NEWSLETTER N.7 Anno 2016

- Riunione Gruppi di Studio SINP

- Elezione rappresentante under 35 CD SINP

- Assemblea Soci SINP

- Commento articolo scientifico

Caro Socio,

Il 18 novembre, durante il prossimo Congresso Nazionale Congiunto SIP-SINP, dalle ore 8:00

alle ore 9:00 si svolgerà la riunione dei Gruppi di Studio (GdS) SINP. In tale occasione saranno

illustrati gli avanzamenti dei vari studi promossi in ambito nazionale dai singoli GdS.

L’occasione rappresenta un momento culturale-scientifico importante per la nostra società e

pertanto tutti i soci sono invitati a partecipare.

L’elezione di un rappresentante socio SINP under 35 per il CD si svolgerà il 18 novembre dalle

ore 8:00 alle ore 9:00. Il rappresentante eletto avrà la possibilità di partecipare alle riunioni

del CD SINP senza diritto al voto. La finalità è quella di promuovere sempre più l’inserimento

dei giovani soci SINP nelle attività societarie. I candidati possono inviare il proprio CV

direttamente al Presidente SINP (r.falsaperla@ao-ve.it ) entro il 30 ottobre 2016.

Il 18 novembre, durante il prossimo Congresso Nazionale Congiunto SIP-SINP, dalle ore 14:00

alle ore 16:00 si svolgerà l’assemblea annuale dei Soci SINP.

Il Consiglio Direttivo SINP

Clinical and neuroimaging features as diagnostic guides in neonatal neurology diseases with

cerebellar involvement.

Klein JL, Lemmon ME, Northington FJ, Boltshauser E, Huisman TAGM, Poretti A.

Cerebellum & Ataxias. 2016. 3:1.

In questo lavoro gli autori revisionano gli aspetti clinici e neuroradiologici di una serie di patologie

ereditarie ed acquisite, con riferimento all’esordio sintomatologico in età neonatale, focalizzando

l’attenzione su come una precisa caratterizzazione del coinvolgimento cerebellare possa essere utile per

indirizzare la diagnosi.

Lesioni cerebellari ereditarie

Malformazione Dandy-Walker (DWM)

La DWM, la più frequente delle malformazioni cerebellari, è caratterizzata da ipoplasia, sollevamento e

rotazione antioraria del verme cerebellare e dilatazione cistica del quarto ventricolo; si possono associare

sollevamento del tentorio, idrocefalo, ipoplasia del tronco, e malformazioni sopratentoriali. Usualmente

sporadica e con basso rischio di ricorrenza, può essere isolata o comparire nel contesto di patologie

cromosomiche o mendeliane (S. di Ellis-van Creveld, S. di Ritscher-Schinzel). La manifestazione clinica più

comune è la comparsa di idrocefalo in età infantile; la diffusione delle tecniche di diagnosi prenatale ha

aumentato il riscontro di casi pre-sintomatici. L’outcome a lungo termine è influenzato dal grado di

coinvolgimento cerebellare, più spesso associato a sindrome atassica e deficit cognitivi.

Sindrome di Joubert (JS)

Questa patologia è usualmente ereditata con modalità autosomica recessiva (AR) correlata a mutazione in

circa 30 geni codificanti proteine delle ciglia. E’ definita dalla presenza del “segno del dente molare” su

sezioni di neuroimmagini assiali, ossia peduncoli cerebellari superiori allungati, ispessiti e orizzontalizzati e

una fossa interpeduncolare profonda. A questo si aggiunge ipoplasia/displasia del verme cerebellare e

anche una potenziale varietà di malformazioni infra- e sovratentoriali. In epoca neonatale può manifestarsi

con ipotonia di grado variabile e respiro irregolare (tachipnea mista ad apnea), quest’ultimo tendente a

migliorare spontaneamente fino a risolversi entro i primi due anni di vita. Vari dismorfismi craniofacciali e

anomalie sistemiche (coloboma, distrofia retinica, cisti renali, polidattilia e anomalie cavo orale nel

contesto della sindrome oro-facio-digitale tipo VI) possono essere presenti. La sintomatologia della JS si

completa in età infantile con la presenza di sindrome atassica con aprassia oculomotoria e deficit cognitivi.

