ˆ ...endo-bg.com/wp-content/uploads/2017/12/Endocrinologia_4-2017.pdf · ито да...

��

��

Editor-in-Chief: Maria ORBETZOVAГл. редактор: Мария ОРБЕЦОВА

HHoonnoorraarryy EEddiittoorr--iinn--cchhiieeff Bojan LOZANOVППооччееттеенн ггллааввеенн ррееддааккттоорр Боян ЛОЗАНОВ

Анелия Томова/Aneliya Tomova Анна-Мария Борисова/Anna-Maria Borissova Атанаска Еленкова/Atanaska Elenkova Владимир Христов/Vladimir Christov Георги Кирилов/Georgi Kirilov Драгомир Коев/Dragomir Koev Живка Бонева /Zhivka BonevaЖулиета Геренова/Julieta Gerenova Здравко Каменов/Zdravko Kamenov Иван Цинликов/Ivan Tzinlikov Илиана Атанасова/Iliana Atanassova Калинка Коприварова/Kalinka Koprivarova

Катя Тодорова/Katia TodorovaКирил Христозов/Kiril Hristozov Лидия Коева/Lidia Koeva Малина Петкова/Malina Petkova Митко Митков/Mitko MitkovМихаил Боянов/Mihail Boyanov Нарцис Калева/Nartsis KalevaПламен Попиванов/Plamen PopivanovРадка Савова/Radka SavovaРусанка Ковачева/Roussanka Kovatcheva Сабина Захариева/Sabina Zacharieva Филип Куманов/Philip Kumanov Цветалина Танкова/Tsvetalina Tankova

A. Bulatov (Moscow) / А. Булатов (Москва)M. Coculescu (Bucharest) / М. Кокулеско (Букурещ)G. Erdogan (Ankara) / Г. Ердоган (Анкара)J. Fovenyi (Budapest) / Й. Фьовени (Будапеща)A. Isidori (Rome) / А. Изидори (Рим)B. Karanfilski (Scopie) / Б. Каранфилски (Скопие)P. Kendall-Taylor (Newcastle upon Tyne) / П. Кендъл-Тейлър (Нюкасъл на Тайн)G. Krassas (Thessaloniki) / Г. Красас (Солун)P. Lauberg (Denmark) / П. Лауберг (Дания)J. H. Lazarus (Cardiff) / Дж. Лазарус (Кардиф)E. Nieschlag (Munster) / Е. Нишлаг (Мюнстер)S. Refetoff (Chicago) / С. Рефетоф (Чикаго)M. Serrano Rios (Madrid)/М. Серрано Риос (Мадрид)

��

��

��

��

� ��

��

�� !" #�$%&"'()�%*�+#,%&!"#%�%�)

��

�� !�� " #��$��!�%&�'��(��)��*+,�� !��"#�$%&�'�($)$!$��*�+,-./0,1�2�)&��$34��5 6,�� 7�#$��$3�-�)$)�"3�834�9

• Робева, Ралица Н., Милчева, Бойка А., Еленкова, Атанаска П., Захариева, Сабина З.

• Robeva, Ralitsa N., Milcheva, Bojka A., Elenkova, Atanaska P. , Zacharieva, Sabina Z.Neuro-Endocine Alterations in Metabolic Syndrome

:��

-"3)�3)�

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ том XXII, книжка 4, 2017

-$�.��/��!�!��

0#�1��21��3!�$�!

�(��(��&��(

-41�$�

5��6��(

7�8��9(

��

ENDOCRINOLOGIA volume XXII, number 4, 2017��

��

173

Сравнително проучване на показателите на електрофизиологичните изследвания на зрителнияанализатор според типа новооткрит захарен диабет

• Мермеклиева, Елена Ат., Грозева, Грета Г., Томова, Мария Г., Солаков, Димитър Д., Хараланов, ЛюбомирХ., Танкова, Цветалина Ив., Дамянов, Владимир П.

200

Оценка на метаболитни и хормонални нарушения при различни фенотипове на синдромна поликистозни яйчници

• Няголова, Пресияна В., Митков, Митко Д., Колева, Даниела Ив., Орбецова, Мария М., Терзиева, Дора Д.

212

226

226

173

•Gorcheva, Dеssislava I., Losanov, Boyan St.Selenium and Diabetes Mellitus: Significance of Selenium Deficiency for the Presentation and ClinicalCourse of type 2 Diabetes 180

Primary Aldosteronism – Modern Concepts in the Diagnostic and Therapeutic Approach•Rusev, Rosen A., Matrozova, Joanna A., Elenkova, Atanaska Pл, Zaharieva, Sabina Z.

189

Comparative Examination of the Electrophysio- logical Tests Indicators of the Visual Analyzer According to the Type of Newly-Diagnosed Diabetes Mellitus

•Mermeklieva, Еlena A., Grozeva, Greta G., Tomova, Maria G. , Solakov, Dimitar D., Haralanov,Lyubomir H., Tankova, Tzvetalina I., Damianov, Vladimir P.

206

Assessment of Metabolic and Hormonal Disturbances in the Different Polycystic Ovary Syndrome Phenotypes• Nyagolova, Presiyana V., Mitkov, Mitko D., Koleva, Daniela Iv., Orbetzova, Maria M., Terzieva, Dora D.

220

��

��

��

��

��

�� !" #�$%&"'()�%*�+#,%&!"#%�%�)

Невроендокринни промени при метаболитен синдром

• Горчева, Десислава И., Лозанов, Боян Ст.

180Селен и захарен диабет: Значение на селеновия дефицит за изявата и протичането на заха-рен диабет тип 2

• Русев, Росен А., Матрозова, Йоанна А., Еленкова, Атанаска П., Захариева, Сабина З. 189Първичен алдостеронизъм – съвременни концепции в диагностичния и лечебния подход

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXXXIIII №№44 //22001177173

Робева, Ралица Н., Милчева, Бойка А., Еленкова, Атанаска П., Захариева, Сабина З.КЦЕГ, УСБАЛЕ “Акад. Ив. Пенчев”, Медицински Факултет, Медицински Университет, София

Невроендокринни промени при метаболитен синдром

Robeva, Ralitsa N., Milcheva, Bojka A., Elenkova, Atanaska P. , Zacharieva, Sabina Z.Clinical Center of Endocrinology and Gerontology, USHATE “Acad. Iv. Penchev”, Medical Faculty, Medical University, Sofia

Важната роля на хроничния стрес за енер-гийния баланс и адипоцитната хипертрофия ворганизма се предполага отдавна, но конкрет-ните патофизиологични механизми са все ощенеизвестни. Адаптивният стресов отговор серегулира основно чрез хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос и автономната нервна сис-тема, които осигуряват адекватна защита наорганизма и поддържане на нормална хомеоста-за. При хроничен стрес, обаче, разработени-те адаптивни механизми може да доведат доневроендокринни и поведенчески промени, ко-ито да потенцират появата на метаболитниотклонения.

В настоящия обзор са разгледани налични-те в литературата данни относно нарушения-та в кортизоловата секреция при висцералнозатлъстяване и метаболитен синдром (МС),както и противоречията сред публикуванитерезултати. Разгледана е също ролята на симпа-тикусовата нервна система и надбъбречнатамедула при същите състояния. Проучваниятапоказват, че намалената пластичност на хипо-таламо-хипофизно-надбъбречната ос може даблагоприятства развитието на МС, но взаимо-действията вероятно се модулират от мно-

An important role of chronic stress for thebody energy balance and adipocyte growth haslong been assumed, but precise pathophysiologi-cal mechanisms are still unknown. Adaptivestress response is mainly regulated by the hypo-thalamic-pituitary-adrenal axis and the autonomicnervous system, which both ensure the adequatebody protection and maintenance of normalhomeostasis. However, under chronic stress, thesame adaptive mechanisms might induce neu-roendocrine and behavioral changes that couldpotentiate the onset of metabolic abnormalities.

The present review is focused on the scien-tific data examining cortisol secretion distur-bances in visceral obesity and metabolic syn-drome (MS), as well as the discrepanciesbetween published studies. The role of the sym-pathetic nervous system and adrenal medulla isalso considered. Studies have shown thatreduced hypothalamic-pituitary-adrenal axis plas-ticity could favor the development of MS but thepossible interactions are likely to be modulatedby a plenty of other factors such as age, gender,concomitant medication, chronic stress, badhabits, ethnicity and socio-economic affiliation.

Резюме Abstract

ООббззоорр //RReevviieeww

Neuro-Endocine Alterations in Metabolic Syndrome

EEннддооккррииннооллооггиияя том XXII № 4/ 2017174

Метаболитният синдром (МС) представля-ва съвкупност от няколко взаимно свързани рис-кови фактори, които се наблюдават в комбина-ция по-често, отколкото поотделно и увелича-ват значително риска от развитие на aтеро-склероза и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ).Тези рискови фактори включват висцералнозатлъстяване, въглехидратни нарушения, арте-риална хипертония, дислипидемия, повишена съ-сирваемост на кръвта и субклинично възпале-ние (1). Ролята на затлъстяването е ключова запатогенезата на метаболитния синдром, но ос-тава неясно, защо прекомерният прием на храни-телни вещества води до различен тип прераз-пределение на мастната тъкан и съответноразличен риск от метаболитни отклонения призасегнатите пациенти. Енергийният баланс иадипоцитната хипертрофия в организма се ре-гулират чрез невроендокринни механизми, кои-то все още са твърде слабо проучени. Тяхноторазгадаване би довело до качествен скок в тера-пията на МС и възможност за патогенетичнолечение вместо обичайното симптоматичноповлияване на отделните компоненти.

It is probable that the sympathetic hyperactivityas well as the reduced adrenal catecholaminesecretion might be other important factors facili-tating the development of metabolic imbalance.

Unfortunately, literature data consider-ing interactions between the two main adaptivesystems are scarce, thus, the need for additionalresearch is urgent. Revealing the associationsbetween the neuroendocrine system and meta-bolic abnormalities might help to clarify thepathophysiology of MS as well as the develop-ment of future therapeutic strategies allowing amore successful adaptation to chronic stress.

жество други фактори като възраст, пол, съ-пътстваща медикация, наличие на хрониченстрес (съответно неговата тежест и дав-ност), вредни навици, етнически характеристи-ки и социо-икономическа принадлежност. Изразе-ната симпатикотония и редуцираната адренал-на медуларна секреция вероятно са други важнифактори, които подпомагат метаболитнатадекомпенсация.

За съжаление, данните в литературата от-носно взаимодействията между двете основниадаптивни системи са оскъдни, а нуждата отдопълнителни проучвания – належаща. Изследва-нето на връзката между невроендокриннатасистема, висцералния обезитет и метаболитни-те нарушения е важно, както за изясняване напатофизиологията на МС, така и за разработ-ване на бъдещи терапевтични стратегии, кои-то да позволят по-успешна адаптация към хро-ничния стрес.

РРооббеевваа,, РРааллииццаа НН.. ии ссъъттрруудднниицции

Възникването на висцерално затлъстяванечесто се свързва с активация на хипоталамо-хи-пофизно-адреналната ос и увеличени нива накортизола. Една от хипотезите допуска, че уве-личените нива на кортикотропин-освобождава-щия хормон при стрес водят до увеличаване наадренокортикотропния хормон (АКТХ) и корти-зола, като едновременно се потиска секрециятана гонадотропни хормони и растежен хормон(2). Тези фактори синергично влошават мета-болитния баланс и предразполагат към пови-шена сърдечно-съдова заболеваемост и раннасмъртност (3).

Стресът е състояние, при което външниили вътрешни фактори застрашават хомео-стазата на организма. В резултат се развиватфизиологични и поведенчески реакции, които це-лят да противодействат на стресорите и давъзстановят оптимален телесен баланс. Адап-тивният стресов отговор зависи от невроен-докринни механизми, основни сред които са хи-поталамо-хипофизно-надбъбречната ос и авто-номната нервна система, които взаимодейст-ват с централната нервна система и осигуря-ват адекватна защита на организма (4). При хро-ничен стрес, обаче, същите компенсаторни ме-ханизми водят до невроимуно-ендокринологичнинарушения и поведенчески промени, които по-тенцират развитието на висцерално затлъстя-

Въведение

МС, надбъбречна кора и адаптивенстресов отговор

метаболитен синдром, кортизол, катехоламини,стрес.

ККллююччооввии ддууммии::

metabolic syndrome, cortisol, catecholamines, stress.

KKeeyy wwoorrddss::


стрес (съответно неговата тежест и дав-ност), вредни навици. Значението на етнически-те характеристики и социо-икономическатапринадлежност също не може да бъде прене-брегнато.

