· Quando sospettare una IVU ? SINP • Segnie Sintomi • RaccoltaUrine ... . 18/12/2016 6 Come...

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Nefrologia pediatrica

Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia-Pediatria


• Infezioni delle vie urinarie

• Ematuria

• Proteinuria

• Sindrome nefrosica

• Ipertensione arteriosa

• Glomerulonefrite acuta post-streptococcica

• Sindrome uremico-emolitica

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• Ematuria




UTI - EPIDEMIOLOGYUTI - EPIDEMIOLOGY

INCIDENCE: 1.7/1000 boys/year3.1/1000 girls/year

PREVALENCE: girls 7 %(0-6 y) boys 2,5 %

INCIDENCE: 1.7/1000 boys/year3.1/1000 girls/year

PREVALENCE: girls 7 %(0-6 y) boys 2,5 %

(Jodal ESPN 2002)(Jodal ESPN 2002)

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Copyright ©2007 BMJ Publishing Group Ltd.

Montini, G. et al. BMJ 2007;335:386

Distribution by age (months) and sex of 502 children

NICE 2007

AAP 2011

SINP 2012

LINEE GUIDA IVU

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• Segni e Sintomi

• Raccolta Urine

• Tests laboratorio sulle urine

• Trattamento della fase acuta

• Profilassi Antibiotica

• Diagnostica per Immagini

Raccomandazioni chiave

• Segni e Sintomi

• Raccolta Urine






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Quando sospettare una IVU ?

SINP

• Segni e Sintomi

• Raccolta Urine






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Come fare la diagnosi di IVU ?

SINP

Come?

Mani puliteLavare i genitaliAsciugare con panno pulitoPrelievo metà getto

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• Segni e Sintomi

• Raccolta Urine


• Anamnesi ed Esame Clinico





Valori normali

Glucosio negativo (< 10 mg/dL)

Proteine negativo (< 15 mg/dL)

Bilirubina negativo (< 0,02 mg/dL)

Urobilinogeno negativo (< 0,5 mg/dL)

pH 5,5 – 6,5

PS 1016 – 1022

Sangue negativo (< 5/mL)

Corpi chetonici negativo

Nitriti negativo

Leucociti negativo (5‐10/mL)

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Raccolta Urine e laboratorio:

Lo stick urine è uno strumento semplice ed economico per individuare quei soggetti che hanno un’alta probabilità di avere in atto un’infezione urinaria o in caso di negatività permette di escluderne la diagnosi.

• L’esame microscopico delle urine a fresco permette di evidenziare la batteriuria e di dirimere l’orientamento diagnostico quando lo stick urine èdubbio.

• L’esame urine standard o lo stick o l’esame microscopico a fresco non può sostituire l’urinocoltura per documentare la presenza di IVU

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Diagnosis of UTI

Are blood tests necessary if a UTI issuspected ?

In the published guidelines and in the most recent literature C reactive protein and WBC are not considered useful diagnostic tools to identify renal parenchymal involvement, because of a low specificity. If a blood analysis is prescribed, procalcitonin is considered the best test to diagnose the level of infection

SINP

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Pecile P et al, Pediatrics 2004

PCT CRP

• Segni e Sintomi

• Raccolta Urine






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SINP

TERAPIA ANTIBIOTICA

• Segni e Sintomi

• Raccolta Urine






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PROFILASSI ANTIBIOTICA“up to date”

a) nei b. con singola IVU sintomatica la PA non è raccomandata

b) la PA è di utilità molto dubbia nei b. senza RVU o con RVU lieve (1°-2° grado)e quindi non dovrebbe essere usata

c) sembra invece appropriata, specialmente nelle femmine, per i b. con RVU dilatato(dal 3° al 5° grado)

d) la decisione deve essere presa caso per caso e guidata dallo scenario clinico

-numero e frequenza delle ricorrenze-sede delle IVU-sesso-età-reflusso di alto grado-evidenza di disfunzionalità vescicale-presenza e severità del danno renale, se presente-preferenza dei genitori correttamente informati

SINP

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• Segni e Sintomi

• Raccolta Urine






PRIMA IVU Febbrile

US

patologica

e/o

Fattori di rischio : anomalie all’eco prenatale familiarità di primo grado per RVU sepsi insufficienza renale maschio si età <6 mesi famiglia non compliante anomalie della minzione assenza di risposta clinica entro 72 oredall’inizio di una corretta terapia antibiotica batteri diversi dal E.coli

Ulteriore imaging ( cistografia, scintigrafia renale)

Normale No fattori di rischio

2° IVU febbrile

Non necessari ulteriori es. di imaging

SINP

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UTI Imaging



• Ematuria




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IL BAMBINO CHE URINA ROSSO

EMATURIA

MICROSCOPICA3-5 emazie x campo, ad alto ingrandimento,

da 10 ml urine raccolte a fresco

MACROSCOPICAUrine scure (tipo cola) o rosse (talora con coaguli)

ASINTOMATICA0.5 - 2% dei bambini in età scolare

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ESORDIO

trauma, farmaci etc.

EVENTI INFETTIVI

impetigo, faringo-tonsillite, diarrea

QUALITA’

vera o falsa

glomerulare vs non-glomerulare

microscopica o macroscopica

SEVERITA’

segni e sintomi associati

TEMPORALITA’

acuta vs cronica, durata e frequenza

APPROCCIO “PRATICO” DI I° LIVELLO AL BAMBINO CHE “URINA ROSSO”

Confermare l’ematuria

Individuare la fonte dell’ematuria

Identificare le cause più comuni

Selezionare i casi con una malattiaurinaria potenzialmente più severa einviarli al Nefrologo Pediatra

SCOPI

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SCOPI

Striscia reattiva : attività pseudoperossidasica di Hb e mioglobina cromogeno (tetrametilbenzidina) ossidato (verde - blu), sensibilità: 2-5 GR HPF. Esclude colorazione urine da vari pigmenti aspecifici endogeni ed esogeni

Esame microscopico sedimento urinario:standardizzazione metodica. Spesso nonnecessaria la centrifugazione in caso dimacroematuria

..perché urine rosse non sempre significa ….Ematuria

Conferma dell’ Ematuria….