Romboencefalosinapsi (RES)

La RES è una malformazione sporadica caratterizzata dall’assenza del verme cerebellare con fusione degli

emisferi cerebellari, nuclei dentati e peduncoli cerebellari superiori. Displasia del tetto e del corpo calloso

possono associarsi, così come la stenosi dell’acquedotto del Silvio che si rende responsabile di idrocefalo

congenito ad esordio neonatale. Al contrario, pazienti con RES senza stenosi dell’acquedotto esordiscono

con una sindrome atassica e disabilita intellettiva in epoca infantile. La RES può comparire nel contesto

della sindrome di Gomez-Lopez-Hernandez in associazione ad alopecia temporale bilaterale congenita,

dismorfismi, anestesia trigeminale.

Ipoplasie ponto-cerebellari (PCH)

Le PCH sono patologie neurodegenerative AR; attualmente ne sono stati identificati 10 sottotipi, la maggior

parte dei quali ha esordio in epoca neonatale o nella prima infanzia con una varietà di sintomi neurologici

eclatanti (ipotonia/ipertonia, debolezza, disfagia, distonia, insufficienza respiratoria, contratture, crisi

epilettiche). L’ipoplasia del tronco e del cervelletto ad esordio prenatale e l’atrofia progressiva

caratterizzano le PCH. A volte il verme può essere più risparmiato rispetto agli emisferi, generando il così

detto aspetto a “libellula” in sezione coronale (il verme rappresenta il corpo e gli emisferi, molto sottili, le

ali della libellula). L’outcome è variabile ed è influenzato particolarmente dal grado di compromissione del

ponte.

Distrofie muscolari congenite (CMD) tipo α-distroglicanopatie

Appartengono a questo gruppo una serie di patologie derivanti da mutazioni AR in circa 15 geni coinvolti

nella O-glicosilazione dell’α-distroglicano: la distrofia muscolare di Fukuyama, la malattia muscolo-occhio-

cervello e la sindrome di Walker-Warburg rappresentano i fenotipi principali, che prevedono un tipico ma

variabile coinvolgimento di muscolo (aumento del CPK), occhio (displasia e distrofia retinica, glaucoma,

micro-oftalmia, cataratta) e sistema nervoso centrale (ipotonia, debolezza, contratture, crisi epilettiche). La

RMN cerebrale può evidenziare ipo-displasia cerebellare, cleft pontino ventrale, cisti cortico-sottocorticali

cerebellari, ventricolomegalia fino all’idrocefalo, anomalie della sostanza bianca e disordini di migrazione

(polimicrogiria, lissencefalia cobblestone). L’outcome dipende molto dal genotipo (più lieve nella

Fukuyama); il ruolo del cervelletto nella presentazione clinica è meno pronunciato rispetto a quello

cerebrale.

Displasia del tegmento pontino

Questa rara e sporadica malformazione troncoencefalica può esordire in epoca neonatale con sordità,

paralisi faciale, anestesia trigeminale, disfagia, ridotta apertura della bocca; malformazioni vertebrali,

costali e cardiache sono state osservate in associazione in alcuni pazienti. Alla RMN il quadro tipico consiste

in un ponte ventrale appiattito, tegmento pontino dorsale a volta, parziale assenza dei peduncoli

cerebellari medi ed assenza degli inferiori, ipoplasia vermiana, aspetto tipo dente molare della giunzione

ponto-mesencefalica. Il grado di coinvolgimento troncoencefalico si correla alla prognosi, anche a riguardo

della disabilità intellettiva.

Disconnessione troncoencefalica

Questa rarissima malformazione è sempre sintomatica dalla nascita (suzione debole/assente, respiro

assente o marcatamente compromesso, tono muscolare aumentato o ridotto, aggancio visivo

debole/assente, crisi epilettiche, disturbi della termoregolazione). La RMN mostra tipicamente l’assenza

quasi completa del tronco encefalo con solo intatte le porzioni rostrale e caudale connesse da una sottile

corda di tessuto; quasi sempre si associano ipoplasia cerebellare e agenesia dell’arteria basilare. La

prognosi è infausta: la maggior parte dei bambini muore entro i primi 2 mesi di vita.

Malformazione di Chiari tipo II

La Chiari tipo II non una malformazione cerebellare primaria ma un disrafismo spinale con secondarie

anomalie della fossa cranica posteriore (fossa posteriore piccola con dislocazione in basso del cervelletto e

del quarto ventricolo attraverso il forame magno e conseguente ostruzione al flusso liquorale; anomalie

corticali, callose e pontine sono più rare ma possibili). I neonati sono sintomatici a causa dell’idrocefalo e

del coinvolgimento spinale. I sintomi correlati alle anomalie cerebellari e del tronco sono presenti nel 30%

dei casi e comprendono disfagia, paralisi delle corde vocali con stridore laringeo, apnee centrali e

ostruttive.