Ключовата роля на висцералния обезитетза развитието на метаболитни нарушения нала-га внимателното проучване на връзката междукортизоловата секреция и различните типовезатлъстяване. При постменопаузални жени аб-доминалното затлъстяване се свързва с по-нис-ки нива на слюнчения кортизол след събуждане,по-високо съотношение кортизон към кортизолв урината, но по-висока постпрандиална корти-золова секреция в сравнение с генерализиранотонатрупване на мастна тъкан (15). Според авто-рите промените в кортизоловия клирънс при аб-доминален обезитет води до релативен хипо-кортицизъм, който активира хипоталамо-хипо-физно-адреналната ос и съответно увеличавасекрецията на АКТХ и кортизол в отговор настимулация, например след прием на храна (15). Вподкрепа, проучване при пременопаузални женипоказва, че след обедното хранене нивата наАКТХ и кортизол се повишават по-бързо при же-ните с висцерално, отколкото при тези с гене-рализирано затлъстяване, а след вечеря АКТХ сеувеличава само при жените с висцерално, но не ипри тези с подкожно натрупване на мастнататъкан (16). Асоциация между антропометрични-те показатели и кортизоловата секреция е наб-людавана и сред мъже. Намалената пластичностна хипоталамо-хипофизно надбъбречната ос, ко-ято се характеризира с изгладен циркаден ри-тъм и недостатъчна супресия след приложениена дексаметазон, може да доведе до влошаванена антропометричните и метаболитните пока-затели при силния пол особено в условия настрес (17). Въпреки че сутрешният кортизолпри затлъстяване може да бъде понижен порадиповишен клирънс или циркадна дисрегулация, не-говите концентрации са пряко свързани с разви-тието на хипертония и хипертриглицеридемия,което показва че те могат да допринасят за ме-таболитната декомпенсация при обезните паци-енти (18). Независимо от тези данни обаче, дру-ги автори не установяват никаква зависимостмежду базалната или динамична кортизолова сек-реция и абдоминалното затлъстяване (13, 19).

Причините за различията в проучваниятаса свързани най-вече с хетерогенността на из-следваните пациенти по отношение на въз-раст, пол, наличие на съпътстващи заболяванияи терапия на метаболитните отклонения.

Често в изследванията, свързани с МС, из-ползваните като контроли здрави участници са

ване и метаболитен синдром (5). Връзката меж-ду активираната хипоталамо-хипофизно-над-бъбречна система и метаболитния синдром еособено демонстративна при пациентите съссиндром на Кушинг, сред които най-малко 65%покриват три от критериите за МС (6). Многопо-слабо проучена е асоциацията между метабо-литните рискови фактори за ССЗ и състояния-та на субклиничен синдром на Кушинг. Хиперкор-тицизъм се наблюдава по-често при неселекти-рани болни със затлъстяване и захарен диабеттип 2, отколкото в общата популация, но под-робни проучвания върху метаболитен синдромлипсват (7).

Нарушението на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос е много вероятен патогене-тичен фактор за развитието на МС, но проуч-ванията в тази насока съвсем не са еднозначни.Според някои автори сутрешният кортизол езначимо свързан с компонентите на МС при де-ца и възрастни, докато други не намират разли-чия в базалните серумни кортизолови нива наболните с МС в сравнение със здравите контро-ли (8-11). Прилагането на динамични тестове съ-що води до противоречиви резултати. Спореднякои проучвания прилагането на дексаметазонводи до по-слабо потискане на кортизоловатасекреция при болните с МС отколкото при здра-вите хора поради относителна резистентностна хипоталамуса към супресивния ефект на екзо-генните кортикостероиди (11, 12). В допълне-ние, стандартното глюкозно натоварване приболни с МС причинява значимо покачване на ни-вата на АКТХ във всички проследявани точки всравнение с концентрациите на хормона приконтролната група (12). Следователно, при па-циенти с МС хипоталамо-хипофизно надбъбреч-ната ос е хиперактивна, като се потиска по-трудно и се активира по-лесно под действие навъншни фактори. Обаче, друго голямо проучва-не оспорва тези изводи, като не намира никаквавръзка между пост-дексаметазоновите корти-золови нива и наличието на лекуван или нелеку-ван МС в голяма група възрастни мъже и жени(13). Обратно, при пациенти с афективни раз-тройства възникването на метаболитни нару-шения и сърдечно-съдови рискови фактори есвързано не с хипер-, а с хипокортизолизъм, кое-то означава, че връзката между метаболитни-те нарушения и хипоталамо-хипофизно надбъб-речната ос може да зависи от съпътстващитезаболявания на изследваните пациенти (14). Най-вероятно асоциациите между МС и кортизоло-вата секреция се модулират и от множестводруги фактори, като възраст, пол, прием на съ-пътстваща медикация, наличие на хроничен


хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос обус-лавя развитието на висцерално затлъстяване иметаболитни отклонения при мъже и жени не еизвестно. Докато някои автори считат функ-ционалният хиперкортицизъм за ключов патоге-нетичен фактор при МС и основа за бъдещи те-рапевтични подходи, други намират подобнитвърдения за неоснователни (13, 25, 26). Ясна енуждата от допълнителни проучвания, коитода изяснят връзката между базалната и дина-мична кортизолова секреция, развитието нависцерално затлъстяване и появата на МС.

значително по-млади от пациентите с МС. За-това, голямо скандинавско популационно проуч-ване си поставя за цел да установи връзкатамежду кортизоловата секреция и абдоминално-то затлъстяване в различни възрастови групимъже и жени. Резултатите показват, че корти-золовите нива като цяло са по-високи при жени-те отколкото при мъжете и се покачват с на-предване на възрастта за сметка на вечернитеконцентрации, което води до намаляване надневната амплитуда и изглаждане на циркаднияритъм (20). Следователно, сравняването на не-хомогенни по пол и възраст групи може да дове-де до различни резултати при изследване на кор-тизоловата секреция сред пациенти с МС и здрави контроли.

В общата популация, жените с най-нисъксутрешен кортизол и най-изразени промени вциркадния ритъм на надбъбречния хормон показ-ват най-високо съотношение талия/ханш и най-голяма обиколка на талията, като тенденциятасе запазва след контрол за възраст, образование,употреба на алкохол и прием на контрацептиви.При мъжете подобна връзка не се наблюдава (20).Възможо е абдоминалното затлъстяване при из-следваните жени да е свързано с различни факто-ри включително – с хроничен стрес. Релативенхипокортицизъм се развива при посттравматич-но стресово разстройство, както и при здравииндивиди, които живеят в условия на хрониченстрес, като се счита, че невроендокринната дис-функция може да има съществено отношениекъм развитието на психосоматизация и отключ-ването на органични заболявания (21).

Тридесетгодишно лонгитудално проучване,показва, че деца, израстнали в условия на социал-на изолация или малтретиране показват пови-шена склонност към депресия, повишена често-та на субклинично възпаление и повишена чес-тота на метаболитен синдром в зряла възрастнезависимо от индекса на телесна маса и фамил-ната анамнеза за депресивни и сърдечно-съдовизаболявания (22). Стресовият отговор е свър-зан в най-голяма степен с повишената секрецияна вазопресин, проопиомеланокортинови дери-вати и кортикотропин освобождаващ хормон(23). Съответно, значителната експозиция назаплашващи хомеостазата фактори в раннитеетапи на живота може да доведе трайни невро-ендокринни промени, свързани с хиперреактив-ност, усилено производство и разграждане накортикостероидите, променена експресия на ге-ните за глюкокортикоиден рецептор и 11-betaхидроксистероид дехидрогеназа, както и до по-вишена склонност към депресивно поведениеитревожни разстройства в зряла възраст (24).

До каква степен, обаче, активирането на

RRoobbeevvaa,, RRaalliittssaa NN.. eett aall

Метаболитен синдром, автономна нервна система и катехоламини

Автономната нервна система оказва клю-чово влияние при болните с МС, като се счита,че намалената парасимпатикусова и повишена-та симпатикусова активност се асоциират споява на метаболитни отклонения (26). При па-циентите с МС се наблюдават повишени урин-ни норметанефрини, което предполага връзкамежду хиперинсулинемията, съпътстващия пси-хосоциален стрес и развитието на синдрома (27,28). Серумната концентрация на норадреналин еобратно пропорционална на инсулиновия кли-рънс при обезни пациенти с МС, поради коетоможе да повлияе въглехидратната обмяна (29).По-големият брой метаболитни отклонения съ-що така е правопропорционален на норадренали-новата, но обратнопропорционален на адренали-новата екскреция, което вероятно отразява по-вишената симпатикусова при намалена надбъб-речна медуларна активност (30).

Изследванията при опитни животни съсзатлъстяване, дислипидемия и въглехидратнинарушения в резултат на мутация в лептиновияген показват увеличени базални нива на норадре-налина, които се покачват значително при голе-ми физически натоварвания в сравнение с кон-тролната група. Дисрегулацията на нормалнитемеханизми на взаимодействие между норадрена-лина и инфламаторните цитокини вероятнодопринася за поддържането на хронично възпа-ление и хипергликемия при опитните животни(31). Същевременно намалените нива на адрена-лина могат да оказват допълнителен патологи-чен ефект върху метаболизма при експеримен-тални постановки. Мишки, които произвеждатпо-малко количество адреналин развиват многопо-лесно от нормалните животни инсулиноварезистентност и хипергликемия при диета с по-вишено количество мазнини. Активният двига-телен режим може да предотврати негативни-те метаболитни последици при младите живот-


ни, но не и при възрастните, вероятно порадиестествения спад на адреналина и намаленатачувствителност на β2 рецептора, които съпро-вождат стареенето (32). При хора със затлъс-тяване редукцията на тегло може да доведе донамаляване на норадреналиновите концентрации,като ефектът е по-силно изразен при хипер-инсулинемични болни отколкото при нормоинсу-линемични пациенти (33). Според други авториконцентрациите на адреналин и норадреналин несе променят след провеждане на диета, въпрекиче активността на симпатикусовата нервнасистема намалява (34). Интересно, екстремно-то ограничаване на калорийния прием до под 300ккал/дневно води до успоредно потискане кактона норадреналиновата, така и на адреналинова-та секреция (35).

Явно е, че МС е състояние на хиперсимпа-тикотония, но на практика не е ясно, какви сапричините за това (36). Не е проучено, до каквастепен хиперсимпатикотонията сама по себе сивлошава инсулиновата чувствителност и по-тенцира метаболитната декомпенсация. Същотака не е ясно, дали промените са резултат отекзогенен хроничен стрес или от вродени нару-шения в генетичните механизми за справяне съсстреса. Например проучване сред млади мъжепоказва, че хиперинсулинемията и увеличенатамастна тъкан не са свързани при базални усло-вия с повишени нива на норадреналина или арте-риална хипертония, но при умствен стрес инсу-линовата резистентност предразполага към по-силен норадренергичен отговор и по-изразено

Взаимодействие между активираната при стрес хипоталамо-хипофизно-надбъбречна система, автономната нервна система (НС) и метаболитния синдром (модифицирано по Paredes et Ribeira, 2014).

КОХ – кортикотропин-освобождаващ хормон, ГОХ – гонадотропин освобождаващ хормон, ЛХ – лутеинизиращ хормон, РХ – растежен хормон, АКТХ – адренокортикотропен хормон, МС – метаболитен синдром.

ФФииггуурраа 11..


покачване на артериалното налягане (37). Въпре-ки че активираната хипоталамо-хипофизно над-бъбречна ос и повишената симпатикусова ак-тивност са основни фактори за метаболитна-та дисрегулация, данните в литературата завръзката между тези две системи са учудващомалко (38). Според Brunner et al. МС се свързва с повишени кортизолови и норадреналинови нива,като промените се провокират до голяма сте-пен от съпътстващи психосоциални фактори иса частично обратими (27). Приложението накортикотропин-освобождаващ фактор в мозъ-ка на опитни животни води до пряко активира-не на симпатикуса и увеличаване на системнитенива на норадреналин с последваща хиперглике-мия, дори след отстраняване на хипофизата инадбъбречните жлези (39). Същевременно, хро-ничният прием на дексаметазон потиска симпа-тикотонията при обезни пациенти, но не и прислаби контроли, което предполага различно вза-имодействие между двете основни адаптивни

системи при затлъстяване (40). В заключение, проучванията показват съ-

ществена връзка между хроничния стрес, симпа-тикусовата нервна система, надбъбречнатахормонална секреция и МС (Фигура 1). Въпрекитова, не е известно, какви са взаимоотношения-та между адреналиновата и кортизоловата дис-регулация, както и как точно те потенциратвъзникването на висцерален обезитет, метабо-литни нарушения, артериална хипертония и за-харен диабет тип 2. Проучването на тези асо-циации е важно, както за изясняване на патофи-зиологията на МС, така и за разработване на бъ-дещи терапевтични стратегии, позволяващипо-добра адаптация към стрес.

Проучванията по темата са подкрепени от Ме-дицински университет-София, ГРАНТ-2017, Д125-2017, за което авторите изказват искрената сиблагодарност!

13. Abraham SB, Rubino D, Sinaii N, Ramsey S, Nieman LK.Cortisol, obesity, and the metabolic syndrome: a cross-sectionalstudy of obese subjects and review of the literature. Obesity (SilverSpring) 2013; 21(1):E105-117.

14. Maripuu M, Wikgren M, Karling P, Adolfsson R,Norrback KF. Relative hypocortisolism is associated with obesityand the metabolic syndrome in recurrent affective disorders. J AffectDisord 2016; 204:187-196.

15. Duclos M, Marquez Pereira P, Barat P, Gatta B, Roger P.Increased cortisol bioavailability, abdominal obesity, and the meta-bolic syndrome in obese women. Obes Res 2005; 13(7):1157-1166.

16. Pasquali R, Biscotti D, Spinucci G, Vicennati V,Genazzani AD, Sgarbi L, Casimirri F. Pulsatile secretion of ACTHand cortisol in premenopausal women: effect of obesity and bodyfat distribution. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48(5):603-612.