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SCOPI

Individuazione della fonte della Ematuria

ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA NON GLOMERULARE

Esame Urine

Anamnesi

Esame Clinico

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ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA

NON GLOMERULARE

The – coca cola

Rosso vivo

Coaguli

Proteine

Cilindri

Cristalli

Glomerulare

+ +

+

-

+

+ +

-

Non glomerulare

+

+ +

+ +

-

-

+

ELEMENTI DIFFERENZIANTI LAMACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA

NON GLOMERULARE

Familiarità IR

Malattia sistemica

Urolitiasi

Trauma

Sintomi minzionali

Glomerulare

+

+

-

-

-

Non glomerulare

-

-

+

+

+

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ALTRI FAMILIARI CON MALATTIA RENALE

ematuria isolata

calcolosi, APKD, t. Wilms

dialisi

trapianto renale

FAMILIARI AFFETTI DA:

malattie della coagulazione

ipoacusia (s. di Alport)


NON GLOMERULARE

Familiarità IR

Malattia sistemica

Urolitiasi

Trauma

Sintomi minzionali

Glomerulare

+

+

-

-

-

Non glomerulare

-

-

+

+

+

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ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA

NON GLOMERULARE

Segni sistemici

Ipertensione

Edema

Massa addominale

Arrossamento

genitali

Glomerulare

+

+ +

+

-

-

Non glomerulare

-

+ -

-

+

+


NON GLOMERULARE

Familiarità IR

Malattia sistemica

Urolitiasi

Trauma

Sintomi minzionali

Glomerulare

+

+

-

-

-

Non glomerulare

-

-

+

+

+

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(Macro)Ematuria Isolata: “NON ACCOMPAGNATA” DA NESSUN SEGNO E/O SINTOMO:

CLINICO e/o DI LABORATORIO e/o STRUMENTALE

CHE INDICHI LA PROVENIENZA GLOMERULARE (renale) O NON GLOMERULARE (vie urinarie) DEL SANGUE PRESENTE NELLE URINE

ISOLATED

MACROSCOPIC HEMATURIA

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Step iniziale

Ematuria glomerulare Ematuria non glomerulare

(Fairley and Birch, 1982) (Tomita et al, 1992)(Lettgen et al, 1994)

Tipizzazione Emazie Urinarie

MORFOLOGIA DELLE EMAZIE

Microscopia ottica su:0.5 ml di pellet da 10 ml di urine

Ematuria glomerulare:agglomerati di emazie

emazie dismorfiche, piccole etc.

Ematuria non-glomerulare:assenza di agglomerati

emazie non danneggiate

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EMAZIE GLOMERULARI AL MICROSCOPIO A CONTRASTO DI FASE

EMAZIE GLOMERULARI AL MICROSCOPIO OTTICO INGRANDIMENTO (100 X)

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EMAZIE NON GLOMERULARI AL MICROSCOPIO OTTICO INGRANDIMENTO (100 X)

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SCOPI

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CAUSE DI EMATURIAMALATTIA GLOMERULARE

INFEZIONI

MALATTIA EMATOLOGICA

CALCOLOSI E IPERCALCIURIA

ANOMALIE ANATOMICHE

STRESS FISICO, FARMACI

EMATURIA GLOMEURLARE EMATURIA NON GLOMERULAREPatologie renali Infezioni. M. Berger. S. Alport. TGBM nefropatia. GN postinfettiva. GN membranoproliferativa. Nefropatia membranosa. GN rapidamente progressiva. Glomeruloscelori focale segmentale

. Cistite

. uretrite

Patologie tubulointerstiziali Urolitiasi . Pielonefrite. Nefrite interstiziale. Necrosi papillare. Necrosi tubulare acuta

Trauma

Patologie multisistemiche Coagulopatie. Nefrite lupica. Nefrite da SH. SEU. Granulomatosi di Wegner. S. Goodpasture

Sforzo

Patologie vascolari Tumori. Trombosi. Malformazioni. Emoglobinopatie (sickle cell disease)

Cause fittizie

Cause anatomiche

. ADPK, ARPK, rene multicistico

. Tumori

. trauma Nelson Textbook of Pediatrics, 19th Edition

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SCOPI

Diagnosi

Trattamento

No diagnosi

Persistente 1 settimana

URINE ROSSEstriscia reattiva + Es. microscopico + (G.R.)

MACROEMATURIA

Anamnesi e Es.Fisico Urinocultura, Emocromo CB e FL,

pCreat, C3, Ecografia, Uca/Ucr, Uau/ucr

DiagnosiPersiste

Recidiva

Guarigione

Follow-up

No diagnosi

Nefrologo Pediatra

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Pediatra

Nefrologo pediatra < 50% di bambini con“urine rosse”

Diagnosi > 50% di

bambini con“urine rosse”



• Ematuria




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Epidemiologia Ipertensione: Prevalenza

1989 2002

Adulti 25% 30%

Bambini 1.1% 4.5%*

• Ipertensione Arteriosa, nell’adulto e nelbambino, è in aumento nel mondo

*Sorof J, et al. Pediatrics. 2004 Mar;113(3 Pt 1):475-82. (n=5102, Age 10-19 yrs)

Perchè è in aumento

• Obesità in aumento

• Sedentarietà

• 30% di bambini obesi sono Ipertesi

• Ipertensione e obesità: due comuni anomalieprevenibili con cui si confronta il pediatra

• Couch et al: bambini obesi con riduzione in BMI di 8‐10% ottenevano calo di P.A. di 8‐16 mm Hg

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Ancora Definizioni

• Primitiva (Essenziale)

– Assenza di causa sottostante.

• Secondaria

– Causa sottostante rilevata.

Nel bambino è più frequentel’Ipertensione Secondaria

All in pediatric nephrology practices: referral bias may lead to an overestimate of the prevalence of severe (secondary) disease.

Feld L, (1988) Curr Probl Pediatr 18:317–373Arar MY, (1994) Pediatr Nephrol 8:186–189

Flynn JT, Pediatr Nephrol (2005) 20:961–966.

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1988 1994 2005

Essential Secondary

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Cause di Ipertensione per Età

• Acta Paediatr 1992 81(3):244‐6

Essential2%

Secondary98%

<14 years

Essential75%

Secondary25%

>14 years

• In children with Pre‐HTN, 2/3rd progresses to overt HTN within 3 years.