Disordini neurometabolici con coinvolgimento cerebellare neonatale

Disordini congeniti della glicosilazione

Questo gruppo include una lunga serie di difetti della N- ed O-glicosilazione responsabili di ampia variabilità

fenotipica. Il più comune è il deficit della fosfomannomutasi II, in cui oltre al coinvolgimento multisistemico

può essere presente atassia con quadro RMN di ipoplasia pontocerebellare congenita; l’atrofia corticale

cerebellare con iperintensità corticale in T2 non sono presenti nel periodo neonatale ma compaiono in

seguito.

Sindrome di Smith-Lemli-Opitz

Causata da un disturbo della biosintesi del colesterolo, questa sindrome è caratterizzata da dismorfismi

facciali, anomalie ossee e coinvolgimento multisistemico. Il quadro neurologico prevede microcefalia

congenita, ipotonia e ritardo cognitivo. La RMN encefalo evidenzia in circa il 30% dei casi una combinazione

di ventricolomegalia, ipoplasia dei lobi frontali, ipo/disgenesia del corpo calloso e in alcuni casi ipoplasia

cerebellare. Elevati livelli ematici di 7-deidrocolesterolo indirizzano la diagnosi verso la conferma genetica.

Iperglicinemia non-chetotica

Il deficit di clivaggio della glicina risulta in un accumulo tossico con danno cerebrale che si manifesta sin dai

primi giorni di vita con una grave encefalopatia epilettica con suppression bursts a rapida evoluzione

infausta. La RMN evidenzia alterazioni diffuse della sostanza bianca con coinvolgimento cerebellare e del

tronco; la spettroscopia evidenzia un picco di glicina molto utile per la diagnosi, da confermare mediante

misurazione della glicina liquorale e dall’indagine genetica.

Malattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD)

Nella MSUD il deficit dell’enzima deidrogenasi degli alfa-ketoacidi a catena ramificata causa un accumulo

neurotossico di leucina, isoleucina e valina che si manifesta nella prima settimana di vita con ridotta

alimentazione, vomito, letargia, oftalmoplegia fluttuante, crisi epilettiche, distonia e movimenti stereotipati

delle estremità. La RMN encefalo in acuto evidenzia tipicamente iperintensità in T2 e ridotta diffusione

delle zone di sostanza bianca già mielinizzate, tra cui il cervelletto. La diagnosi va confermata con indagini

metaboliche su sangue e urine.

Deficit di piruvato deidrogenasi (PDH)

Mutazioni del complesso piruvato deidrogenasi, che converte il piruvato in acetil-CoA sono responsabili di

questa malattia che nella forma neonatale di manifesta con una encefalopatia con ipotonia, microcefalia,

tachipnea e possibili crisi epilettiche. La RMN evidenzia disgenesia del corpo calloso, mega cisterna magna,

eterotopie, pachigiria, atrofia corticale; iperintensità in T2 e riduzione della diffusione della sostanza bianca

cerebellare e del braccio posteriore della capsula interna sono non specifici. Il picco di lattato ematico e

liquorale indirizza la diagnosi.

Deficit di sulfito ossidasi

Isolato o dovuto a deficit di cofattore del molibdeno, risulta in accumulo cerebrale tossico di sulfiti

responsabile di scarsa alimentazione, vomito e crisi epilettiche. Alla RMN si osserva edema generalizzato

della sostanza bianca simile ad un insulto ipossico; l’ipoplasia cerebellare è a volte presente ma non

specifica. La diagnosi si basa su livelli elevadi di sulfiti, tiosulfato, S-sulfocisteina e taurina nelle urine.

Disordini neurodegenerativi con coinvolgimento cerebellare neonatale

Malattia di Krabbe

Il deficit di galattocerebrosidasi ad esordio neonatale si manifesta con spasticità, marcata irritabilità e

arresto neuromotorio. La RMN encefalo evidenzia una leucodistrofia con coinvolgimento tipico dei talami

laterali, corona radiata, cervelletto e nuclei dentati.

Sindrome Cockayne

Questa malattia da riparo del DNA può esordire nel periodo neonatale (tipo II) con ritardo di crescita,

cataratta congenita, perdita di tessuto adiposo, contratture, dismorfismi facciali. Leucodistrofia e

neuropatia periferica possono associarsi a calcificazioni dei gangli basali e una aspecifica atrofia cerebro-

cerebellare.

Malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD)

La forma connatale di PMD si manifesta con ipotonia, stridore inspiratorio, nistagmo, crisi epilettiche. La

RMN evidenzia un quadro ipomielinizzante con coinvolgimento anche troncale e cerebellare; la diagnosi va

confermata dalla ricerca di mutazioni in PLP1.

Sindrome di Aicardi-Goutieres

Questa malattia autoinfiammatoria molto eterogenea da un punto di vista genetico va considerata in

neonati con quadro neuroradiologico tipo infezione congenita per la presenza di disturbo della sostanza

bianca, atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli della base. L’atrofia cerebellare può comparire

successivamente.

Ceroidolipofuscinosi congenita

Tale rara patologia neurodegenerativa è caratterizzata da un esordio severo con microcefalia, insufficienza

respiratoria e crisi farmacoresistenti. La RMN mostra atrofica cerebro-cerebellare; altri dati strumentali utili

per indirizzare l’indagine genetica (Catepsina D) sono l’assenza di risposta all’elettroretinogramma ed un

EEG isoelettrico. La prognosi è infausta sin dal periodo neonatale.

Atassie spinocerebellari (SCA) ad esordio neonatale

Tra gli oltre 40 tipi di SCA, due contemplano un esordio neonatale. Nella SCA2 può esordire con ipotonia,

areflessia, disfagia, assenza di aggancio visivo; successivamente compaiono encefalopatia progressiva,

atrofia ottica, retinite pigmentosa e crisi epilettiche. La SCA7 ad esordio neonatale si manifesta con scarsa

crescita, debolezza, ipotonia, microcefalia acquisita (diversamente dal fenotipo giovanile-adulto che

prevede retinite pigmentosa, atassia progressiva, tremore, ipereflessia, disfagia), seguiti da

neurodegenerazione progressiva. Sono entrambe due patologie da espansione trinucleotidica (CAG nei geni

ataxin2 e 7, rispettivamente) ed in entrambe la RMN encefalo evidenzia una atrofia cerebro-cerebellare o

può essere normale (SCA2).

Lesioni cerebellari acquisite

Alterazioni dello sviluppo cerebellare nei pretermine

Possono essere o dovute ad emorragia/ischemia o ancora ad insulti che alterano primariamente lo sviluppo

del cervelletto. Nel periodo neonatale questo tipo di anomalie cerebellari sono spesso silenti ma la RMN

può evidenziare riduzione degli emisferi e del verme con conservazione o meno della forma; ipoplasia

cerebellare unilaterale può associarsi ad una leucomalacia periventricolare controlaterale. L’ipoplasia

pontina è usualmente presente.

Disordini vascolari

Le emorragie cerebellari si osservano nei neonati pretermine (21 alla 27 settimana) o a termine, in

quest’ultimo caso a seguito di parto distocico. La maggior parte delle emorragie rimane clinicamente

silente, e solo quelle voluminose (>1cm) possono manifestarsi con apnea, bradicardia, opistotono,

idrocefalo. Più frequentemente interessano gli emisferi cerebellari (70%) piuttosto che il verme (20%). Lo

sviluppo motorio e cognitivo possono risultare alterati. Anche la trombosi del seno venoso può risultare in

un infarto emorragico cerebellare usualmente senza sintomi specifici ma piuttosto con irritabilità e crisi

epilettiche. Lo stroke ischemico cerebellare è anch’esso raro, sintomatologicamente aspecifico, e

frequentemente associato a localizzazione cerebrale.

Altre lesioni acquisite

L’encefalopatia ipossico-ischemica nel neonato a termine interessa il cervelletto tipicamente nei casi più

severi, ma il fenotipo sarà comunque dominato dal grado di coinvolgimento sovratentoriale.

L’interessamento del verme sembra essere un fattore predittivo di disabilità neurologica. Le infezioni

congenite cerebellari isolati sono eccezionali: la presenza in questi casi di ipoplasia cerebellare suggerisce

una infezione molto precoce. L’ esposizione ad agenti estrinseci neurotossici, in particolar modo

glucocorticoidi (desametasone, betametasone ed idrocortisone in epoca post-natale), è stata correlata con

riduzione del volume cerebellare. I tumori cerebrali congeniti sono rari, e nel 30% dei casi si localizzano

nella fossa cranica posteriore. La macrocrania è la presentazione tipica.