ha mostrato una componente

mucinosa e/o cellule ad anello con castone. Per queste famiglie, un aumentato screening

colonscopico dovrebbe essere considerato a partire dai 40 anni o 10 anni prima della più giovane

diagnosi di cancro del colon, e ripetuto ad intervalli di 3-5 anni. In assenza di una storia familiare,

devono essere seguite le linee guida nazionali per lo screening del cancro del colon. Tuttavia è

importante segnalare tutti i pazienti portatori di mutazione CDH1 che sviluppano un cancro al

colon, per avere in futuro una stima più precisa del rischio di cancro al colon-retto per questi

individui.

Sorveglianza per il cancro al seno

La conoscenza del rischio di cancro al seno nell’HDGC è lentamente avanzato da quando fu

riportato per la prima volta (Pharoah PD et al. Gastroenterology 2001), ma ancora le prove non

sono sufficienti per raccomandare una sorveglianza comparabile a quella degli individui portatori di

mutazioni dei geni BRCA1/2. Le correlazioni genotipo-fenotipo possono mostrare che alcune

famiglie HDGC non hanno un aumentato rischio di LBC, ma al momento tutte le donne con una

mutazione CDH1 dovrebbero essere considerate a rischio. Il compito di informare le donne con

mutazione CDH1 sul ruolo della sorveglianza al seno rispetto alla mastectomia profilattica per

gestire il rischio dovrebbe essere svolto dai genetisti medici durante la consulenza in modo simile a

quanto avviene nel territorio per i geni BRCA1/2. Vi sono, tuttavia, alcune differenze importanti che

devono essere spiegate con attenzione.

L’LBC invasivo, il tipo che si verifica in genere nell’HDGC, costituisce il 5-15% dei tumori al seno

sporadici. A differenza del cancro duttale del seno, i tumori LBC E-caderina-deficienti invadono in

fogli o cordoni di cellule, di solito in file singole, e non formano una massa ben definita. Studi che

confrontano diverse modalità radiologiche in LBC sporadici mostrano che la sensibilità della

mammografia varia dal 34% al 92%. L’MRI bilaterale del seno deve far parte del protocollo di

sorveglianza per i portatori di mutazione CDH1. Tenuto conto del fatto che la mammografia ha una

bassa sensibilità per l’LBC, la mammografia contemporaneamente alla MRI aggiunge poco. Si

consiglia pertanto una MRI del seno annuale (che può essere combinata con la mammografia) a

partire da 30 anni di età nelle donne con una mutazione CDH1. Un oncologo o un chirurgo del seno

dovrebbero guidare la sorveglianza del seno. Sono inoltre essenziali un esame clinico annuale del

seno e la consapevolezza del rischio di cancro al seno da parte della paziente e dei suoi medici.

GASTRECTOMIA E MASTECTOMIA

Gastrectomia profilattica: indicazioni e tempi di intervento chirurgico

La gastrectomia profilattica dovrebbe essere fortemente consigliata ai portatori di una mutazione

germinale CDH1 con comprovata patogenicità. Alcuni sostengono che il termine “gastrectomia

profilattica” è impreciso e preferiscono il termine “gastrectomia di riduzione del rischio”, perché la

maggior parte dei portatori della mutazione hanno già SRCC microscopici, al momento

dell’intervento chirurgico. La gastrectomia totale per questi pazienti, tuttavia, elimina

completamente il rischio di GC ed è veramente profilassi in quanto impedisce la morte per GC

invasivo.

La tempistica ottimale per la gastrectomia profilattica è sconosciuta e di solito è altamente variabile

da individuo a individuo. Dal momento che questo intervento ha un impatto importante sulla qualità

della vita, la decisione di sottoporsi a gastrectomia profilattica dovrebbe essere ben valutata,

equilibrata, preparata e programmata. Nella fase decisionale è essenziale una consulenza in cui

vengono valutati i pro e i contro dell'intervento. La procedura dovrebbe essere discussa e offerta ai

portatori di una mutazione germinale patogenetica di CDH1 nella prima età adulta, in genere tra i

20 e i 30 anni. In base alla forma fisica del portatore di mutazione e alle complicanze legate alla

chirurgia, la gastrectomia profilattica in età superiore ai 75 anni deve essere valutata attentamente. Il

fenotipo della famiglia, in particolare l'età di insorgenza del cancro nei probandi, dovrebbe essere

preso in considerazione. E’ probabile che ci sia un periodo di dormienza in cui l'adenocarcinoma a

cellule ad anello con castone non diffonda o progredisca finché ha un indice di proliferazione basso

e l'età per la gastrectomia profilattica è generalmente inferiore a quella del cancro conclamato.