•N=1025, age 1 mo.–18 yrs, referred to Pediatric Nephrologist for HTN•may over-estimate secondary disease.

68%

10%

11%

4%2% 5%

Secondary HTN

Renal Renovascular Endocrine

CNS Coarctation other

Pre-HTN38%

Essential HTN28%

Secondary HTN34%

Stage of HTN

Acta Paediatr 1992 Mar;81(3):244-6

Cause di Ipertensione nel bambino, ovveroperchè il Nefrologo Pediatra

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• Analisi di >14.000 cartelle di bilanciodi salute con almeno 3 visite per un periodo di almeno 7 anni

• 0.9% avevano ricevuto diagnosi diIpertensione

• Invece 3.6% avevano criteri per diagnosi di Ipertensione

• Solo 1 su 4 bambini con Ipertensioneerano etichettati come ipertesi nellacartella clinica.

Underdiagnosis of Hypertension in Children and AdolescentsHansen ML, JAMA. 2007;298(8):874-879

L’Ipertensione è identificata accuratamentenei bambini

• P. A. nei bambini è funzione di età, sesso e altezza

• I valori considerati normali per un bambino possono essere elevati per un altro della stessa età

• I pediatri non possono ricordare a memoria i valori “normali” di PA per tutti I tipi di bambini che vedono in ambulatorio

Perchè la diagnosi di Ipertensione neibambini sfugge

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Che significa tutto ciò ?• L’ Ipertensione è in aumento nei bambini.

• L’Ipertensione è sottodiagnosticata nei bambini

• L’ipertensione secondaria è più frequente nel bambino rispettoall’adulto, ma…la Ipertensione Essenziale è in rapido aumento in etàpediatrica

• Questo aumento è in buona parte dovuto agli adolescenti con Obesità, in altra parte alla aumentata sopravvivenza deiNeonati pretermine

• La Identificazione e il Trattamento della Ipertensione in etàpediatrica può ridurre la morbidità CardioVascolaredell’adulto.

Quindi…Che cosa dobbiamo fare?

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U.S. Department of Health and Human

Services

National Institutes of Health

National Heart, Lung, and Blood Institute

Impossibile v isualizzare l'immagine.Impossibile v isualizzare l'immagine.

National Heart, Lung, and Blood InstituteNational High Blood Pressure Education ProgramNational Heart, Lung, and Blood InstituteNational High Blood Pressure Education Program

The 4th Report on High Blood Pressure in Children and Adolescents


RACCOMANDAZIONI SULL’ IPERTENSIONE ARTERIOSA IN ETA’PEDIATRICA

Progetto CHIld(Children with Hypertension in Italy) Edizione

2005

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Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the

European Society of Hypertension

Empar Lurbe , Renata Cifkova, J. Kennedy Cruickshank, Michael J. Dillon, Isabel Ferreira, Cecilia Invitti, Tatiana Kuznetsova, Stephane Laurent, Giuseppe Mancia, Francisco Morales-Olivas, Wolfgang Rascher,Josep Redon, Franz Schaefer, Tomas Seeman, George Stergiou, Elke Wuhl and Alberto Zanchetti

J Hypertens 27:1719–1742, 2009

Ipertensione arteriosa in età pediatrica: prevenzione, diagnosi e trattamento. Raccomandazioni congiunte della Società Italiana di Pediatria e della Società Italiana della Ipertensione Arteriosa.

Gruppo di Studio Ipertensione Arteriosa della Società Italiana di Pediatria

Amedeo Spagnolo1, Amalia Maria Ambruzzi2, Mario Bianchetti3, Marco Giussani4, Silvio Maringhini5, Maria Chiara Matteucci6, Ettore Menghetti7, Patrizia Salice8, Loredana Simionato9, Mirella Strambi10, Raffaele Virdis11, Simonetta Genovesi12

per conto del Gruppo di Studio Ipertensione Arteriosa della Società Italiana di Pediatria

Redattori: Amedeo Spagnolo1, Marco Giussani4, Simonetta Genovesi12

Società Italiana di Pediatria (SIP), Società Italiana dell’Ipertensione Arteriosa (SIIA), Società Italiana di Cardiologia Pediatrica (SICP), Società Italiana di Nefrologia Pediatrica (SINP),

Società Italiana delle Cure Primarie Pediatriche (SICuPP)

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• La “Task Force” del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) di Bethesda (MD,USA) ha determinato i centili di normalità della PA riferiti non solo al sesso e all'età ma anche alla statura.



(Year) Percentile 5th 10th 25th 50th 75th 90th 95th 5th 10th 25th 50th 75th 90th 95th

12 50th 102 103 104 105 107 108 109 61 61 61 62 63 64 64

90th 116 116 117 119 120 121 122 75 75 75 76 77 78 78

95th 119 120 121 123 124 125 126 79 79 79 80 81 82 82

99th 127 127 128 130 131 132 133 86 86 87 88 88 89 90

SBP (mmHg) DBP (mmHg)Age BP Percentile of Height Percentile of Height

Blood Pressure Levels for Boys by Age and Height Percentile

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(Year) Percentile 5th 10th 25th 50th 75th 90th 95th 5th 10th 25th 50th 75th 90th 95th

12 50th 101 102 104 106 108 109 110 59 60 61 62 63 63 64

90th 115 116 118 120 121 123 123 74 75 75 76 77 78 79

95th 119 120 122 123 125 127 127 78 79 80 81 82 82 83

99th 126 127 129 131 133 134 135 86 87 88 89 90 90 91

SBP (mmHg) DBP (mmHg)Age BP Percentile of Height Percentile of Height

Blood Pressure Levels for Girls by Age and Height Percentile

• Bambini > 3 anni visti in ambiente medico, almeno una

volta/anno.

• La misurazione deve essere fatta con metodi e strumenti

appropriati.

– I bracciali in commercio con le denominazioni : LATTANTE, BAMBINO, ADULTO,

spesso sono inapprorpiate.

• Per “diagnosticare “ Ipertensione: bisogna confermare 3

volte P.A. elevata.

– 3 misure separate di almeno una settimana, a meno che non sia

severa (>99%) or sintomatica.PEDIATRICS 2004, 114:2;555

A quali bambini dobbiamo misurare la P.A.?