17. Rosmond R, Dallman MF, Björntorp P. Stress-related cor-tisol secretion in men: relationships with abdominal obesity andendocrine, metabolic and hemodynamic abnormalities. J ClinEndocrinol Metab 1998; 83(6):1853-1859.

18. Walker BR, Soderberg S, Lindahl B, Olsson T. Independenteffects of obesity and cortisol in predicting cardiovascular risk factorsin men and women. J Intern Med 2000; 247(2):198-204.

19. Andrew R, Phillips DI, Walker BR. Obesity and genderinfluence cortisol secretion and metabolism in man. J Clin EndocrinolMetab 1998; 83(5):1806-1809.

20. Larsson CA, Gullberg B, Råstam L, Lindblad U. Salivarycortisol differs with age and sex and shows inverse associations withWHR in Swedish women: a cross-sectional study. BMC EndocrDisord 2009; 9:16.

21. Heim C, Ehlert U, Hellhammer DH. The potential role ofhypocortisolism in the pathophysiology of stress-related bodily disor-ders. Psychoneuroendocrinology 2000; 25(1):1-35.

1. Christov Vl, Gocheva N, Petkova M, Zacharieva S,Tankova Tz, Orbetzova M, et al. A consensus of the BulgaranInstitute Metabolic Syndrome on the metabolic syndrome. NaukaEndocrinologia 2010; 2: 53-70 (in Bulgarian).

2. M?rin P, Bjorrntorp P. Endocrine-metabolic pattern andadipose tissue distribution. Horm Res 1993; 39 (suppl. 3): 81-85.

3. Bj?rntorp P. Body fat distribution, insulin resistance, andmetabolic diseases. Nutrition 1997; 13(9):795-803.

4. Tsigos C, Kyrou I, Kassi E, Chrousos GP. Stress, EndocrinePhysiology and Pathophysiology. 2016, www.endotext.org

5. Paredes S, Ribeiro L. Cortisol: the villain in metabolic syn-drome? Rev Assoc Med Bras 2014; 60(1):84-92.

6. Chanson P, Salenave S. Metabolic syndrome in Cushing'ssyndrome. Neuroendocrinology 2010; 92 Suppl 1:96-101.

7. Catargi B, Rigalleau V, Poussin A, Ronci-Chaix N, Bex V,Vergnot V, et al. Occult Cushing's syndrome in type 2 diabetes. JClin Endocrinol Metabol 2003; 88: 5808-5813.

8. Ward AM, Fall CH, Stein CE, Kumaran K, Veena SR,Wood PJ, et al. Cortisol and the metabolic syndrome in SouthAsians. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58(4):500-505.

9. Sen Y, Aygun D, Yilmaz E, Ayar A. Children and adoles-cents with obesity and the metabolic syndrome have high circulat-ing cortisol levels. Neuro Endocrinol Lett 2008; 29(1):141-145.

10. Maggio M, Lauretani F, Ceda GP, Bandinelli S, Basaria S,Ble A, et al. Association between hormones and metabolic syndromein older Italian men. J Am Geriatr Soc 2006; 54(12):1832-1838.

11. Martins CS, Elias D, Colli LM, Couri CE, Souza MC,Moreira AC, et al. HPA axis dysregulation, NR3C1 polymorphismsand glucocorticoid receptor isoforms imbalance in metabolic syn-drome. Diabetes Metab Res Rev 2017; 33:e2842.

12. Kazakou P, Kyriazopoulou V, Michalaki M,Ierodiakonou V, Psyrogiannis A, Habeos I. Activated hypothalamicpituitary adrenal axis in patients with metabolic syndrome. HormMetab Res 2012; 44(11):839-844.

RReeffeerreenncceess

ККнн

ииггоо

ппии

ссРРооббеевваа,, РРааллииццаа НН.. ии ссъъттрруудднниицции


Д-р Ралица Робева

КЦЕГ, УСБАЛЕ “Акад. Ив. Пенчев”,ул. “Здраве” №2, София - 1431, e-mail: [email protected]

Ralitsa Robeva MD, PhD,Clinical Center of Endocrinology and Gerontology, USHATE “Acad. Iv. Penchev”, Medical Faculty,Medical University, Sofia 2, Zdrave Str., 1431 Sofiae-mail: [email protected]

AAddddrreessss ffoorr ccoorrrreessppoonnddeennccee::

22. Danese A, Moffitt TE, Harrington H, Milne BJ, PolanczykG, Pariante CM, et al. Adverse childhood experiences and adult riskfactors for age-related disease: depression, inflammation, and clus-tering of metabolic risk markers. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163(12):1135-11343.

23. Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system.Nat Rev Endocrinol 2009; 5(7): 374-381.

24. Maniam J, Antoniadis C, Morris MJ. Early-life stress, HPAaxis adaptation, and mechanisms contributing to later health out-comes. Front Endocrinol (Lausanne) 2014; 5:73.

25. Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A,Mikhailidis DP. Clinical review: The pathogenetic role of cortisol inthe metabolic syndrome: a hypothesis. J Clin Endocrinol Metab2009; 94(8):2692-2701.

26. Licht CM, Vreeburg SA, van Reedt Dortland AK, GiltayEJ, Hoogendijk WJ, De Rijk RH, et al. Increased sympathetic anddecreased parasympathetic activity rather than changes in hypothal-amic-pituitary-adrenal axis activity is associated with metabolicabnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(6):2484-2493.

27. Brunner EJ, Hemingway H, Walker BR, Page M, ClarkeP, Juneja M, et al. Adrenocortical, autonomic, and inflammatorycauses of the metabolic syndrome: nested case-control study.Circulation 2002; 106(21):2659-2665.

28. De Pergola G, Giorgino F, Benigno R, Guida P, GiorginoR. Independent influence of insulin, catecholamines, and thyroidhormones on metabolic syndrome. Obesity (SilverSpring) 2008;16(11):2405-2411.

29. Straznicky NE, Grima MT, Lambert EA, Sari CI, Eikelis N,Nestel PJ, et al. Arterial norepinephrine concentration is inverselyand independently associated with insulin clearance in obese indi-viduals with metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(4):1544-1550.

30. Lee ZS, Critchley JA, Tomlinson B, Young RP, ThomasGN, Cockram CS, et al. Urinary epinephrine and norepinephrineinterrelations with obesity, insulin, and the metabolic syndrome inHong Kong Chinese. Metabolism 2001; 50(2):135-143.

31. Mart?n-Cordero L, Garc?a JJ, Hinchado MD, Ortega E.The interleukin-6 and noradrenaline mediated inflammation-stressfeedback mechanism is dysregulated in metabolic syndrome: effectof exercise. Cardiovasc Diabetol 2011; 10:42.

32. Ziegler MG, Elayan H, Milic M, Sun P, Gharaibeh M.Epinephrine and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep 2012;14(1):1-7.

33. Straznicky NE, Lambert EA, Grima MT, Eikelis N,Richards K, Nestel PJ, et al. The effects of dietary weight loss onindices of norepinephrine turnover: modulatory influence of hyper-insulinemia. Obesity (Silver Spring) 2014; 22(3):652-662.

34. Schwartz RS, Jaeger LF, Veith RC, Lakshminarayan S.The effect of diet or exercise on plasma norepinephrine kinetics inmoderately obese young men. Int J Obes 1990; 14(1):1-11.

35. G?hler L, Hahnemann T, Michael N, Oehme P, SteglichHD, Conradi E, et al. Reduction of plasma catecholamines inhumans during clinically controlled severe underfeeding. Prev Med2000; 30(2):95-102.

36. Huggett RJ, Burns J, Mackintosh AF, Mary DA.Sympathetic neural activation in nondiabetic metabolic syndromeand its further augmentation by hypertension. Hypertension 2004;44(6):847-852.

37. Moan A, Eide IK, Kjeldsen SE. Metabolic and adrenergiccharacteristics of young men with insulin resistance. Blood PressSuppl 1996; 1:30-37.

38. Thorp A, Schlaich М. Relevance of sympathetic nervoussystem activation in obesity and metabolic syndrome. J Diab Res2015; ID 34158.

39. Brown MR, Fisher LA, Spiess J, Rivier C, Rivier J, Vale W.Corticotropin-releasing factor: actions on the sympathetic nervoussystem and metabolism. Endocrinology 1982; 111(3):928-931.

40. Grassi G, Seravalle G, Dell'Oro R, Turri C, PasqualinottoL, Colombo M, et al. Participation of the hypothalamus-hypophysisaxis in the sympathetic activation of human obesity. Hypertension2001; 38(6):1316-1320.


ККнн

ииггоо

ппии

сс


Селенът (Se) е важен за човешкото здравемикроелемент, който влиза в състава на различ-ни селенопротеини, участващи във важни физи-ологични процеси, в растежа, развитието, имун-ната защита и редица ендокринни функции. Се-леновият дефицит се свързва с повишен рискот рак и сърдечно-съдови заболявания, мъжкистерилитет, ендокринни и неврологични заболя-вания. Положителното влияние на Sе върху ан-тиоксидантните селеноензими определя негови-те цитопротективни свойства. Откритието,че той действа като инсулинов миметик прово-кира редица проучвания, отнасящи се до ролятана селеновия дефицит за изявата и протичане-то на захарния диабет тип 2. Един от същест-вените въпроси е този, дали субституциятасъс Se би могла да предотврати изявата на ме-таболитни заболявания като захарен диабеттип 2, както и свързаните с тях усложнения. То-ва предполага задълбочено проучване на физио-логията и патофизиологията на антиоксидант-

Горчева, Десислава И., Лозанов, Боян Ст.Клиника по Вътрешни Болести, Отделение по Ендокринология, Аджибадем Сити Клиник, “Токуда Болница София”

Селен и захарен диабет: Значение на селеновия дефицит за изявата и протичането на захарен диабет тип 2

Gorcheva, Dеssislava I., Losanov, Boyan St.Clinic of Internal Diseases, Department of Endocrinology, Adgibadem City Clinic, “Tokuda Hospital Sofia”

Selenium (Se) is a microelement of funda-mental importance to human health as a compo-nent of various selenoproteins involved in theessential physiological processes of growth,development, immune defence and endocrinefunctions. Selenium deficiency is related to anincreased risk of malignancy and cardiovasculardiseases, male infertility, endocrine and neurolog-ical diseases. The positive effects of Se on theantioxidant selenoproteins determines its cyto-protective properties. The discovery that it acts asan insulin mimetic provoked a number of studieson the significance of selenium deficiency in thedevelopment and progression of type 2 diabetesmellitus. One of the most important questions iswhether substitution with Se would be able toprevent the occurrence of metabolic diseasessuch as type 2 diabetes as well as related compli-cations. This implies a thorough study of thephysiology and pathophysiology of antioxidant



Selenium and Diabetes Mellitus: Significance of Selenium Deficiency forthe Presentation and Clinical Course of type 2 Diabetes


морски територии. В България селенов дефиците доказан в Родопския ендемичен район, като съ-щият корелира с повишена честота на гуша-востта и автоимунните тиреоидни нарушенияпри бременни и деца (2).

Концентрациите на Se зависят от съдър-жанието му в регионалните почви (по-високи валкалните, отколкото в киселите, замърсенипочви), както и от капацитета на растениятада го поглъщат. Популациите в райони с нискосъдържание на Se в почвите са изложени на рискот дефицит на Se. Освен околната среда, върхунамаления селенов прием влияние оказват реди-ца субективни фактори – небалансирано хранене,рестриктивни диети, вегетарианство, паренте-рално хранене. Относителен селенов дефицит серазвива също при гастроинтестинални заболява-ния с нарушена чревна резорбция, хронични ин-фекции и сепсис, при онкоболни на химио и лъче-терапия, както и при диализно болните.

Средните дневни нужди от Se са в диапазо-на 55-200 μg, определени въз основа на максимал-ната активност на глутатион пероксидазата.Съдържанието на Se в организма на човек с те-гло 70 кг е около 5-15 mg, а съдържанието вплазмата – около 100 μg/l. При лабораторни из-следвания за дефицит се приемат стойности наSe < 65 μg/l (< 0,81 μmol/l); за норма – 50-120 μg/l(0,81-1,25 μmol/l); за оптимален резултат 101-135 μg/l (1,26-1,71 μmol/l). Повишени нужди от Seима при бременност и лактация, също при физи-ческо претоварване и стрес. (3)

Селеновият диапазон за полезно действиее дозо-зависим и твърде тесен, с вид на U-образ-на крива, което затруднява интерпретациятана крайните резултати в проведените проучва-ния. Интерес за изследователите е както полза-та от заместването на Se в популации с недос-татъчно насищане, така и резултата от него-

Селенът (Se) е есенциален микроелемент,който е активен кофактор в повече от 30 бел-тъци и ензими, участващи в регулацията на ме-таболизма и на важни физиологични процеси,имащи отношение към растежа, развитието,имунната защита и редица ендокринни функции.В състава на тиоредоксин-редуктазите той иг-рае ключова роля в регулацията на ДНК-транс-крипцията, редукционния потенциал на клетки-те и антиоксидантната защита. При намаленаензимна активност вследствие селенов дефи-цит настъпва дерегулация на клетъчното про-филиране и клетъчната диференциация, нараст-ва интрацелуларния пероксид (Н2О2), потиска сеимунният толеранс чрез директен ефект върхуТ-клетъчните субпопулации, стимулира се и ан-титяло-продукцията и апоптозата. Селеновиятдефицит се свързва с повишен риск от тиреоид-ни, сърдечно-съдови и неврологични заболявания,мъжки стерилитет, злокачествени процеси. От-критието, че Se действа като инсулинов миме-тик провокира редица проучвания, отнасящи седо ролята на селеновия дефицит за изявата ипротичането на захарния диабет тип 2 (1).