Questo potrebbe spiegare perché tante persone si trovano ad avere tumori stadio T1 N0 dopo la

gastrectomia profilattica. I pazienti che sviluppano DGC sintomatico, ampiamente invasivo, hanno

una prognosi sfavorevole con meno del 10% con malattia potenzialmente curabile. Anche se la

malattia è potenzialmente curabile, il tasso di sopravvivenza a 5 anni non supera ancora il 30%. Con

l’aumento della nostra conoscenza della storia naturale degli SRCC della mucosa, potrebbe essere

possibile rinviare senza rischi la gastrectomia profilattica in alcuni pazienti, ma fino a quel

momento è più sicuro raccomandare l’intervento chirurgico all’inizio della vita adulta. Ciò ha

implicazioni per il follow-up a lungo termine dei pazienti sottoposti a gastrectomia profilattica e

rafforza la necessità di un team multidisciplinare che si prenda cura di questi pazienti per il resto

della loro vita, in modo simile ai pazienti che hanno subito un intervento di chirurgia bariatrica per

obesità.

Mastectomia profilattica

La mastectomia profilattica non è raccomandata di routine, ma può essere un'opzione ragionevole

per alcune donne. La letteratura sulla mastectomia profilattica in HDGC è scarsa, ed è ragionevole

considerare la mastectomia profilattica caso per caso, tenendo conto della storia familiare di cancro.

Le linee guida nazionali per le donne ad alto rischio dovrebbero essere seguite per quanto riguarda

la chemioprevenzione con modulatori selettivi del recettore degli estrogeni o inibitori

dell'aromatasi.

ISTOPATOLOGIA

Esame istopatologico di biopsie da individui con sospetto HDGC

Le biopsie di individui con una storia familiare di DGC che vengono sottoposte a screening

endoscopico con protocollo di Cambridge devono essere esaminate a fondo. Le biopsie devono

essere colorate con H&E a tre livelli e acido periodico-reattivo di Schiff (PAS-D) come da standard.

Tutte le lesioni devono essere registrate. Le biopsie provenienti da potenziali portatori di una

mutazione CDH1 necessitano un'attenta valutazione da parte di un patologo con esperienza nella

patologia di HDGC. Nei portatori della mutazione, la rilevazione di specifiche lesioni può

supportare una decisione nei confronti della gastrectomia profilattica. In individui senza difetti

genetici noti, la rilevazione di tali lesioni può essere utilizzata come suggerimento aggiuntivo che il

paziente è ad alto rischio di sviluppare il cancro e che la gastrectomia profilattica dovrebbe essere

discussa. Le lesioni specifiche nell’HDGC sono piccoli foci di cellule tipicamente ad anello con

castone a volte mescolati con un basso numero di cellule atipiche più piccole nella lamina propria,

senza infiltrazioni sotto la muscularis mucosae. Le due lesioni preinvasive dei SRCC sono (1)

SRCC in situ, corrispondenti alla presenza di cellule ad anello con castone con nuclei ipercromatici

e depolarizzati all'interno della membrana basale di una ghiandola con sostituzione delle normali

cellule della ghiandola; e (2) la diffusione pagetoide di una fila di cellule ad anello con castone al di

sotto dell'epitelio conservato di ghiandole e foveole, e anche all'interno della membrana basale.

I criteri per l'individuazione di lesioni con cellule ad anello con castone devono essere seguiti

scrupolosamente al fine di diminuire il rischio di sovradiagnosi di cambiamenti non specifici e per

distinguerle dalle lesioni che mimano gli SRCC o le lesioni precancerose. Nel tratto

gastrointestinale, varie 'alterazioni simili a cellule ad anello con castone' benigne possono

assomigliare agli SRCC. Pertanto, la conferma delle lesioni focali di cellule ad anello con castone

nello stomaco da parte di un istopatologo con esperienza in questo settore è fortemente consigliato.

Esame istopatologico di gastrectomie profilattiche: classificazione dei foci microscopici e

determinazione del significato

L’esame macroscopico e il campionamento di gastrectomie profilattiche dovrebbero seguire

protocolli specifici. L'esame istologico deve essere effettuato utilizzando una checklist.