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1. Prematurità, LBW, or NBICU grad.

2. Malattie croniche; specialmente renali, cardiache,

neurologiche o endocrine.

3. Trattamento con farmaci noti per aumentare la P.A.

(steroidi).

4. Condizioni sistemiche associate con Ipertensione

(Neurofibromatosi, Sclerosi Tuberosa, Ipertiroidismo,

etc).

PEDIATRICS 2004, 114:2;555

In quali casi misurare la P.A. nel bambino < 3 anni ?

• Bracciale (cuffia) appropriata per la taglia corporea (non solo per età)

• Braccio non dominante

• Bambino calmo per 3‐5 minuti prima della misurazione

• Stetoscopio a livello del cuore.

• Misurare 3 volte e calcolare la media delle misurazioni.

• I Valori Normali sono basati sul metodo ascoltatorio. – Se possibile, confermare valori elevati di P.A. ottenuti con apparecchi

automatico con misurazione manuale.

Metodologia per la Misurazione della P.A. nel bambino

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www.uptodate.com

Scelta del bracciale di misura appropritataLa altezza della camera d’aria deve essere 40% della circonferenza del braccio

misurato a metà della lunghezza

• La lunghezza della camera d’aria devecoprire 80% a 100% della circonferenzadel braccio

Scelta del bracciale di misura appropritata

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• Cuffia troppo piccola sovrastima PA, cuffia troppo larga sottostima. No cuffia adeguata: una più larga.

• Lo stetoscopio a livello dell'arteria brachiale, prossimalmente e medialmente alla fossa cubitale, distalmente al margine inferiore della cuffia.

• La cuffia gonfiata fino a 20 mmHg circa oltre la scomparsa del polso radiale, e sgonfiata alla velocità di 2‐3 mmHg al secondo auscultando l'arteria brachiale.

• La PA sistolica è rappresentata dal I tono di Korotkoff (comparsa del battito), la diastolica è rappresentata dalla scomparsa del battito (V tono di Korotkoff).

.

Metodologia di misurazione

Dimensioni della Camera D’Aria

Maximum Arm

Age Range Width (cm) Length (cm) Circumference(cm)*

Newborn 4 8 10

Infant 6 12 15

Child 9 18 22

Small adult 10 24 26

Adult 13 30 34

Large adult 16 38 44

Thigh 20 42 52

*Calculated so that the largest arm would still allow the bladder to encircle the arm by at least 80 percent.

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Metodo ascoltatorio

• La fossa cubitale deve essere a livello del cuore.

• Il braccio deve essere sostenuto.

• Il piede dello stetoscopio è piazzato sul polso dell’arteria brachialeprossimale e mediale alla fossa cubitale al di sotto del margineinferiore del bracciale

• Se è utilizzata la gamba deve essere utilizzata la stessa metodologiadi dimensioni e posizione.

Presenti in molti Ospedali e ambulatori

Misurano la P.A. Media (MAP) e calcolano la P.A:S. e la P.A.D..

Riserve– Gli algoritmi usati dalle industrie sono propri e non

standardizzati– Devono esser calibrati regolarmente

• Pressioni Elevate rilevate con apparecchi automaticidevono essere confermati con la misurazionemanuale.

Apparecchi Automatici

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• Per confermare Ipertensione, la P.A. deve esseremisurata su entrambe le braccia e su una gamba.

– Normalmente, la P.A. 10 - 20 mm Hg più alta allegambe rispetto alle braccia.

– Se la P.A. alle gambe è più bassa che alle braccia, seI polsi femorali sono deboli o assenti, può esserpresente una coartazione aortica.

– La sola obesità non è una spiegazione sufficiente diriduzione dei polsi femorali in presenza diIpertensione Arteriosa.

Conferma della Ipertensione

Le Nuove Tabelle della P.A.

• Includono 50%, 90%, in aggiunta al 95% e 99% .

• P.A. raggruppata per Età, sesso e altezza %

• Dati di Altezza basati sulle nuove tabelle dicrescita www.cdc.gov/growthcharts

PEDIATRICS 2004, 114:2;555

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Esempio:

Età = 5 anni

• P.A. 107/65 mmHg

• Sesso= Maschio

• Altezza =105 cm (25%)

Come si UsanoLe Tabelle di P.A.

Come si Usano le Nuove TabelleM, 5 anni

PA 107/65

Altezza 25%

PA% mmHg

95% 110/71

99% 118/79

99%+5 123/84

Diagnosi: No Ipertensione

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• Normale: valori PA sistolica e diastolica sono entrambi < 90°centile per sesso, età e statura;

• Pre‐Ipertensione (“borderline”):valori di PA sistolica o PA diastolica compresi tra 90° e 95° centile; Adolescenti se >120/80 mmHg (anche se < 90 Centile)

• Ipertensione: valori di PA sistolica e/o diastolica > 95° in tre occasioni separate

– Stadio 1

• P.A. Sistolica e/o diastolica tra 95% e 99% + 5 mmHg.

– Stadio 2

• P.A. Sistolica e/o diastolica ≥ 99% +5 mmHg

• Ipertensione Mascherata: P.A.“office” normale, Ipertensione ABPM Holter

• Ipertensione da “Camice Bianco”: P.A. office ≥ 95%, ABPM Holter normale

Nel bambino la PA è definita:

Trattamento

• Nel paziente con ipertensione arteriosa normale‐alta o significativa, il primo,approccio deve essere non farmacologico.

• Nel paziente con ipertensione arteriosa severa queste misure vanno sempre associate al trattamento farmacologico.

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misure non farmacologiche

Il trattamento dell’ipertensione arteriosa nel bambino deve sempre includere le seguenti misure non farmacologiche:

• riduzione del sovrappeso

• riduzione del consumo di sodio

• interruzione

• dell’assunzione delle sostanze eccitanti

• abolizione dell’esercizio fisico

• L’attività fisica dinamica è efficace nel ridurre l’ipertensione arteriosa.

• L’attività fisica non è controindicata nel bambino iperteso, ma necessita di controlli pressori ravvicinati.

• La sola controindicazione riguarda l’attività fisica agonistica o di tipo isometrico nel soggetto con ipertensione arteriosa severa non controllata dalla terapia o con danno d’organo.