Още през 90-те години на 20 век в много Европейски страни, за разлика от Япония, САЩ иКанада, се установява селенов дефицит, съче-тан с йоден дефицит и повишена честота на гу-шавостта. По същото време селенов дефицитвъв висока степен се установява и във всичкистрани от Балканския регион, а България е посо-чена като страната с най-висок селенов дефи-цит (Фиг. 1).

Селеновият статус не е еднакъв във всич-ки области на една страна. В Германия приемътна Se в южните планински провинции е много по-нисък, отколкото в северните равнинни и при-

ните микроелементи, като Se сред лица с високриск от развитие на тези заболявания.

Настоящият обзор представя текущатаинформация за връзката между селеновата кон-центрация в плазмата и захарния диабет въз ос-нова на резултати от проведени проучвания.

trace elements, such as selenium, among those athigh risk of these diseases.

This review presents the current informationon the relationship between plasma seleniumconcentration and diabetes mellitus based on theconducted research results.

Селен, селенопротеини, метаболитни заболя-вания, захарен диабет, селенов дефицит


Selenium, selenoproteins, metabolic diseases, diabetes mellitus, Selenium deficiency

KKeeyy wwoorrddss::

Въведение


Биологичната активност на Se зависи отформата, под която се приема (органична или не-органична), както и от метаболизма му. Съдър-жанието на Se в растенията и животните вари-

ра в зависимост от рН и йонния състав на поч-вите, както и от бактериалните видове, при-състващи в корените, които повлияват способ-ността на растенията да усвояват, натрупвати метаболизират Se (12).

Органичните форми на Se са селенометио-нин (SeMet) и селеноцистеин (SeС), които се об-разуват в растенията по време на синтеза нааминокиселини и отразяват относителнатаконцентрация на сяра и Se в почвите (13). Преоб-ладаващите неорганични форми са селенит и се-ленат, като и двете са водоразтворими. Ефек-тивната абсорбция и метаболизмът на Se в жи-вотните и човека зависят от химическата муформа. Неорганичният селенит се абсорбира отентероцитите при скорости, които вариратот 50% до 90% в зависимост от възрастта, по-ла и хранителния състав. Въпреки това молеку-лярният механизъм, отговорен за абсорбциятана Se, е слабо изучен. Абсорбцията на селенат встомашно-чревния тракт се извършва трансце-луларно, вероятно от семейството на много-функционалния анион SLC26 и парацелуларно, спрактически 100% ефективност. Независимоот това, необходимо е селенатът да бъде реду-циран до селенит преди да бъде метаболизиран,като по този начин тези неорганични формипритежават по-ниски нива на задържане в орга-низма в сравнение с органичните форми (14). По-вече от 90% от органичната форма SeMet сепоглъща трансцелуларно от ентероцита (15).

Въпреки, че наличните данни за абсорбция-та на Se са ограничени, Европейскта комисия побезопасност на храните е обявила за ефективна70% абсорбция на Se при нормална диета (16). Из-вестно е, че физиологичните до ниско токсичнидози на Se се екскретират като метилирани за-харни метаболити, по-специално 1β-метилселе-но-N-ацетил-d-галактозамин в урината, докатотоксичните нива на Se водят до отделянето натриметилселенов йон и диметилселенит освенв урината и при дишането. Метаболитнатасъдба на органичните и неорганичните формина Se е вътреклетъчно превръщане до селенидии използването им при синтеза на селенопроте-ини. Нито SeС, нито SeMet се натрупват в био-логични системи (17). Метионинът (Met) иSeMet се включват в протеини и пептиди неспе-цифично в количества, които отразяват тъкан-ната им наличност. SeMet се разлага на метилсе-ленол, който може да бъде деметилиран и изпол-зван в биосинтеза на селенопротеини, включи-телно за синтеза на GPx1 (18). Тъй като SeMetможе да допринесе за натрупване и биосинтезана селенопротеини, той се счита за допълните-лен източник на биологично значим Se. SeC и цис-

вото предозиране. Има заболявания, чиято етио-логия се свързва със селенов дефицит, каквитоса болестта на Keshan /кардиомегалия с некро-зи/, остеоартропатията на Kashin-Beck, амио-трофичната латерална склероза, нарушения всперматогенезата, водещи до стерилитет, как-то и тиреоидни автоимунни заболявания. През2010 г. T.N.Akbaraly и сътр. намират връзка меж-ду ниските изходни нива на Se и по-висока често-та на захарен диабет тип 2 сред възрастнифренски мъже (4). Подобни резултати се съоб-щават и при популации в Югоизточна Испания. От друга страна, потенциалните биологичниефекти от предозиране на Se също предизвик-ват безпокойство. В проучване на Центъра заНационално изследване на здравето и хранене-то на САЩ (NHANES) III и NHANES 2003-2004 сеустановява, че приемането на съдържащи Seхранителни добавки от лица с високи изходнинива на Se води до повишен риск от захарен диа-бет тип 2 (5,6). Други две рандомизирани проуч-вания, оценяващи ефикасността на селеновияприем в доза 200 μg дн. за предотвратяване ра-ка на кожата, както и този на простатата, ус-тановяват незначителна тенденция към появана захарен диабет тип 2 в експерименталнатагрупа (7,8). Съществуват и проучвания коитоне намират връзка между повишения прием на Seи захарен диабет тип 2 (9). В рандомизирани про-учвания от Великобритания при пациенти в стар-ческа възраст (10) и бременни жени (11) с по-нис-ки изходни стойности на селен от тези в САЩ,селеновата суплементация не е довела до пови-шен риск от захарен диабет тип 2, определен посерумната концентрация на адипонектина.

Една от причините за несъответствиятав проведените проучвания се обяснява с разлики-те в изходните нива на Se, което поставя въп-роса за целесъобразността от суплементациясъс Se само при определени рискови групи в се-лен-дефицитните райони. Заместването със Seможе да бъде предимство при популации с нисъкSe-статус, но е вредно за Se-наситените попула-ции. Друга причина за несъответствията сесвързва с източника на Se. Различните форми наSe се различават по тяхната бионаличност ибиологични ефекти.

ГГооррччеевваа,, ДДеессииссллаавваа ИИ.. ии ссъъттрруудднниицции

Форми на селена и биологичната имналичност


селенопротеинови гени. Някои от тяхса добре проучени, други по-малко, тре-ти са в процес на изучаване, но всичките директно или индиректно се свърз-ват с различни етапи от глюкознатахомеостаза (Табл. 1).

Глутатион пероксидаза 1 (GPx1) еключов фактор в антиоксидантнатазащита на организма. Той е основен ци-тозолен пероксиден чистач, който пре-образувайки пероксидите до вода,предпазва клетките от свободни ради-кали и от апоптоза. Счита се, че е селе-нопротеин, отговарящ за стреса. Отдруга страна се установява че свръх-експресията на GPx1 при мишки водидо намален глюкозен толеранс, хиперин-сулинемия, хипергликемия и намалена ин-сулинова сигнализация, което предпола-га, че функционалната роля на GPx1 е врегулиране на производството на ин-сулин (19). Отсъствието на GPx1, вGPx1-нулеви мишки е увеличило инсули-новата чувствителност в мускула(20).

В контраст на това са няколкопроучвания, които намират, че GPx1 иг-рае защитна роля срещу захарен диа-бет тип 2, подпомагйки оцеляванетона β-клетки при лечение с рибоза, коятоводи до оксидативен стрес в човешки-те панкреасни острови. При отсъст-вието на GPx1, излишъкът от реак-тивни кислородни субстрати (ROS) впанкреасните острови води до намаля-ване на основните ензими в производ-ството на инсулин (21). В чернодробни-те клетки излишъкът на ROS инакти-вира протеин-тирозин фосфатазите,стимулирайки затлъстяването и про-гресията на захарния диабет тип 2. Потози начин чернодробната GPx1 можеда предотврати чернодробната стеа-тоза индиректно чрез регулиране нива-та на ROS. В опити с богата на мазни-ни диета при мишки е било установенопонижение на нивото на GPx1. При ге-нетичен полиморфизъм в GPx1 гена,свързан с по-ниска активност на GPx,се повишава честотата на метабо-литния синдром в кохорта от японскимъже (22). Обобщено, както свръхекс-пресията, така и дефицитът на GPx1имат отрицателни ефекти върху ме-таболитните процеси и специфични-те функции в мускулите, черния дроб и

Селен, селенопротеини и въглехидратенметаболизъм.

теина (Cys) имат аналогични молекулни структури, но SeCсе вмъква изключително в генетично уникални селенопро-теинови семейства. Установяването, че Cys може да бъ-де включен на мястото на SeС в ензимите тиоредоксинредуктаза 1 (TrxR1) и 3 (TrxR3), използването на SeС – син-тезна техника предлага механизъм за намаляване на селе-нопротеиновата активност.

Ефектът от приема на Se се проявява чрез актив-ността на селеноензимите, в които той участва като ак-тивен компонет. Изучаването на отделните селенопроте-ини предоставя важна информация за ролята на Se във ве-ригата оксидативен стрес-възпаление-метаболитен синд-ром-захарен диабет. Освен това се предполага, че селенови-те нива повлияват не само въглехидратния, но и липиднияметаболизъм, което подкрепя идеята относно ролята наSe за възникване и протичане на метаболитните нарушения.Понастоящем са идентифицирани 24 миши и 25 човешки

Серумна концентрация на селен на жители от различнистрани и области в Европа. Поредният номер на областитеотговаря на нарастването на установеното серумно нивона селен, най-ниско в България.



чително снижава конверсията на Т4 в Т3, катонамалява с 15-20% интратиреоидния йоден пул исекрецията на двата хормона. Това се отнася иза централната нервна система. Сниженатапродукция на Т3 в мозъчните структури (резул-тат на вторично инхибиране активността наDio2) има съществено патогенетично значениеза развитие на неврологичната форма на крете-низъм, особено когато дефицитът на селен еналице в ранните фази на бременността и водидо хипотиреоидизъм у майката. Dio1 и Dio2превръщат Т4 в активен Т3, а Dio3 превръща Т4в неактивен обратен Т3 (rT3) или Т3 в Т2, коетоводи до инактивиране на хормона. Мишки с целе-насочено заличаване на Dio2 в хипофизата иматпо-малко телесни мазнини, въпреки че нормалноконсумират кислород (26).

По-специално Dio2 контролира адаптивна-та термогенеза, индуцирана от студа и от дие-тата, в кафявата мастна тъкан. При целенасо-чено разрушаване на Dio2 (Dio2 KO) в експери-ментални мишки същите стават по-податливина затлъстяване при богата на мазнини диета(27). Мъжките и женските Dio2 KO мишки са ре-зистентни на инсулин, дори и при нормална хра-на, те са с повишена глюконеогенеза и акумули-

панкреасните острови, което потвърждава U-образната терапевтична доза на Se прием.

Тиоредоксин редуктазите участват вДНК-синтезата и при намалена активност и се-ленов дефицит настъпват нарушения в клетъч-ното диференциране (туморогенеза). Подобнона GPx1 имат антиоксидантни свойства като ре-гулират редукционния потенциал на клетката.Тоталната загуба на активността на ензима е ле-тален фактор в ранния ембрионален стадий.

Йодотиронин-дейодиназа 1 е селенопроте-ин, който активно участва в регулацията нафункцията на щитовидната жлеза, като повли-ява тиреоидната хормоносинтеза и метаболиз-ма на йода. Ниските нива на Sе са свързани с по-висока честота на автоимунните тиреоиднинарушения, тиреоидна хиперплазия и дисфункция(23,24). Тиреоидните хормони (ТХ) имат основнароля в регулацията на метаболизма и енергийни-те разходи, като по този начин оказват прекиефекти върху енергийния баланс (25). Тъканнитейодтиронин-дейодинази (Dio) играят ключова ро-ля в дейодирането на тиреоидните хормон в екс-тратиреоидните тъкани и в самата щитовид-на жлеза, имайки функцията на самостоятелнарегулаторна система. Селеновият дефицит зна-

GGoorrcchheevvaa,, DDееssssiissllaavvaa II.. eett aall

Селенопротеинови гени Съкращение Функция

15 kDa-selenoprotein Sep15 Протеинова конфигурация

Iodothrionine-Deiodinase1,3 Dio1-3 Регулация на тиреоидни хормони

GlutathionePeroxidase 1,4, 6 GPx1-6 Редукция на окислените пероксиди

Methionine-R-Sulfoxide MsrB1 Редукция на окислените метионинови остатъци Reductase 1

Selenoprotein H SelH Поддръжка на генома

Selenoprotein I SelI Неизучен

Selenoprotein K SelK ER – свързано деградивно възпаление

Selenoprotein M SelM Ca2+ – хомеостаза

Selenoprotein N SelN Mускулно развитие

Selenoprotein O SelO Неизучен

Selenoprotein P Sepp1 Селенов транспорт

Selenoprotein S SelS ER – свързано деградивно възпаление

Selenophosphate Synthase 2 SPS2 Селенопротеинова биосинтеза

Selenoprotein T SelT Ca2+ хомеостаза, невроендокринна секреция

Thioredoxin Reducase 1-3 TrxR1-3 Редукция на дисулфидните връзки

Selenoprotein V SelV Неизучен

Selenoprotein W SelW Неизучен

Списък на известните селенопротеинови гени у бозайници и техните функцииТаблица 1.