Quasi tutti le gastrectomie mostrano nella mucosa piccoli foci di SRCC o cellule ad anello con

castone in situ, anche se a volte questi sono stati scoperti solo dopo un'attenta revisione di un

patologo con esperienza in questo campo. Ci sono numerosi foci di carcinoma T1a ma solo un basso

numero di lesioni di carcinoma in situ, cosa che suggerisce che l'invasione della lamina propria da

parte di cellule ad anello con castone può verificarsi senza un carcinoma in situ morfologicamente

rilevabile. E' essenziale che la localizzazione delle biopsie all’interno dei campioni di gastrectomia

sia specificamente riportata per conoscere meglio la distribuzione dell’HDGC precoce nello

stomaco.

Lo stato dei margini chirurgici deve confermare che non vi è alcun residuo di mucosa gastrica e

tumore ai margini. Tuttavia, le ghiandole esofagee di tipo cardiale (costituenti presumibilmente

normali) sono diffusamente sparse nella lamina propria attraverso tutti i livelli dell'esofago. Il

rischio di sviluppare SRCC in queste ghiandole è sconosciuto. Inoltre, la mucosa gastrica

metaplastica ed eterotopica può essere vista in altre parti del tratto gastrointestinale.

Cambiamenti nel background della mucosa gastrica di campioni da gastrectomia profilattica

comprendono lieve gastrite cronica, che a volte mostra le caratteristiche di gastrite linfocitica.

Anche l’iperplasia foveolare e il tufting dell’epitelio superficiale, focalmente con cambiamento

globoidale, sono un rinvenimento frequente e, in alcune aree, la vacuolizzazione dell'epitelio

superficiale è molto impressionante; tuttavia, questo non sembra essere un rinvenimento specifico.

La metaplasia intestinale e l'infezione da H. pylori sono assenti nella maggior parte delle

gastrectomie profilattiche descritte fino ad oggi.

Istopatologia: HDGC avanzato

Come il DGC sporadico, l’HDGC avanzato si presenta prevalentemente come linitis plastica con

diffusa infiltrazione della parete gastrica. L’istologia può mostrare principalmente o esclusivamente

cellule ad anello con castone; tuttavia, più spesso questi tumori sono composti da un infiltrato

neoplastico pleomorfico con un piccolo sottoinsieme di classiche cellule ad anello con castone

oppure assente (carcinoma scarsamente coesivo). In una minoranza di casi, le cellule tumorali sono

disposte in piccoli aggregati, a volte rosette o strutture simili a ghiandole. Può anche essere presente

una componente di mucina extracellulare in cui galleggiano cellule neoplastiche. Sebbene non vi

siano specifiche caratteristiche morfologiche che indichino la natura ereditaria del tumore, le lesioni

in situ e la diffusione pagetoide di cellule ad anello con castone nella circostante mucosa normale

sono importanti indizi per la diagnosi.

Istopatologia: LBC

L'associazione tra LBC e mutazioni germinali di CDH1 è stata riportata da molti anni (Keller et al.

Am J Pathol 1999) ma non sono mai state riportate grandi serie dei reperti istopatologici da

mastectomie (profilattiche) di portatori di mutazione CDH1. Tuttavia sono stati descritti diffusi foci

bilaterali di carcinoma lobulare in situ nelle mastectomie profilattiche di pazienti di sesso femminile

con mutazioni germinali di CDH1(Kluijy et al. Int J Cancer 2012). Non sono riportati risultati

istopatologici univoci sulle mastectomie (profilattiche) che possono essere utilizzati per distinguere

queste lesioni dagli LBC sporadici. Tuttavia, solo poche pazienti optano per la mastectomia

profilattica e i campioni di queste mastectomie in genere non vengono completamente esaminati.

CURA POST-CHIRURGICA E NUTRIZIONE

Cure post-operatorie

L'impatto psicologico, fisiologico e metabolico di una gastrectomia totale non devono essere

sottovalutati. L'impatto fisico di una gastrectomia è difficile da prevedere per ciascun individuo, ma

ci si aspetta che la maggior parte dei pazienti tornino ad una vita piena e attiva dopo l’intervento. E’

rassicurante il fatto che i valori globali di qualità della vita ritornino ai livelli pre-chirurgia a circa

12 mesi dall'intervento; tuttavia, i problemi con l’alimentazione, il dolore addominale e l'immagine

del corpo ridotto persistono oltre questo periodo.