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Trattamento farmacologico

devono considerarsi di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione arteriosa del bambino:

• ACE‐inibitori

• Betabloccanti

• calcioantagonisti

• Diuretici (tiazidici, dell’ansa e risparmiatori di potassio),

• sartanici.



• Ematuria

• Proteinuria




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Prevalenza della proteinuria in età pediatrica

Autore Casistica Primo esame Esami ripetuti

Wagner, 1968 4807 5,4% 1,1% (1 volta)

Vehaskari, 1982 8954 10,7% 0,1% (4 volte)

PREVALENZA*

• In un solo esame: 5-15%

• Il test va ripetuto, almeno 3 volte, aduna settimana di distanza

• Urina della prima minzione del mattinoper verificarne la persistenza

• Dopo 4 tests: 10.7% positivo 1 su 4

• Solo 0.1% positivo in 4 su 4

*PARADE: Panel on Proteinuria, Albuminuria, Risk, Assessment, Detectionand Elimination. Consensus of NKF. Pediatrics, 2000

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Proteine nelle urine normali in età pediatrica

Vehaskari & Robson 1992

• Tamm-Horsfall 50 % IgA 1 %

• Albumina 20 % IgM 0,5 %

• IgG 10 % Lisozima 0,5 %

• Catene leggere 7 % Aptoglobulina 0,3 %

• Alfa1Glico 2 % Beta2Micro 0,07 %

• Transferrina 2 %

•Metodo più frequente e più conveniente

•Albumina prevalente (no proteine BPM)

•Tetrabromofenolo Blu reagente

•Verde Chiaro-Scuro

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TESTS per PROTEINURIA

Il dipstick dà una stima semiquantitativa della concentrazione delle proteine:

• Tracce = 5-20 mg/dL • 1+ = 30 mg/dL • 2+ = 100 mg/dL • 3+ = 300 mg/dL • 4+ = > 2000 mg/dL

Limiti del Dipstick

• Urina molto diluita può mascherare proteinuria significativa (sottostima-Falso Negativo)

• Urina molto concentrata può indicare proteinuria significativa falsa (sovrastima).

• Falsi-positivi: pH urina alcalino (pH >8) o contaminazione da disinfettanti di superficie: Clorexidina o Cloruro di Benzalconio.

• Difficoltà di lettura per colorazione anomala: Nitrofurantoina, Riboflavina Antibiotici sulfonamidi.

• Stima più affidabile: UProt/Ucreat

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Dipstick superiore a tracce: Determinazione Quantitativa della

Proteinuria

• Nel bambino Grande: può essere fatta la Raccolta Urine delle 24 ore

• La escrezione urinaria di proteine è, generalmente, più elevata nei bambini che negli adulti: fino a 200 mg/die.

• E’, però, più corretto rapportare la Proteinuria/24 ore alla Superficie Corporea

• Range: < 100 mg/m2/die. Valori relativi ai metodi comunemente usati nei laboratori


Proteinuria

• Nel bambino piccolo: singolo campione (mattino)

• Protein-to-creatinine ratio: Uprot/Ucreat. (mg/mg)

Valori di Riferimento:• Età > 2 anni: Uprot/Ucreat < 0.2• Età 6 - 24 mesi: Uprot/Ucreat < 0.5 • Limite: bambini malnutriti Uprot/Ucreat

normali basati su masse muscolari medie . • Dipstick per Uprot/Ucreat (analizzatore

ottico)

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Proteinuria normale

• Proteinuria nelle 24 ore– adulti: 150 mg

– bambini: 140 mg/mq

• Proteinuria/creatininuria – adulti e bambini: 0,2 mg/mg

• Albuminuria– adulti e bambini: 20 mg/die (15

ug/min)

• Albuminuria/creatininuria– adulti: 0,03 (mg/mg)

– bambini: 0,014-1,17 (g/mol)

Proteinuria nelle urine delle

24 ore Vehaskari & Robson 1992

Età mg/mq/24h range

• Prematuri 182 88-377

• Neonati 145 68-309

• 2-12 mesi 109 48-244

• 2-4 anni 91 37-223

• 4-10 anni 85 31-234

• 10-16 anni 63 22-181

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Proteinuria normale

• Proteinuria nelle 24 ore– adulti: 150 mg

– bambini: 140 mg/mq

• Proteinuria/creatininuria – adulti e bambini: 0,2 mg/mg

• Albuminuria– adulti e bambini: 20 mg/die (15

ug/min)

• Albuminuria/creatininuria– adulti: 0,03 (mg/mg)

– bambini: 0,014-1,17 (g/mol)


Proteinuria

• Nel bambino piccolo: singolo campione (mattino)

• Protein-to-creatinine ratio: Uprot/Ucreat. (mg/mg)

Valori di Riferimento:• Età > 2 anni: Uprot/Ucreat < 0.2• Età 6 - 24 mesi: Uprot/Ucreat < 0.5 • Limite: bambini malnutriti Uprot/Ucreat

normali basati su masse muscolari medie . • Dipstick per Uprot/Ucreat (analizzatore

ottico)

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Rapporto UProt./UCreat.

(mg/dl/mg/dl)• evita la raccolta delle 24 ore

• più costoso

• affidabile

• molto utile nei bambini

Metodi di Dosaggio

Metodi di Dosaggio a Confronto

Sensibilità Specificità(%) (%)

Dipstick 70 68

P/C urine 24 ore 90 84

P/C urine random 95 93

P = proteinuria C = creatininuriaAbitbol et al., 1990

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Le proteinurie in età pediatrica

• Proteinuria transitoria– funzionale

– ortostatica

• Proteinuria persistente– isolata

– associata ad ematuria

Proteinuria Transitoria

– Prevalenza:• maschi 4%,, femmine 7%

– Cause:• febbre, caldo, freddo, stress emotivo,

esercizio fisico

– Meccanismo Patogenetico:• aumentata permeabilità glomerulare

• ridotto riassorbimeno tubulare

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Proteinuria ortostatica(anche >1g/die)

– Proteinuria elevata in posizione ortostatica

– Proteinuria normale in clinostatismo

– Relativamente frequente nelle adolescenti

– Più frequente nei longitipi

– Cause:ostruzione temporanea delle v. renali?