рат триглицериди в черния дроб, въпреки че всеоще не показват значително увеличаване натеглото. Dio2 активността контролира и хра-ненето в аркоидното ядро на хипоталамуса чрезлокален контрол на нивата на Т3 там, което до-принася допълнително за енергийния баланс (28).Неспособността за правилно активиране на ти-реоидния хормон чрез Dio2 е свързана с нарушентолеранс към глюкоза поради чернодробна инсу-линова резистентност.

Селенопротеин Р (Sepp1) освен като транс-портен протеин на Se в плазмата има роля и вглюкозната хомеостаза. В проучвания при миш-ки се съобщава за положителна корелация междучернодробната Sepp1 експресия и захарен диа-бет тип 2 (29). Чрез инактивиране на аденозинмонофосфат киназата (AMPK) в хепатоцититеи повишената експресия на чернодробна селе-нопротеин mRNA се регулира отрицателно ин-сулиновото сигнализиране, водейки до намаленаглюкозна толерантност и висока кръвна захарна гладно, показателни за инсулинова резистент-ност, докато в мускулите, механизмът остававсе още неясен. Един недостатък на това проуч-ване (29) е, че нивата на приема на Sе не са док-ладвани, а при висок прием на Se, серумнитеSepp1 нива се насищат (30). Вероятно, полез-ността на Sepp1 като биомаркер е ограниченадо субекти, които не получават оптимален при-ем на Se. Тъй като за дефицит на Se се съобща-ва и при пациенти със захарен диабет тип 2 (4),е възможно Sepp1 иРНК експресия да се повиша-ва при болестното състояние, когато има по-го-ляма нужда от Se транспорт. По този начин по-вишаването на Sepp1 се явява вторичен ефектна захарен диабет тип 2, а не причина. Въпрекитова, адипонектинът с неговите антидиабет-ни ефекти е в обратна корелация с нивата на се-румния Sepp1 при пациенти със захарен диабеттип 2 (31). Повишените серумни нива на Sepp1се свързват положително и с дебелината на ка-ротидната интима-медия и С-реактивен проте-ин, които са предиктор за кардиометаболитнизаболявания. Изследванията на генетичните ва-рианти на Sepp1 разкриват, че полиморфизмитена Sepp1 са свързани с инсулина на гладно и ос-трото инсулиново повлияване (32). Впредвидвсичко това, Sepp1 изглежда участва в глюкоз-ната хомеостаза, въпреки че не могат да се нап-равят директни заключения поради съответнияхарактер на тези изследвания. Миши модели иклетъчни линии са използвани за очертаване намеханистичната връзка между Sepp1 и въглехид-ратния метаболизъм. Мишките със заличаванена Sepp1 (Sepp1-/-) са били защитени от предиз-

викано от диета затлъстяване и инсулинова ре-зистентност. Това води до частична, но прякароля на Sepp1 при регулирането на адипонектин(31). Тъй като Sepp1 е свързан с глюконеогенниензими и намаляване на регулацията на инсулино-вия сигнален път, той е предложен като потен-циална цел на лекарството. Всъщност се уста-новява, че метформин потиска експресията наSepp1 (33).

Селенопротеин S (SelS) е локализиран в плаз-мената мембрана. Идентифицира се с установе-ния през 2003 г. нов белтък Tаnis, повишен в жи-вотински модели със захарен диабет тип 2. Ус-тановено е, че Tanis се експресира в чувстви-телни към инсулин тъкани като мастна тъкан,черен дроб и скелетен мускул. Чрез двухибриденскрининг на дрожди се установява, че Tanis взаи-модейства със серумния амилоид А, свързан свъзпалителния отговор в острата фаза, койтообикновено е повишен при пациенти със захарендиабет тип 2. Потенциално Tanis действа каторецептор за серумния амилоид А. Асоциациятана Tanis със SelS води до хипотезата, че SelS мо-же да е свързващото звено между възпаление-то и захарен диабет тип 2. В подкрепа на товасе съобщава за положителна корелация междунивата на серумния амилоид А и SelS-експресия-та в скелетната мускулатура и мастната тъ-кан на пациенти със захарен диабет тип 2 (34).SelS изглежда е дерегулиран при болестнотосъстояние, тъй като инсулиновата стимулацияувеличава продуцирането на SelS mRNA в адипо-цитите на лицата със захарен диабет тип 2, ноне и на здрави лица. Обратно, друго проучванеустановява, че подкожната адипоцитна SelSmRNA експресия се увеличава в отговор на инсу-лин, както при страдащи от затлъстяване, та-ка и при слаби пациенти (35). В допълнение, SelSполиморфизмите корелират с по-високи диас-толно кръвно налягане и циркулиращ инсулин иса изложени на по-висок риск от сърдечно-съдо-ви заболявания. Взети заедно, тези изследванияподкрепят ролята на SelS при метаболитен син-дром и евентуалното осъществяване на защит-на роля, противодействайки на оксидативниястрес в развитието на захарен диабет тип 2.

Селенопротеин Т (SelT) в повечето тъканинамалява в зряла възраст, с изключение на ендо-кринните тъкани като щитовидната жлеза, хи-пофизата, тестисите и тимуса (36). НаскороSelT бе идентифициран като цел на хипофизна-та аденилат циклаза PACAP (37) и свързаната снея невроендокринна секреция чрез регулиранена вътреклетъчните нива на Са2+. Имунофлуо-ресценцията демонстрира, че SelT е силно екс-


ГГооррччеевваа,, ДДеессииссллаавваа ИИ.. ии ссъъттрруудднниицции

мни концентрации на антиоксиданти. Предвидспособността на Se да регулира положителноантиоксидантните селеноензими се налагат из-водите, че заместването със Sе би могло да пре-дотврати появата на метаболитни заболяваниякато захарен диабет тип 2, повлиявайки оксида-тивния стрес чрез глутатион редуктазата, ко-ето намалява нивото на пероксидите, окисли-телната модификация на липидите и агрегация-та на тромбоцитите. От друга страна, експре-сията на провъзпалителните цитокини интер-левкин IL-1β, IL-6 и TNF-α, които са повишени призахарен диабет тип 2 и са отговорни за повише-ната инсулинова резистентност в мастната имускулна тъкан и β-клетъчната недостатъч-ност в панкреаса, зависи от ядрения фактор-kappa В (NF-κВ), който се инхибира от допълни-телен прием на Se (43).

Тъй като връзката между селена и захарендиабет тип 2 при хора се счита за противоречи-ва и зависеща от много фактори, заключениятав повечето случаи се базират на проучваниятас животински модели. В проучване върху мишки,сравняващо три различни концентрации на Se вдиетата, се установява, че мишките, приемащиSe от 0,4 ррт (отговарящ на 200 μg Se при хора)развиват инсулинова резистентност, отличи-телен белег на захарен диабет тип 2 (44). Висо-ката експозиция на Se също води до инсулиноварезистентност при плъхове, която се дължикакто на прекомерното производство на ROS,така и на атенюираните ROS (45). При свине 16-седмично претоварване със Se, при вече доста-тъчно адекватно селеново хранене, установяватенденция към повишаване на телесната маса ипо висок HOMA-IR като авторите стигат до из-вода, че допълнителният прием на Se допринасяЗА, но НЕ предизвиква със захарен диабет тип 2.Предполага се, че антиоксидантните свойствана Se могат да бъдат защитни в късните ста-дии на захарен диабет тип 2. В други проучванияфармакологичните дози селенит, приложени пристрептозотоцин-индуцирани диабетни мишки,частично са подобрили нивата на кръвната глю-коза (46). Мишките, третирани със селенити,имат по-ниски нива на панкреатични провъзпали-телни цитокини (IL-1,TNF-α) и интерферон, как-то и липидна пероксидация. Тези проучвания от-ново показват, че както прекомерното прилага-не, така и дефицитът на Se могат да бъдатсвързани с риск от със захарен диабет тип 2,следвайки U-образна крива. Изглежда, че свръхсе-ленова доза може да стимулира развитие на за-харен диабет тип 2 при иначе здраво животно,а при диабетични животни, които имат суб-

Връзката на възпалението и оксидативниястрес със затлъстяването и захарния диабет едоказана от многобройни проучвания през пос-ледните години. Все повече изследвания свърз-ват характеристиките на метаболитния синд-ром с по-високи концентрации на адипокините иострофазовите маркери на възпалението, как-то и с повишен риск от сърдечно-съдови заболя-вания. Установената обратна връзка между се-румния селен и високочувствителния С-реакти-вен протеин (CRP) показва, че ниското ниво наSe е свързано с оксидативния стрес, който при-чинява липидна пероксидация (41). Затлъстява-нето се свързва с понижени концентрации на ан-тиоксиданти в организма (42), вероятно и хора-та с метаболитен синдром имат по-ниски серу-

пресиран и във възрастни панкреасни β- и δ-клет-ки и доказва, че SelT може да участва в глюкозна-та хомеостаза. Условно, блокирането на SelT в β-клетките води до дефектна секреция на инсу-лин, което предполага, че SelT е критичен за функ-цията на β-клетките. Това показва, че SelT можеда регулира кръвната захар на няколко нива. Въп-реки че SelT се експресира и в други метаболит-ни тъкани, функцията на SelT в тези тъкани нее известна.

Селенопротеин М (SelM) при in vitro изслед-вания доказано регулира калциевата сигнализа-ция на клетъчно ниво и предпазва клетката отоксидативен стрес (38). Поради високите нивана експресия в мозъка първоначално се предпола-га, че SelM предлага само невропротективнисвойства, въпреки че не се наблюдават дефици-ти в ученето и паметта при SelM нокаутирани(SelM - / -) мишки с адекватна Sе диета (39). Ин-тересното е, че липсата на SelM при мишки во-ди до увеличаване на телесното тегло при въз-растни, което предполага, че SelM може да играероля в затлъстяването. Имунохистохимичниятанализ подкрепя тази хипотеза, като доказва по-вишена експресия на SelM в паравентрикуларно-то ядро и арковидното ядро на хипоталамуса,участващи в енергийната хомеостаза чрез екс-пресията на лептиновия рецептор в някои нев-рони в арковидното ядро (40). Лишаването отSelM в цялото тяло при мишки води до повише-ни нива на циркулиращ лептин и до лептиноварезистентност (39). Понастоящем няма доста-тъчно данни дали SelM допринася за човешкотозатлъстяване, но явната връзка между SelM илептиновата сигнализация налага допълнителниизследвания на тези взаимоотношения.

Селен и метаболитни заболявания


оптимален Sе-статус, допълнително приложени-ят Se оказва благоприятен ефект, предотвра-тявайки по-нататъшното развитие и усложне-нията на захарен диабет тип 2.

Резултатът от селеновата суплементацияпри хората може би зависи от изходните нива наSe в изследваните популации, от източника иформата на Sе в хранителната добавка, от полаи възрастта на изследваната популация, от ди-зайна на проучването. По този начин е трудно дасе очертае ясната връзка между Se и захарен ди-абет тип 2 въз основа на резултатите от досе-гашните клинични изпитвания и епидемиологичниизследвания при хора. Допълнителни проучваниябиха били от полза при определяне на целесъоб-разността на селеновата суплeментация по от-ношение на захарен диабет тип 2.

В заключение, много фактори, свързани схраненето и начина на живот, могат да доприне-сат за увеличаване на риска от развитие на за-

харен диабет тип 2, метаболитен синдром исърдечно-съдови заболявания, а ниският антиок-сидантен статус може да бъде свързан с небла-гоприятен метаболитен профил. Без съмнение,един от тях е Se, който има важно значение зачовешкото здраве, особено по отношение наканцерогенезата, тиреоидния автоимунитет,метаболитните нарушения и захарния диабеттип 2 (1). Изследванията върху животински мо-дели са ценни за разбирането на дозо-зависимияефект на Se върху глюкозната хомеостаза и кон-трастната му роля при болестно и неболестносъстояние. Несъответствията в много от до-сегашаните проучвания биха могли се дължат наразличия в техния дизайн, различните популаци-ионни и регионални характеристики, не на пос-ледно място и на липсата на специален фокусвърху ролята на Se в сложната и комплексна при-рода на метаболитните заболявания.


ККнн

ииггоо

ппии

сс

1. Tajaddini MH, Keikha M, Razzazzadeh A, Kelishadi R. Asystematic review on the association of serum selenium and meta-bolic syndrome. J Res Med Sci 2015; 20(8): 782-789.

2. Lozanov B, Tzachev K, Kirilov G, Atzeva E, Vukov M.Serum selenium concentration and thyroid status in pregnantwomen on the background of systemic iodine supplementation.Endocrinologia 2008; 13 (2): 56-64 (in Bulgarian) (Лозанов Б, Ца-чев К, Кирилов Г, Ацева Е, Вуков М. Серумни концентрациина селен и тиреоиден статус при бременни жени на базатана системна йодна суплементация. Ендокринология 2008; 13(2): 56-64).