Programmi avanzati di recupero post-gastrectomia sono ora ben definiti. Questi programmi possono

comprendere il carico pre-operatorio di carboidrati, preferibilmente l’esclusione di un sondino naso-

gastrico o di un drenaggio addominale, la mobilizzazione precoce con una buona analgesia (cateteri

epidurali o con anestetico locale sulla ferita), la ripresa dell'assunzione orale entro 3-5 giorni e la

dimissione dall'ospedale entro 7-10 giorni. Inoltre, i pazienti richiedono spesso un notevole

sostegno durante i primi 12 mesi dopo l'intervento chirurgico. L'implementazione di tale sostegno

dipenderà dai servizi sanitari locali e dalle distanze necessarie ai pazienti per raggiungere il centro.

Infermieri e dietisti specializzati dovrebbero avere contatti regolari per telefono e dovrebbe essere

incoraggiato l'utilizzo della moderna videoconferenza. La raccolta dei dati clinici in un registro

nazionale consente ai pazienti, se lo desiderano, di contribuire alla ricerca sulla sindrome HDGC.

Ci sono diverse questioni relative alla mastectomia (profilattica o meno), un secondo intervento

chirurgico importante con un significativo periodo di recupero. La mastectomia ha un impatto

diverso per quanto riguarda l'immagine di sé, l'autostima, l'aspetto fisico e la perdita di identità

femminile. Pertanto, un team con un dietista, un fisioterapista e uno psicologo dovrebbe essere

disponibile per un ottimale recupero fisico e socio-emotivo durante la cura post-operatoria sia di

gastrectomia sia di mastectomia.

Nutrizione

Le principali raccomandazioni per quanto riguarda dieta e nutrizione post-gastrectomia hanno a che

fare con (1) il mantenimento del peso; (2) la garanzia di un adeguato apporto di liquidi, nutrimenti e

calorie; e (3) modifiche alle abitudini alimentari. I dietologi esperti si concentrano sui problemi

nutrizionali e sulle strategie per mantenere il peso dopo l'intervento chirurgico, mentre i pazienti si

concentrano sui cambiamenti dello stile di vita. I pazienti sono spesso scoraggiati dalla perdita di

peso. La perdita di peso mediana 1 anno dopo l'intervento è di 10 kg. Questo significa che i pazienti

che sono già sottopeso prima dell’intervento o che hanno una storia di disturbi alimentari hanno

bisogno di consulenza e sostegno molto attenti. I cambiamenti anatomici possono rendere difficile

l'assunzione di cibo ed i pazienti possono essere scoraggiati da questi ostacoli. Questo può

complicare ulteriormente la gestione del peso con il fardello psicologico di mangiare. Nelle prime

fasi di recupero, la voglia di mangiare e di bere, la gestione dei sintomi e il riposo possono

rapidamente diventare scoraggianti. E' importante per i pazienti avere aspettative realistiche per i

loro progressi e miglioramenti nel tempo.

A seguito di una gastrectomia profilattica, i pazienti devono inizialmente mangiare piccoli pasti

frequenti. Mangiare troppo e/o troppo velocemente provoca dolori addominali. La sindrome da

dumping è un insieme di sintomi comunemente sperimentati come risultato di un’alterata anatomia

intestinale dopo gastrectomia, causati da un rapido ingresso di cibo nell’intestino tenue in una fase

precoce della digestione. Questo porta ad uno spostamento di liquido dal flusso sanguigno

all'intestino tenue per aiutare la digestione, e può portare a sintomi cardiovascolari e addominali. Il

dumping tardivo è causato da un rapido aumento e dalla successiva diminuzione dei livelli di

zuccheri nel sangue per via della ritardata secrezione di insulina. Dopo la gastrectomia, il cibo si

muove rapidamente e direttamente nell'intestino tenue, dove viene digerito velocemente. Inoltre, il

pancreas produce più insulina in un breve tempo. Questa produzione di insulina eccessiva provoca

una rapida diminuzione degli zuccheri nel sangue Questi sintomi possono essere più comuni nel

periodo immediatamente dopo l’operazione e spesso diminuiscono nel corso del tempo. La

sindrome da dumping può essere minimizzata o eliminata attraverso scelte alimentari e modifiche

alle abitudini alimentari; gli aggiustamenti adeguati sono unici da paziente a paziente. Con il tempo,

tuttavia, questi sintomi tendono a migliorare. Altri problemi possono includere l'intolleranza al

lattosio, steatorrea, proliferazione batterica nell’intestino tenue, stenosi delle anastomosi e senso di

pienezza post-prandiale. I pazienti devono essere avvertiti che la loro tolleranza all'alcol si ridurrà

dopo la gastrectomia e che l'assorbimento di alcuni farmaci può essere influenzato.