– Prognosi: buona

– Scompare nel corso della 2° decade

Glassock RJ. Postural (orthostatic) proteinuria: no causes for concern. N Engl J Med. Sep 10 1981;305(11):639-41.

Proteinuria ortostatica

Follow-up di 20 anni in 36 pazienti conproteinuria ortostatica (Springberg et al, 1982)

0102030405060708090

100

1959 1964 1969 1980

Prot. Ort.Prot.Normali

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Proteinuria ortostatica

Metodo Per Diagnosi

• Raccolta Urina Differenziata: Giorno vs Notte

• UProt: Giorno Vs Notte

• UProt/Ucreat: Giorno Vs Notte

Focus Proteinuria Isolata nel bambino in benessere, però…..

• Proteinuria valutata in tutti i bambini con ematuria, edema, Ipertensione, IR, Anomali immagini Rene e vie urinarie

• MacroEmaturia: possibile positività “aspecifica” per proteinuria, dovuta prevalentemente all’albumina plasmatica che accompagna gli eritrociti piuttosto che all’ Emoglobina : ~ 1 g/L

• Proteinuria molto significativa in corso dimacroematuria indica glomerulopatia più severa

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• Ematuria

• Proteinuria




Sindrome Nefrosica

La sindrome nefrosica idiopatica (SNI) è una malattia rara (2-7 casi/anno/100.000 soggetti di età 0-14 anni),caratterizzata da • proteinuria elevata,• ipoalbuminemia• edemi.

L’età media all’esordio è 3-4 anni, con il 90% dei casi < 7 anni.

È solitamente idiopatica, però esistono forme congenite (esordio <6 mesi di vita) o secondarie a patologie sistemiche e glomerulo nefriti.

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Sindrome Nefrosica

Solitamente si associa a un quadro istologico di lesioni minime (85%); dopo i 10 anni di età aumenta l’incidenza di forme a prognosi meno favorevole (glomerulosclerosi segmentaria focale, GN membranosa) (Eddy e Symons, 2003).

Presenta una eziopatogenesi multifattoriale, su base immunologica, coinvolgente i linfociti T e B, l’immunita innata (toll like receptors) e modificazioni epigenetiche (Elie et al., 2012).

Le forme corticoresistenti (CR) presentano alterazioni delle proteine del citoscheletro podocitario e/o fattori circolanti che interagiscono con la membrana basale glomerulare (Sinha e Bagga, 2012).

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Trattamento steroideo

Classificazione dei pazientiin base alla risposta alla terapia steroidea

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• Ematuria

• Proteinuria





GLOMERULONEFRITE ACUTA

Sono nefritogeni alcuni ceppi di streptococchiL'incidenza della classica glomerulonefrite acuta post streptococcica, sporadica, o in diffusioni epidemiche, è diminuita. Vi è peraltro l'impressione di un tendenza a un suo aumento nell'adulto e nell'anziano, specie in concomitanza di altre patologie, quali diabete, malattie autoimmuni, neoplasie. .

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E' una malattia su base immunologica.

Secondo una teoria classica, l'evento scatenante della malattia sarebbecostituito dall’impianto a livello glomerulare di antigeni streptococcici, ai quali silegherebbero gli anticorpi antistreptococcici, con un montaggio locale diimmunocomplessi (IC), dimostrato anche nella nefropatia acuta sperimentaleda sieroalbumina bovina. In analogia alla malattia da siero consomministrazione di dose singola, è anche stato ipotizzato che IC circolanti sidepositino nelle strutture glomerulari.

Secondo un'altra ipotesi lo streptococco beta-emolitico potrebbe modificare lenormali immunoglobuline G, che assumerebbero proprietà antigeniche e sidepositerebbero nei glomeruli, dove verrebbero raggiunte da anticorpi anti -IgG.

Un'ulteriore teoria ipotizza che anticorpi antistreptococcici cross reagiscanocon antigeni presenti sulle membrane basali glomerulari e su celluleglomerulari.

.

PATOGENESI DELLA GN ACUTA

- Abitualmente i reni sono aumentati di volume.

Alla MO i glomeruli sono ingranditi, diffusamente lesi, con un aumentodella popolazione cellulare (cell. endoteliali, mesangiali,polimorfonucleati neutrofili, monociti, linfociti e plasmacellule,generalmente prevalenti sulle cellule endoteliali). Il mesangio è ancheallargato per edema e la comparsa di materiale fibrillare. L'ampiezza deilumi capillari è ridotta.

L'IF è caratterizzata da un reperto granulare, con prevalentelocalizzazione parietale, extra- membranosa, in genere con intensitàmaggiore per il C3 che per le IgG, che talora sono assenti, specie inbiopsie tardive.

Alla ME l'alterazione più caratteristica è la presenza in sede subepitelialedi voluminosi depositi ("humps"). In genere sono numerosi, hannovolume irregolare e sono più frequenti in sede paramesangiale. Depositisi possono anche osservare nella lamina densa ed in sede subendotelialee nel mesangio. Nel corso dell'evoluzione della malattia, gli humpsdiventano più translucidi e poi scompaiono.

Gn ACUTA ANATOMIA PATOLOGICA

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Fig 2. Diffuse proliferative acute postinfectious glomerulonephritis with numerous PMNs with PAS-positive cytoplasm and endocapillary proliferation (periodic acid-Schiff; original magnification x400).






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Fig 5b. The garland pattern of immune complexes due to large subepithelial deposits in acute postinfectious glomerulonephritis is shown (immunofluorescence with anti-IgG; original magnification x400).






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Fig 8. Hump- or dome-shaped deposits in acute postinfectious glomerulonephritis with extensive foot process effacement and endocapillary proliferation (transmission electron micrograph; original magnification x11,250).

GLOMERULONEFRITE ACUTASINTOMATOLOGIA

La gn acuta è d'abitudine preceduta da un'infezione, spesso streptococcica,faringea, tonsillare o cutanea, con un intervallo asintomatico di una - seisettimane (media: circa dieci giorni).

In un 40% dei bambini e con frequenza maggiore negli adulti, vi è una sindromenefritica acuta, con macroematuria; può talora verificarsi una contrazione delladiuresi, sino all'anuria.