3. Dodig S, Cepelak I. The facts and controversies aboutSelenium. Acta pharm 2004; 54(4): 261-276.

4. Akbaraly TN, Arnaud J, Rayman MP, Hininger-Favier I,Roussel A-M, Berr C, et al. Plasma selenium and risk of dysglycemiain an elderly French population: results from the prospectiveEpidemiology of Vascular Ageing Study. Nutr Metab 2010;7:21.

5. Bleys J, Navas-Acien A, Guallar E. Serum Selenium andDiabetes in U.S. Adults. Diabetes Care 2007; 30: 829-834.

6. Laclaustra M, Navas-Acien A, Stranges S, Ordovas JM,Guallar E. Serum selenium concentrations and diabetes in U.S.adults: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)2003-2004. Environ. Health Perspect 2009; 117: 1409-1413.

7. Stranges S, Marshall JR, Natarajan R, Donahue RP,Trevisan M, Combs GF, et al. Effects of Long-Term SeleniumSupplementation on the Incidence of Type 2 Diabetes: ARandomized Trial. Ann Intern Med 2007; 147:217-223.

8. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, Crowley JJ, LuciaMS, Goodman PJ, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer:The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) JAMA2011; 306:1549-1556.

9. Rayman M.P., Stranges S. Epidemiology of selenium andtype 2 diabetes: Can we make sense of it? Free Radic Biol Med 2013;65: 1557-1564.

10. Rayman MP, Blundell-Pound G, Pastor-Barriuso R,Guallar E, Steinbrenner H, Stranges S. A randomized trial of seleni-um supplementation and risk of type-2 diabetes, as assessed by plas-ma adiponectin. PLoS ONE. 2012;7:80.

11. Mao J, Bath SC, Vanderlelie JJ, Perkins AV, RedmanCWG, Rayman MP. No effect of modest selenium supplementationon insulin resistance in UK pregnant women, as assessed by plasmaadiponectin concentration. Br J Nutr 2016; 115:32-38.

12. Winkel LHE, Vriens B, Jones GD, Schneider LS, Pilon-Smits E, Banuelos GS. Selenium cycling across soil-plant-atmosphereinterfaces: a critical review. Nutrients 2015; 7: 4199-4239.

13. Rayman MP. Food-chain selenium and human health:Emphasis on intake. Br J Nutr 2008; 100: 254-268.

14. Fairweather-Tait SJ, Bao Y, Broadley MR, Collings R,Ford D, Hesketh JE, et al. Selenium in human health and disease.Antioxid Redox Signal 2011; 14: 1337-1383.

15. Wastney ME, Combs GF, Canfield WK, Taylor PR,Patterson KY, Hill AD, et al. A human model of selenium that inte-grates metabolism from selenite and selenomethionine. J Nutr 2011;141: 708-717.

16. EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products,Nutrition and Allergies) Scientific opinion on dietary reference val-ues for selenium. EFSA J 2014; 12:3846.

17. Burk RF, Hill KE. Regulation of Selenium Metabolism andTransport. Annu Rev Nutr 2015; 35: 109-134.

18. Okuno T, Ueno H, Nakamuro K. Cystathionine gamma-lyase contributes to selenomethionine detoxification and cytosolicglutathione peroxidase biosynthesis in mouse liver. Biol Trace ElemRes 2006; 109: 155-171.

19. Wang XD, Vatamaniuk MZ, Wang SK, Roneker CA,Simmons RA, Lei XG. Molecular mechanisms for hyperinsulinaemiainduced by overproduction of selenium-dependent glutathione per-oxidase-1 in mice. Diabetologia 2008; 51: 1515-1524.

˜

EEннддооккррииннооллооггиияя том XXII №4/ 2017188

RReeffeerreenncceessКК

ннии

ггоопп

иисс

Д-р Десислава Горчева,

Клиника по Вътрешни Болести, АджибадемСити Клиник, “Токуда Болница София”, бул. Н. Вапцаров 51-б, 1407 София[email protected]

Dessislava Gorcheva MD,

Clinic of Internal Diseases, Adgibadem City Clinic,“Tokuda Hospital Sofia”, 51-b Blvd N,Vaptzarov, 1407 Sofia, [email protected]


20. Loh K, Deng H, Fukushima A, Cai X, Boivin B, Galic S, etal. Reactive oxygen species enhance insulin sensitivity. Cell Metab2009; 10: 260-272.

21. Gurzov EN, Tran M, Fernandez-Rojo MA, Merry TL,Zhang X, Xu Y, et al. Hepatic oxidative stress promotes insulin-STAT-5 signaling and obesity by inactivating protein tyrosine phosphataseN2. Cell Metab 2014; 20: 85-102.

22. Kuzuya M, Ando F, Iguchi A, Shimokata H. Glutathioneperoxidase 1 Pro198Leu variant contributes to the metabolic syn-drome in men in a large Japanese cohort. Am J Clin Nutr 2008; 87:1939-1944.

23. Lozanov B, Tzachev K, Kirilov G, Kovatcheva R, Aceva E,Apostolova E, et al. Selenium and Thyroid Status in Children livingin an Endemic Region with Adequate Iodine Supplementation.Endocrinologia 2006; 11 (4):213-222 (in Bulgarian) (Лозанов Б, Ца-чев К, Кирилов Г, Ковачева Р, Ацева Е, Апостолова Е и сътр.Селен и тиреоиден статус при деца, живеещи в ендемиченрегион с адекватна йодна суплементация. Ендокринология2006; 11 (4):213-222).

24. Schomburg L. Selenium, selenoproteins and the thyroidgland: Interactions in health and disease. Nat Rev Endocrinol 2011;8: 160-171.

25. Mullur R, Liu Y-Y, Brent GA. Thyroid hormone regulationof metabolism. Physiol Rev 2014; 94: 355-382.

26. Fonseca TL, Correa-Medina M, Campos MPO,Wittmann G, Werneck-de-Castro JP, Drigo R, et al. Coordination ofhypothalamic and pituitary T3 production regulates TSH expression.J Clin Investig 2013; 123: 1492-1500.

27. Marsili A, Aguayo-Mazzucato C, Chen T, Kumar A,Chung M, Lunsford EP, et al. Mice with a Targeted Deletion of theType 2 Deiodinase Are Insulin Resistant and Susceptible to DietInduced Obesity. PLoS ONE 2011; 6: 80.

28. Coppola A, Liu Z-W, Andrews ZB, Paradis E, Roy M-C,Friedman JM, et al. A central thermogenic-like mechanism in feed-ing regulation: An interplay between arcuate nucleus T3 and UCP2.Cell Metab 2007; 5: 21-33.

29. Misu H, Takamura T, Takayama H, Hayashi H,Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, et al. A Liver-Derived Secretoryрrotein, Selenoprotein P, Causes Insulin Resistance. Cell Metab2010; 12: 483-495.

30. Hurst R, Armah CN, Dainty JR, Hart DJ, Teucher B,Goldson AJ, et al Establishing optimal selenium status: Results of arandomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr2010; 91: 923-931.

31. Misu H, Ishikura K, Kurita S, Takeshita Y, Ota T, Saito Y,et al. Inverse correlation between serum levels of selenoprotein P andadiponectin in patients with type 2 diabetes. PLoS ONE 2012; 7: 80.

32. Hellwege JN, Palmer ND, Ziegler JT, Langefeld CD,Lorenzo C, Norris JM, et al. Genetic variants in selenoprotein Pplasma 1 gene (SEPP1) are associated with fasting insulin and firstphase insulin response in Hispanics. Gene 2014; 534: 33-39.

33. Peckmann B, Sies H, Steinbrenner H. Attenuation ofhepatic expression and secretion of selenoprotein P by metformin.Biochem Biophys Res Commun 2009; 387: 158-163.

34. Karlsson HKR, Tsuchida H, Lake S, Koistinen HA, KrookA. Relationship between serum amyloid A level and Tanis/SelSmRNA expression in skeletal muscle and adipose tissue from healthyand type 2 diabetic subjects. Diabetes 2004; 53: 1424-1428.

35. Olsson M, Olsson B, Jacobson P, Thelle DS, Bj?rkegrenJ, Walley A, et al. Expression of the selenoprotein S (SELS) gene insubcutaneous adipose tissue and SELS genotype are associated withmetabolic risk factors. Metabolism 2011; 60: 114-120.

36. Tanguy Y, Falluel-Morel A, Arthaud S, Boukhzar L,Manecka D-L, Chagraoui A, et al. The PACAP-Regulated GeneSelenoprotein T Is Highly Induced in Nervous, Endocrine, andMetabolic Tissues during Ontogenetic and Regenerative Processes.Endocrinology 2011; 152: 4322-4335.

37. Grumolato L, Ghzili H, Montero-Hadjadje M, GasmanS, Lesage J, Tanguy Y, et al. Selenoprotein T is a PACAP-regulatedgene involved in intracellular Ca2+ mobilization and neuroen-docrine secretion. FASEB J 2008; 22: 1756-1768.

38. Reeves MA, Bellinger FP, Berry MJ. The NeuroprotectiveFunctions of Selenoprotein M and its Role in Cytosolic CalciumRegulation. Antioxid Redox Signal 2010; 12: 809-818.

39. Pitts MW, Reeves MA, Hashimoto AC, Ogawa A, KremerP, Seale LA, et al. Deletion of Selenoprotein M Leads to Obesitywithout Cognitive Deficits. J Biol Chem 2013; 288: 26121-26134.

40. Ozcan L, Ergin AS, Lu A, Chung J, Sarkar S, Nie D, et al.Endoplasmic Reticulum Stress Plays a Central Role in Developmentof Leptin Resistance. Cell Metab 2009; 9: 35-51.

41. Molnar J, Garamvolgyi Z, Herold M, Adanyi N, SomogyiA, Rigo J. Serum selenium concentrations correlate significantly withinflammatory biomarker high-sensitive CRP levels in Hungarian ges-tational diabetic and healthy pregnant women at mid-pregnancy.Biol Trace Elem Res 2008; 121: 16-22.

42. Reitman A, Friedrich I, Ben-Amotz A, Levy Y. Low plasmaantioxidants and normal plasma B vitamins and homocysteine inpatients with severe obesity. Isr Med Assoc J 2002; 4: 590-593.

43. Zhang W, Zhang R, Wang T, Jiang H, Guo M, ZhouE, et al. Selenium inhibits LPS-induced pro-inflammatory geneexpression by modulating MAPK and NF-кB signaling pathwaysin mouse mammary epithelial cells in primary culture. Inflammation2014; 37: 478-485.

44. Labunskyy VM, Lee BC, Handy DE, Loscalzo J, HatfieldDL, Gladyshev V.. Both Maximal Expression of Selenoproteins andSelenoprotein Deficiency Can Promote Development of Type 2Diabetes-Like Phenotype in Mice. Antioxid Redox Signal 2011; 14:2327-2336.

45. Wang X, Zhang W, Chen H, Liao N, Wang Z, Zhang X,et al. High selenium impairs hepatic insulin sensitivity through oppo-site regulation of ROS. Toxicol Lett 2014; 224: 16-23.

46. Zeng J, Zhou J, Huang K. Effect of selenium on pancreat-ic proinflammatory cytokines in streptozotocin-induced diabeticmice. J Nutr Biochem 2009; 20: 530-536.


Русев, Росен А., Матрозова, Йоанна А., Еленкова, Атанаска П., Захариева, Сабина З.Клиничен център по Ендокринология и Геронтология (КЦЕГ), МУ София

Първичен алдостеронизъм – съвременни концепции вдиагностичния и лечебния подход

Rusev, Rosen A., Matrozova, Joanna A., Elenkova, Atanaska P, Zacharieva, Sabina Z. Clinical Center of Endocrinology and Gerontology, Medical University, Sofia

Първичният алдостеронизъм (ПА) е най-често срещаната форма на ендокринна хипер-тония с данни за честота около 8,8% от всич-ки хипертоници. Крос-секционни и проспектив-ни проучвания показват честота >5% при паци-енти в първичната медицинска помощ и >10%за насочени пациенти в клиничните центрове.

Нелекуваният хипералдостеронизъм водидо по-висок риск от сърдечно-съдови, нефроло-гични и метаболитни усложнения. Заболяване-то включва различни подтипове, всички харак-теризиращи се с алдостеронова свръхпродук-ция от надбъбречните жлези. Най-често сре-щаните форми са двустранната надбъбречно-корова хиперплазия (ДНХ) и аденома на Кон.

Диагнозата на ПА традиционно включваследните 3 стъпки:

1. скрининг; 2. потвърдителен тест; 3. изясняване на конкретната форма на за-

боляването. Най-широко използваният скри-нингов метод е съотношението алдосте-рон/ренин. В момента вниманието се насочвакъм разработването на нови скринингови и ди-агностични тестове с по-добра чувствител-ност и специфичност. Пациентите с ПА под-лежат на образна диагностика – компютърнатомография (КТ) на надбъбречни жлези с конт-растна материя.

Primary aldosteronism (PA) is the mostcommon form of endocrine hypertension with aprevalence estimated to be around 8,8%amonghypertensive patients. Cross-sectional andprospective studies have shown a prevalence ofmore than 5% in patients in primary health careand higher than 10% for patients in specializedcenters.