Come risultato del malassorbimento, i pazienti post-gastrectomia sono a rischio di carenze

nutrizionali. Il monitoraggio dei livelli nutrizionali nel follow-up post-operatorio è essenziale in

quanto le carenze aumentano il rischio di altri sintomi e problemi di salute. Tutti i pazienti

necessitano per tutta la vita della somministrazione di vitamina B12 (per via orale, sottocutanea o

intramuscolare), per correggere le carenze individuate, e di un attento monitoraggio delle condizioni

come carenza di ferro, anemia, ipocalcemia, osteoporosi e carenza di elementi traccia. Molti

dietologi consigliano ai pazienti di prendere un preparato multivitaminico quotidiano con il ferro;

tuttavia, resta importante monitorare i livelli di ferro in quanto l'assorbimento cambierà dopo la

gastrectomia. Mentre questi sono i sintomi più comunemente riportati, occorre prestare attenzione

ad eventuali cambiamenti significativi e prolungati, come la perdita di capelli o un’estrema

stanchezza. Questi sintomi e cambiamenti dal baseline del paziente possono essere indicativi di

carenze nutrizionali, che devono essere identificate e trattate.

I pazienti devono consultare un dietista prima dell’intervento chirurgico, poiché la consapevolezza

dello stato nutrizionale e delle abitudini alimentari al baseline andrà a beneficio del paziente nella

nutrizione, nella dieta e nella gestione del peso post-chirurgia. Anche se ci sono alcuni principi

alimentari di base che si applicano alla maggior parte dei pazienti con gastrectomia, non ci sono

regole assolute. Il recupero di ogni paziente è unico, a partire dalla tolleranza al cibo e alla quantità,

fino ad abitudini alimentari comode. Una certa variabilità viene osservata tra pazienti, ma anche per

i singoli pazienti durante il corso del loro recupero. I cambiamenti più importanti si verificano entro

il primo anno; tuttavia, le carenze devono essere seguite con attenzione dal momento che possono

anche svilupparsi nel corso degli anni. I pazienti sono incoraggiati a continuare a sperimentare e

scoprire ciò che è più adatto alle loro esigenze e tolleranze.

Ulteriori studi sono necessari per chiarire in pazienti sottoposti a gastrectomia il rapporto tra dieta,

nutrizione, l'assorbimento dei farmaci, cambiamenti nella composizione corporea e impatto diretto

sulla qualità della vita, sia nel breve che nel lungo termine.

SUPPORTO AI PAZIENTI E RICERCA SULL’HDGC

Nell'esperienza dei pazienti, il processo attraverso cui passano le famiglie con HDGC per trovare

centri medici specializzati nell’HDGC è frustrante.

Di fronte alla mancanza di esperienza universale, i pazienti ed i gruppi di sostegno hanno iniziato a

lavorare insieme per individuare gli operatori locali con esperienza o facilitare il collegamento delle

strutture locali con esperti di centri di eccellenza multidisciplinari riconosciuti a livello mondiale.

La conoscenza medica dell’HDGC deve continuare a crescere, e questa conoscenza deve essere

divulgata all'interno della comunità medica, in modo tale che le strutture di supporto per i pazienti

con HDGC diventino più facilmente accessibili e garantite all’interno dei sistemi sanitari esistenti.

Data la natura rara dell’HDGC, non esiste attualmente un singolo centro esperto per la consulenza

genetica, il sostegno psicosociale, la gastroenterologia, la chirurgia, la patologia e il follow-up post-

chirurgico per le famiglie con HDGC. Pertanto, con la tendenza emergente verso la telemedicina e

lo sviluppo di vari gruppi di sostegno ai pazienti, come l’associazione “Vivere senza stomaco si

può”, emerge il potenziale derivante dalla collaborazione tra pazienti, medici e gruppi di sostegno al

fine di aiutare i pazienti, indirizzandoli verso le risorse adeguate e l’assistenza da parte di esperti.