Vi sono in genere edemi, spesso localizzati al viso e più evidenti al mattino,talora diffusi.

L'ipertensione arteriosa è incostante, ma può essere grave.

Sono abbastanza comuni sintomi gastrointestinali, con nausea e vomito e taloradolori addominali.

Nessun sintomo è però costante e non è raro che le manifestazioni clinichesiano sfumate od assenti e che la malattia si presenti con anomalieurinarie isolate (il rapporto tra forme evidenti e subcliniche sarebbe ben di 1:4).

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ESAMI DI LABORATORIO

L'ematuria è spesso cospicua, con emazie mal conservate e cilindripolimorfi, in prevalenza eritrocitari;

L'entità della proteinuria è variabile; può essere di ordine nefrosico.

I valori del filtrato glomerulare sono normali o compromessi sinoall'insufficienza renale.

Non sono rare un'anemia ed un'ipoprotidemia, entrambe almeno in parteda emodiluizione.

E' comune un'ipo-complementemia C3, che si corregge con ilmiglioramento della malattia.


DIAGNOSI –

I dati anamnestici e clinici, le caratteristiche delsedimento urinario e la transitoria ipocomplementemiaC3 possono essere sufficienti ad una diagnosi clinica.

La diagnosi differenziale è nei confronti di tutte leaffezioni glomerulari capaci di provocare una sindromenefritica acuta o anomalie urinarie isolate.

La diagnosi di certezza è bioptica, in genere riservataai casi con insufficienza renale grave o con segnipersistenti di attività urinaria a distanza.

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EVOLUZIONE E PROGNOSI -.

La maggioranza dei pazienti guarisce completamente in qualche mese, ma talora laguarigione clinica può completarsi dopo 2-4 anni.

La percentuale di guarigione è maggiore tra i bambini (sino al 94-98%) che tra gliadulti e gli anziani, tra i quali, secondo alcune casistiche, una remissionescenderebbe al di sotto del 50 %; secondo osservazioni recenti la prognosi neipazienti anziani sarebbe in peggioramento.


INDIRIZZI DI TERAPIA

All'esordio clinico della nefropatia, e questo avviene in generenelle forme post streptococciche, l'infezione causale è spessoguarita, ma d'abitudine si somministra egualmente una terapiaantibiotica efficace sugli streptococchi o sugli altri agentibatterici sospettati come causali. Nei casi di infezionepersistente un trattamento eventualmente protratto, mirato allaguarigione del processo infettivo è fondamentale.

Steroidi e immunodepressori sono indicati solo in presenza di diffusifenomeni di proliferazione extra-capillare (in tal caso può essereeventualmente associata la plasmaferesi), di insufficienza renaleingravescente o di persistenza a distanza dall'esordio di segni clinici elaboratoristici di attività della malattia.

.

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INDIRIZZI DIETETICI

In ogni caso deve essere somministrata unadieta iposodica.

L’apporto proteico deve essere semprecontrollato.

In caso di insufficienza renale acuta deveessere opportunamente ridotto

.



• Ematuria

• Proteinuria





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SINDROME UREMICO-EMOLITICA

Anemia emolitica microangiopatica+ piastrinopenia

+ insufficienza renale acuta

-Ci sono diverse forme di SEU: nei bambini quella più frequente è la forma associata ad infezione enterica (D+) da ceppi di Escherichia Coli produttori di verotossina(VTEC);

-È caratterizzata, inizialmente, da diarrea, molto spesso muco-ematica.

-è la causa più frequente di IRA nei primi quattro anni di vita, guarisce nella maggioranza dei casi (70- 80%) e in genere non lascia conseguenze a breve e medio termine.

SINDROME UREMICO-EMOLITICA tipica

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-forme di SEU non associate ad infezione intestinale da VTEC

-possono essere di tipo sporadico o familiare

-hanno una prognosi negativa con evoluzione fino all’IRC nel 50% dei casi; nel 25% dei casi sono letali nella fase acuta della malattia

-Le forme familiari sono associate ad anomalie delle proteine regolatrici il complemento e sembrano predisporre anche ai casi di SEU sporadica

SINDROME UREMICO-EMOLITICAatipica

-Fattore H (20-30%)

-Membrane Cofactor Protein (MCP) (5-15%)

-Fattore I(4-10%)

-Trombomodulina (3-5%)

-C3 (2-10%)

-Fattore B (1-4%)

mutazioni nei geni codificanti le diverse proteine che regolano il complemento

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- ingestione di acqua o di alimenti contaminati

- E. Coli colonizza la parte distale dell’intestino, si lega alla mucosa con le fimbrie di cui è dotato causando la necrosi dell’epitelio che è causa della diarrea muco-ematica.

- VTEC producono la Shiga tossina. Le Stx hanno una struttura formata di una singola subunità A (che causa danno citotossico per inibizione della sintesi proteica) e da cinque subunità B che si legano a recettori specifici glicopeptidici Gb3 (globotriaosylceramide) presenti sulla superficie cellulare;

- una volta danneggiato l’epitelio, le tossine raggiungono il circolo sistemico legate ai polimorfonucleati circolanti mediante recettori a bassa affinità non noti;

- i polimorfonucleati trasportano le Stx alle cellule endoteliali renali che esprimono i recettori Gb3 ad altissima affinità.

Patogenesi della SEU da VTEC (1)

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- ingestione di acqua o di alimenti contaminati

- E. Coli colonizza la parte distale dell’intestino, si lega alla mucosa con le fimbrie di cui è dotato causando la necrosi dell’epitelio che è causa della diarrea muco-ematica.

- VTEC producono la Shiga tossina. Le Stx hanno una struttura formata di una singola subunità A (che causa danno citotossico per inibizione della sintesi proteica) e da cinque subunità B che si legano a recettori specifici glicopeptidici Gb3 (globotriaosylceramide) presenti sulla superficie cellulare;

- una volta danneggiato l’epitelio, le tossine raggiungono il circolo sistemico legate ai polimorfonucleati circolanti mediante recettori a bassa affinità non noti;

- i polimorfonucleati trasportano le Stx alle cellule endoteliali renali che esprimono i recettori Gb3 ad altissima affinità.