Untreated PA might result in increased car-diovascular, nephrologic and metabolic compli-cations. Aldosterone adrenal hypersecretion isthe main pathologic pattern in all subtypes of PA.Bilateral adrenal hyperplasia (BAH) and aldos-terone-producing adenomas (APAs) are the twomost common forms of the disease.

The diagnosis of PA is usually elaboratedusing a 3-way step approach:

1. screening; 2. confirmatory test; 3. differentiation of primary aldosteronism

subtype. The aldosterone/renin ratio is the mostwidely used screening method. Recently theattention has been focused on the developmentof new more sensitive and specific screening andconfirmatory tests. Adrenal CT scanning withcontrast isthe initial radiologic investigation in theworkup of PA. Until now adrenal venous sam-pling has been used as the “gold standard” in



Primary Aldosteronism – Modern Concepts in the Diagnostic andTherapeutic Approach


Увод

thedifferential diagnosis between unilateral andbilateral aldosterone excess. The sensitivity andspecificity of AVS (95 and 100% respectively) issuperior to adrenal CT – 78 and 75%, respective-ly. According to the latest guideline on PA man-agement the extensive use of the invasive AVSmethod should be limited when there are conclu-sive clinical, hormonal and CT data evidence forConn's adenoma. Treatment of APAs is usuallyoperative – adrenalectomy, while BAH is treatedwith medication. All patients treated pharmaco-logically should receive a mineralocorticoidreceptor antagonist, that has been shown toblock the deleterious effects of aldosterone.

Все още катетеризацията на надбъбречнитевени (AVS) е златният стандарт при отгранича-ването на едностранната от двустранната ал-достеронова хиперпродукция. Чувствител-ността и специфичността на AVS (95 и 100%,респективно) превъзхожда тази при КТ (78 и75%, респективно). В последните препоръки задействие има тенденция за ограничаване на то-зи инвазивен метод, когато са налице безспор-ни клинични, хормонални и КТ данни за аденом наКон. Пациентите с тази форма на заболяване-то се насочват за оперативно лечение, докатопри тези с двустранна надбъбречна хиперпла-зия се препоръчва медикаментозно лечение сминералкортикоиден рецепторен антагонист,който ефективно блокира проявата на тъкан-ните токсични ефекти на алдостерона.

30-те години на XX в. глюкокортикоидите са ве-че открити, докато минералкортикоидите ос-тават в сянка – дори в научните среди се спори за тяхната биологична значимост. Всичко сепроменя през 1953 г., когато алдостеронът (то-гава наречен електрокортин) е изолиран отбританските ендокринолози Джеймс и СилвияТейт (2). Само 2 години по-късно, д-р ДжеръмКон дава първото описание на ПА. През 1954 г.той за пръв път докладва новия синдром,включващ хипертония, хипокалиемия, бъбречназагуба на калий и метаболитна алкалоза (3).През следващите години се посвещава на забо-ляването, като по-късно една от формите му енаречена на неговото име. Той изказва предпо-ложение, че честотата на ПА е около 10% – по-добно на съвременните виждания oт последни-те години. Освен това, Кон посочва нивата наренин и алдостерон като по-чувствителен кри-терий за поставянето на диагнозата в сравне-ние с калиемията, предсказвайки по този начиншироката употреба на съотношението алдо-стерон/ренин днес (4).

През 1849 г. Томас Адисон публикува свое-то описание на летален клиничен синдром, дъл-жащ се на деструкцията на надбъбречните жле-зи (1). Това води до бъдещ засилен интерес къмфизилогията на адреналните жлези. До края на

Първичният алдостеронизъм (ПА) се счи-та за най-често срещаната ендокринна хипер-тония. Същевременно, заболяването остава доголяма степен недиагностицирано, от еднастрана поради неоптимален скрининг от стра-на на медицинските специалисти (търсене назаболяването само при пациенти с проява на хи-покалиемия), от друга страна поради разнопо-сочните критерии за потвърждение на диагно-зата. Целта на този обзор е да обобщи послед-ните новости в диагностиката и лечението наПА , като не се пропусне и същността на само-то заболяване.

РРууссеевв,, РРооссеенн АА.. ии ссъъттрруудднниицции

алдостерон; ренин; хипералдостеронизъм; AПА;двустранна надбъбречна хиперплазия


aldosterone; renin; hyperaldosteronism; APAs; bilateral adrenal hyperplasia.

KKeeyy wwoorrddss::

История


Според последните препоръки от 2016 г.първичният алдостеронизъм представлява гру-па от нарушения, при които алдостероноватапродукция е несъответно висока, относителноавтономна по отношение на ренин-ангиотензи-новата система (РАС) и непотискаща се от нат-риево натоварване (5,6). Основните причини запоявата на ПА са надбъбречен аденом (аденом наКон) или двустранна надбъбречнокорова хипер-плазия (ДНХ). В по-редки случаи се откриват над-бъбречен карцином, едностранна надбъбречно-корова хиперплазия или наследствени генетичнинарушения, обособени като фамилни форми наПА (6).

Повишената продукция на алдостерон приПА трябва да се отграничи от редица други па-тологични състояния на хипералдостеронизъм.При тях най-често настъпва стимулиране наРАС, провокирано от хипонатриемия и/или хипо-волемия. Тези състояния се означават с термина“вторичен хипералдостеронизъм” (5).

В миналото заболяването се е свързвалосъс задължителна хипокалиемия и високо-резис-тентна хипертония (7). Преди широкото изпол-зване на съотношението алдостерон/ренин ка-то скринингов тест, процентът на хипокале-мичните пациенти се е движел между 80-90%. Стечение на времето и въвеждането на скринин-га, най-честата клинична проява на ПА се оказванормокалемичната хипертония. Хипокалемични-те форми на ПА се срещат по данни на различниавтори в 9% до 37% (6, 8, 9). В най-голямото еди-нично проучване до днес, половината от пациен-тите с аденом на Кон и 17% от тези с идиопа-тичен хипералдостеронизъм са имали концен-трация на серумен калий <3,5 ммол/л (8). Днес сеприема, че хипокалемията е по-често срещанапри по-тежко протичащите форми на ПА катоаденом на Кон (в 48% от случаите), а при рядкосрещания алдостерон-продуциращ надбъбречно-коров карцином достига почти 100% (8, 10). Всеповече данни показват, че наличието на хипока-лемия е нискочувствителен критерий за диагно-зата на ПА. Това означава, че ако скринингът сеограничи само за хипертоници със спонтанна илилесно провокираща се хипокалемия, съществувавероятност голяма част от нормокалемичнитеболни с ПА да бъдат пропуснати и заболяванетода бъде диагностицирано късно, често пъти поповод на усложнения (сърдечна недостатъчност,мозъчен инсулт, бъбречна недостатъчност).

Алдостероновата свръхпродукция е дирек-

тно свързана с развитието на хипертония чрезбъбречна натриева и водна задръжка. Допълни-телно, алдостеронът води до тъканно възпале-ние и увеличен симпатикусов тонус. Последици-те са фиброза и ремоделиране във важни органии системи като бъбреци, сърце и съдове (8, 11).Хипертонията е доминиращата находка при ПА,но има случаи и с нормотeнзивен ПА (11-13). Въз-можен е и малигнен ход на хипертонията.

Нормокалемичните форми на заболяванетов голямата си част протичат напълно безсимп-томно. Най-често наблюдаваната допълнителнасимптоматика при ПА се изразява в лесна умора,отпадналост, безсъние, никтурия. При изразенахипокалиемия с метаболитна алкалоза се доба-вят полидипсия, полиурия, нарушен глюкозен то-ларенс, парастезии, вяла мускулна парализа, поло-жителни симптоми на Хвостек и Трусо до изра-зена тетания. Задълбочаването на хипокалиеми-ята може да доведе до ритъмни нарушения насърдечната дейност (5).

Честота на първичния алдостеронизъм

Характеристика на първичнияалдостеронизъм

Честотата на ПА сред хипертониците ва-рира в голям диапазон поради различните крите-рии за поставяне на диагнозата и селекцията напациентите в клиничните проучвания. Често-тата на заболяването сред хипертониците ва-рира между 1,4% и 32%, средно 8,8% (14). Крос-секционни и проспективни проучвания показватчестота >5% при пациенти в първичната меди-цинска помощ и >10% за насочени пациенти вклиничните центрове (15). През 2010 г. се публи-кува проучване сред българска популация от 472души с хипертония, като се установява често-та на ПА от 8,05%, което корелира с горепосо-чените цифри. (16). С покачване тежестта наартериалната хипертония се покачва и често-тата на ПА сред пациентите. Ако се базирамена общоприетото стадиране на артериалнатахипертония (17): Стадий 1 = САН 140-159 mm Hg,ДАН 90-99 mm Hg; Стадий 2 = САН 160-179 mmHg, ДАН 100-109 mm Hg; Стадий 3 = САН >180mm Hg, ДАН >110 mm Hg, то честотата на ПАв представителните извадки е съответно: ста-дий 1 - 2%, стадий 2 - 8% и стадий 3 - 13% (18,19).При пациенти с резистентна хипертония чес-тотата на ПА варира от 17 до 23% (20, 21). За-боляването трябва да бъде активно търсенопри пациенти с умерена/тежка артериална хи-пертония, поради възможността за предотвра-тяване на усложненията на заболяването принавременна терапевтична намеса.


RRuusseevv,, RRoosseenn AA.. eett aall

Скрининг и диагноза

Диагнозата на ПА традиционно включваследните 3 стъпки: 1. скрининг; 2. потвърдите-лен тест; 3. изясняване на конкретната формана заболяването (6, 22). Съществува дебат от-носно праговите граници на съотношението ал-достерон/ренин при скрининга, нуждата и избо-ра на потвърдителен тест, както и най-добри-ят начин за отдиференцирането на различнитеформи на заболяването.

1. СкринингСпоред последните препоръки от 2016 г., тар-гетната група хора, подходящи за скрининг са:

1. Пациенти с артериално налягане (АН) над150/100 mm Hg, измерено в поне три различнидни;

2. Пациенти с резистентна хипертония(АН >140/90 mm Hg, при лечение с три конвенци-онални антихипертензивни медикамента, вклю-чително диуретик) или контролирана хиперто-ния (<140/90 mm Hg) с четири или повече анти-хипертензивни медикамента;

3. Хипертоници със спонтанна или провоки-рана от диуретик хипокалемия;

4. Хипертония и надбъбречен инцидента-лом;

5. Хипертония и сънна апнея; 6. Хипертония и фамилна анамнеза за ранно

настъпила хипертонична болест или мозъчно-съдов инцидент в млада възраст (<40 г.);

7. Всички хипертонични пациенти, коитоимат първородствени близки с ПА (6).

Методът, използван за скриниране на паци-ентите през последните две десетилетия, е съ-отношението алдостерон/ренин, което се бази-ра на характерната дисоциация за ПА – високо ни-во на плазмения алдостерон при ниско ниво на ре-нина. Въведен е през 1981 г. от Hiramatsu и сътр.с идеята да се открият болни с ПА не само меж-ду хипокалемичните, но и между нормокалемични-те пациенти с артериална хипертония (23).

Във времето са се наложили различни праго-ви стойности на съотношението алдосте-рон/ренин (САР) при скрининга на ПА, вариращиот 7,2 до 100,1 ng/dL/ng/mL·h (200-2774pmol/L/μg/L·h) (24). Една от главните причини затази голяма вариабилност е зависимостта насъотношението в по-голяма степен от плазме-ната ренинова активност (ПРА) и възможност-та много ниски нива на ПРА (под 0,2 ng/mL/h)грешно да повишат съотношението, даже приниски серумни концентрации на алдостерона. (6,25). С нарастване на съотношението алдосте-рон/ренин се понижава чувствителността и сеповишава специфичността на скрининга. Много

дебати към момента се водят в насока открива-нето на “златната среда”, която ще балансирамежду свръхдиагностициране и пропускане напациенти с ПА. Все пак, първостепенно значениенамира намаляването на риска от “изпускане” наслучай с ПА, свързан с невъзможността за де-финитивно излекуване чрез оперативен или ме-дикаментозен подход.

Повечето автори препоръчват праговистойности на САР между 20-40 ng/dL/ng/mL·h(550-1100 pmol/L/μg/L·h) (6). Поради възможност-та за повишено САР над праговите стойностипри много ниска плазмена концентрация на ал-достерон (която не корелира със заболяването),някои автори препоръчват минимална концент-рация на алдостерона от >15 ng/dL (>410 pmol/L)(11). Не малко проучвания, обаче, доказват нали-чието на висока честота на ПА при пациентисъс серумен алдостерон под 410 pmol/L – от по-рядъка на 36% при 74 пациента с ПА (26) и 43%при 37 алдостероници (18). И при двете проучва-ния диагнозата е приета чрез извършването напотвърдителен флудрокортизонов тест. Ня-кои автори прилагат минимална базална плазме-на алдостеронова концентрация (ПАК) от 6ng/dL (170 pmol/L), под която дори повишено САРне е с диагностична тежест (27). В Таблица 1 сапредставени най-често използваните праговистойности на САР, над които се преминава къмпотвърдителни тестове.