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- le tossine inducono apoptosi delle cellule endoteliali con rilascio di chemochine e richiamano i leucociti che innescano la formazione di trombi e attiva il complemento con alterata secrezione e frammentazione del fattore di von Willebrand (vW). Tutto ciò sostiene ed amplifica la microangiopatia con danno endoteliale, deposizione di materiale fibrinoide, ispessimento subepiteliale dei capillari e proliferazione miointimalecon conseguente restringimento fino all’occlusione del lume vasale.

- il flusso ematico diventa turbolento e ciò altera la processazione del fattore di vW che viene frammentato in maniera anomala.

- I frammenti anomali si legano alle piastrine attivate e ciò causa un ulteriore attivazione (con consumo di piastrine e quindi piastrinopenia).

- Inoltre si ha la produzione di ossido nitrico da parte delle cellule endoteliali e così si amplifica l’attivazione leucocitaria;

- oltre al rene sono danneggiati altri organi (cervello, cuore, fegato, pancreas) e si ritiene che il danno sia dovuto alla presenza dei recettori GB3 nei vari organi.


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- le tossine inducono apoptosi delle cellule endoteliali con rilascio di chemochine e richiamano i leucociti che innescano la formazione di trombi e attiva il complemento con alterata secrezione e frammentazione del fattore di von Willebrand (vW). Tutto ciò sostiene ed amplifica la microangiopatia con danno endoteliale, deposizione di materiale fibrinoide, ispessimento subepiteliale dei capillari e proliferazione miointimalecon conseguente restringimento fino all’occlusione del lume vasale.

- il flusso ematico diventa turbolento e ciò altera la processazione del fattore di vW che viene frammentato in maniera anomala.

- I frammenti anomali si legano alle piastrine attivate e ciò causa un ulteriore attivazione (con consumo di piastrine e quindi piastrinopenia).

- Inoltre si ha la produzione di ossido nitrico da parte delle cellule endoteliali e così si amplifica l’attivazione leucocitaria;

- oltre al rene sono danneggiati altri organi (cervello, cuore, fegato, pancreas) e si ritiene che il danno sia dovuto alla presenza dei recettori GB3 nei vari organi.


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-L’inizio è insidioso, il coinvolgimento renale è progressivo;

-la lesione microangiopatica colpisce le arteriole, e si ha un interessamento prevalentemente glomerulare;

-il quadro evolve fino all’IRC

-rischio di recidiva anche dopo il trapianto

-manifestazioni extrarenali :il SNC, il pancreas con evoluzione verso il diabete mellito, il fegato che generalmente è interessato in maniera lieve,il cuore con cardiomiopatia secondaria a microangiopatia trombotica,i polmoni con un quadro clinico sovrapponibile alla sindrome di insufficienza respiratoria dell’adulto

-over-attivazione del complemento

Patogenesi della SEUa

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-Fattore H (20-30%)

-Membrane Cofactor Protein (MCP) (5-15%)

-Fattore I(4-10%)

-Trombomodulina (3-5%)

-C3 (2-10%)

-Fattore B (1-4%)

mutazioni nei geni codificanti le diverse proteine che regolano il complemento

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si basa sui seguenti elementi:

1) assenza di malattie associate

2) mancanza di segni clinici e di laboratorio suggestivi di infezione da VTEC (copro coltura, PCR per Shiga toxin, sierologia per anticorpi antilipopolisaccaridi

3) assenza di elementi per deficit del fattore ADAMTS 13 (Porpora Trombotica Trombocitopenica).

E’ indicato lo studio del sistema complementare: C3, C4, fattoreH e fattore I plasmatici, espressione di MCP sui leucociti eanticorpi anti fattore H, screening genetico dei fattori dirischio.

-La malattia è familiare nel 20% dei casi con ereditarietàsia dominante che recessiva autosomica.

Diagnosi di SEUa

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La diagnosi precoce delle forme tipiche di SEU associatead infezione da VTEC consente il tempestivo trattamentodello squilibrio idroelettrolitico ed acido base, il controllodella crasi ematica ricorrendo ad eventuali emotrasfusioni, lacorrezione dell’uremia con il ricorso alla dialisi precoce (peritoneale o extracorporea, e ciò in rapporto all’età del bambino ed alle caratteristiche cliniche da affrontare).

Non è chiara l’indicazione alla terapia antibiotica; infatti inletteratura sono riportate sia segnalazioni di amplificazionedel processo patogenetico per elevato rilascio di VT causatodalla lisi batterica antibiotico-mediata, e quindi tale approccioveniva sconsigliato, sia segnalazioni, ricavate da meta-analisi,di non evidente rischio aggiuntivo per i pazienti trattaticon antibiotici. Più razionale potrebbe essere la scelta di limitarel’uso degli antibiotici ai casi con forme settiche

Terapia

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•evitare il consumo di carne poco cotta, specialmente se macinata, e di latte non pastorizzato o suoi derivati (ad esempio, formaggi freschi da latte non pastorizzato). •evitare in cucina la contaminazione di alimenti pronti per il consumo (come insalate, ecc) con carne cruda, per esempio usando lo stesso coltello o lo stesso tagliere•evitare il contatto con le feci dei ruminanti e con acque e suolo contaminati da queste. •come per altre infezioni intestinali, è opportuno allontanare le persone con diarrea, soprattutto bambini, dalla comunità fino a risoluzione dell'episodio. Qualora si abbia un caso di infezione intestinale da VTEC, soprattutto se si tratta di un bambino, sia il paziente che i suoi familiari devono osservare attente norme igieniche. •Le normali operazioni di pulizia ambientale e di igiene personale (il lavaggio delle mani) sono sufficienti a evitare la diffusione dell'infezione.

Prevenzione

il trattamento di prima linea è la plasma terapia (infusione o exchange).

Terapia della SEU atipica

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un anticorpo monoclonale, inibitore della porzione terminale della cascata del complemento, che si lega specificatamente e con elevata affinità alla proteina C5.

In questo modo inibisce il suo clivaggio in C5a e C5b e previene la formazione del complesso C5b-9 della porzione terminale della cascata del complemento interrompendoil processo di distruzione cellulare complemento mediato.

Eculizumab

Eculizumab MOA

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· Quando sospettare una IVU ? SINP • Segnie Sintomi • RaccoltaUrine ... . 18/12/2016 6 Come...

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