Измерването на САР е с най-голяма чувст-вителност в сутрешните часове, след като па-циентът е бил в движение поне от 2 часа, следкоето в седнало положение поне от 15 мин. Приизчисляване на съотношението трябва да сеимат предвид много физиологични състояния,които могат да доведат до ниски плазмени кон-центрации на ренин – например с възрастта, по-ради намаляващата бъбречна функция, намаляваи производството на ренин (28). Увеличениятнатриев прием и хроничната бъбречна недоста-тъчност също водят до потискане на произ-водството на ренин, както и някои ниско-рени-нови хипертонии (5). Други състояния водят дофизиологично покачване на серумните концент-рации на алдостерон – хиперкалиемия, редуциранорален прием на сол, бременност, физическо на-товарване и др. (5,29).

При практическото изследване на САРтрябва да се има предвид влиянието на различнимедикаменти върху концентрациите на алдо-стерон и ренин в кръвта. Според някои проучва-ния няма достатъчно доказателства, че е необ-ходимо прекъсване на антихипертензивната ме-дикаментозна терапия (30), но до голяма степене постигнат консенсус относно влиянието на


Преди да пристъпим към потвърдителнитетестове е удачно да споменем, че приложение-то им е спорно, поради липсата на златен стан-дарт и противоречивите данни за тяхната чув-ствителност и специфичност (35). По послед-ните препоръки от 2016 г. при наличие на спон-танна хипокалиемия, потисната ПРА и ПАК >20ng/dL (550 pmol/L), диагнозата ПА е сигурна и нее нужно преминаването към потвърдителентест (6). Други автори описват прагови стой-ности на САР >67 ng/dL/ng/mL/h (>1850pmol/L/ng/mL/h) като достатъчни за поставянена диагнозата ПА, без значение от калиемичниястатус (25).

Във всички други случаи на САР над общо-приетите прагови нива (>30 ng/dL/ng/mL/h, >750pmol/L/ng/mL/h) се препоръчва извършването напоне един потвърдителен тест (6).

В гайдлайна за диагноза и лечение на ПА от2016 г. са препоръчани 4 основни потвърдител-ни теста, без да се дава препоръка за приори-тетното прилагане на някой от тях (6, 33):

лекарствата и опасността от “замъгляването”на диагнозата (риск от фалшиво положителни ифалшиво отрицателни резултати) при провеж-дане на САР и потвърдителните тестове. В иде-алния случай приемът на лекарства, влияещи вър-ху САР, трябва да се прекрати 2 седмици предиизследване на РАС, а за алдостероновите анта-гонисти като спиронолактон и еплеренон, перио-дът е много по-дълъг – 6 седмици (5,6). В Таблица2 е представен списък на медикаментите, влия-ещи на кръвните нива на алдостерон и ренин,както и тенденцията, към която се изменя САР.

Често пълното прекратяване на антихи-пертензивната терапия не е възможно, порадивисок риск от неконтролирана хипертония и ус-ложненията, свързани с изявата й. В такъв слу-чай се прилагат медикаменти, минимално влия-ещи върху САР – това са недихидропиридинови калциеви антагонисти (напр. верапамил), вазоди-лататори (напр. хидралазин) и алфа-адренергич-ни блокери (напр. доксазозин) (5, 6, 31).

2. Потвърдителни тестове

Медикамент Ефект върху ПАК Ефект върху ПРА Ефект върху САР

β-адренергични блокери (ФП)

Централни агонисти (ФП)

НСПВС (ФП)

K+ – губещи диуретици (ФН)

K+ – съхраняващи диуретици (ФН)

ACE инхибитори (ФН)

Сартани (ФН)

Ca2+ блокери (ФН)

Ренинови инхибитори (ФП/ФН)

Медикаменти, водещи до фалшиво-позитивно и фалшиво-негативно САР. Таблица 2.

ПАК – плазмена алдостеронова концентрация ФП – фалшиво-позитивноПРА – плазмена ренинова активност ФН – фалшиво-негативноСАР – съотношение алдостерон/ренин

ПРА (ng/mL/h) ПРА (pmol/L/min)

ПАК (ng/dL) 20 1,6

30 2,5

40 3,1

ПАК (pmol/L) 750 60

1000 80

Прагови стойности на съотношението алдостерон/ренин.Таблица 1.

ПАК – плазмена алдостеронова концентрацияПРА – плазмена ренинова активност


• Обременяване с натрий per os – повишен прием на NaCl над 6 г/дн. за период от 3 дни. Ди-агнозата ПА е много вероятна при уринен алдо-стерон >12 μg/24 h (33 nmol/d);

• Инфузионно обременяване с натрий –вливане на 2 литра 0,9% NaCl в продължение на4 часа при пациент в лежащо положение. Диагно-зата ПА е много вероятна при нива на плазменияалдостерон >10 ng/dL (280 nmol/L);

• Супресионен тест с флудрокортизон –приложение на 0,1 mg флудрокортизон пер ос на6 часа за 4 дни. Диагнозата ПА е много вероятнапри плазмен сутрешен алдостерон на 4-ия денот теста >6 ng/dL (170 nmol/L);

• Каптоприлов тест – приложение на 25-50мг каптоприл след поне 1 час в седящо/изправе-но положение. Нормално плазменият алдостеронсе понижава с >30% след приложението на кап-топрил, в противен случай диагнозата ПА е ве-роятна.

В научната литература са описани различ-ни данни относно чувствителността и специ-фичността на тестовете. При избора на тесттрябва да се предвиди и рискът за пациента отвлошаване на хипертензивния контрол, което еособено изразено най-вече при тестовете съссолево обременяване. Макар и да надделява схва-щането, че флудрокортизоновият тест е най-надежден (34), то той изисква няколкодневнахоспитализация, има възможност за неточнос-ти при изпълнението му, като същевременно еи финансово неизгоден за болничните заведе-ния. В систематичен обзор от 2017 г. се пот-върждава взаимозаменяемостта между потвър-дителните тестове. Когато праговите стой-ности на ПАК при инфузионното обременяване снатрий и флудрокортизоновия тест са заложенина 8 ng/dL (220 pmol/L), а тези след каптоприловиятест на 11 ng/dL (300 pmol/L), то чувствител-ността е била съответно 87,9%, 93,2%, 92,4%, аспецифичността – 93,3%, 90,4%, 90,4% (35).

Съществуват нови потвърдителни тес-тове, които са разработени на принципите наутвърдените.

• ДКВТ (Дексаметазон-каптоприл-валсар-тан тест) – в полунощ се приемат 2 мг дексаме-тазон, 50 мг каптоприл и 320 мг валсартан, а насутринта – отново 50 мг каптоприл. Взема сесутрешна кръв, като са поставени праговистойности на ПАК от 3 ng/dL (85 pmol/L) и САР0,3 ng/dL/μU/mL (68 pmol/L/μg/L·h) – отбелязва сечувствителност 98% и специфичност 100%,ако се вземат и двата критерия под внимание.Цели се пълно фармокологично блокиране на РААС, което при здрави лица води до потисканена алдостероновата и повишаване на рениноватапродукция – механизъм, нарушен при първичния

алдостеронизъм. Това е един бърз, надежден илесен за изпълнение тест, който може да се из-ползва едновременно като скринингов и диагнос-тичен метод за откриването на ПА сред хипер-тоници (36).

• Инфузионно обременяване с натрий в се-дящо положение – протоколът на изпълнението му е като при стандартния тест с разликата,че пациентът е в седящо положение. При праго-ва стойност на ПАК от 6 ng/dl (>165 pmol/L) сеотбелязва много по-голяма чувствителност(98%) от общоприетия вариант на провежданена теста в легнало положение на тялото (37).

3. Диференциална диагнозаЕтиологията на алдостероновата хипер-

секреция се уточнява чрез два основни способа -образни методи и катетеризация на надбъбреч-ните вени (AVS). Отграничаването на едно-странната хиперпродукция на алдостерон (най-често аденом на Кон, рядко едностранна надбъб-речнокорова хиперплазия или надбъбречен карци-ном) от двустранната (ДНХ, алдостерон проду-циращи микро- макроаденоми) е от първосте-пенно значение за успешното лечение на заболя-ването. Едностранните форми се лекуват опе-ративно, а двустранните – медикаментозно.Необходимо е всички пациенти с ПА да извър-шат компютърна томография (КТ) на надбъб-речните жлези като първа стъпка в диференци-алната диагноза на заболяването и изключваненаличието на големи формации, които могат дапредставляват надбъбречни карциноми (6). КТ ес предимство пред магнитно-резонасната то-мография (МРТ) поради по-ниската си цена и по-високата разделителна способност. Обичайни-те находки в тези случаи са: нормален образ, ед-ностранни или двустранни аденоми, минималноедностранно задебеляване на адренално крачеили билатерални макро- или микроаденоми. Аде-номът на Кон обичайно се визуализира като ма-лък хиподенсен нодул (обикновено <2 cm в диаме-тър). При ДНХ надбъбречните жлези при КТ мо-гат да се визуализират с нормални размери илихиперплазирали/с нодуларни изменения. Алдосте-рон-продуциращите надбъбречни карциноми сапочти винаги >4 cm в диаметър, но поняко-га и по-малки. Като повечето адренокортикални карци-номи имат суспектен фенотип при КТ образ (6).

Възможно е аденом на Кон да бъде интер-претиран като ДНХ, особено ако формацията ес много малки размери (6). Възможен и е напълнопротиволожният вариант - ДНХ да се интерпре-тира като аденом на Кон. Това често се случвапри комбинация от ДНХ с инциденталом в някояот надбъбречните жлези. В този случай при КТ серегистрира само наличието на инциденталома,което би довело до ненужна адреналектомия.

РРууссеевв,, РРооссеенн АА.. ии ссъъттрруудднниицции

`


Още повече, че честотата на пациентите снадбъбречен инциденталом достига до 8% отобщото население (38). В систематичен обзорKempers и сътр. (39) откриват, че 37,8% от па-циентите, които са били с данни за латерализа-ция от КТ/МРТ имат несъответстващи даннипри провеждане на AVS. В едно проучване с 203пациенти с доказан ПА, при извършването пос-ледователно на КТ и AVS в 47% от случаите КТобразът е бил погрешно интерпретиран (38). Набазата на КТ 42-ма (22%) от пациентите биха би-ли погрешно изключени като кандидати за адре-налектомия, а 48 (25%) биха преминали към не-нужна оперативна намеса (38). Към момента AVSе златният стандарт при отграничаването наунилатерална от билатерална алдостероновахиперпродукция. Чувствителността и специ-фичността на AVS (95 и 100%, респективно)превъзхожда тази при КТ (78 и 75%, респектив-но) (6,40). При катетеризацията на надбъбреч-ните вени се измерва съотношението алдосте-рон/ кортизол. При стойности 2-4 пъти по-висо-ки унилатерално се предполага наличие на аде-ном или хиперплазия от същата страна, тъй ка-то повишените нива на алдостерона опрeделятповишено съотношение алдостерон/кортизолпри еднаква секреция на кортизол в двете над-бъбречни жлези. За реализирането на този ме-тод е необходим екип от опитни специалисти(5). Според последните препоръки, при някои па-циенти с диагностициран ПА може да се преминедиректно към едностранна адреналектомия, безда е нужно извършването на AVS. Това са младипациенти (< 35 г.) със спонтанна хипокалиемия, ви-сока алдостеронова секреция и едностранна над-бъбречна формация с характеристика на надбъб-речен аденом. При тях се предполага с най-голямавероятност наличието на аденом на Кон (6).

Все още не добре разработени остават ал-тернативите на AVS за диагностиката на лате-рализация в алдостероновата хиперпродукция.Етомидат е краткодействащ анестетик, но съ-щевременно и блокер на стероидогенезата, по-точно 11β-хидроксилазата. Използването му ка-то (11)C-metomidate радиоизотоп при ПЕТ/КТ еобективизирано при 25 пациента с аденом наКон. Данните са за чувствителност 76% и спе-цифичност 87% на метода (41). В бъдеще тозитип неинвазивно изследване може да се наложикато нискорискова алтернатива на AVS.

Генетика на първичния алдостеронизъм

зъм, зависим от дексаметазон. Първите случаина този подтип ПА са докладвани още през 1966г. (42). Представлява автозомно-доминантно за-боляване, което се характеризира с алдостеро-нова свръхпродукция, повишени нива на прекур-сори (18-хидроксикортизол и 18-оксокортизол), исупресия на алдостероновата продукция приприем на глюкокортикоиди. Това се дължи на хиб-риден ген - дупликация между гените CYP11B1(11бета-хидроксилаза) и CYP11B2 (алдостеронсинтаза). Хибридният ген е в много по-голямастепен под контрола на АКТХ спрямо РААС (43).Следователно, алдостероновата секреция след-ва денонощния ритъм на АКТХ и значително на-малява с течение на деня. Локализацията на хиб-ридния ген в zona fasciculata на надбъбречнитежлези води до потискане на РААС и минералкор-тикоидната синтеза от zona glomerulosa (5). Експресията на CYP11B1 се регулира от АКТХ, ахибридният ген кодира ензим с активност, по-добна на алдостерон синтазата. Въпреки хипер-алдостеронизма, хипокалемията е рядко срещана(44). Налице е най-често билатерална адреналнахиперплазия или по-рядко – аденом. ФХА тип 1 ес честота около 1% от всички пациенти с ПА(45). Заболяването се характеризира с ранна изя-ва, обикновено в детска възраст. Пациенти с изя-ва на резистентна хипертония под 20 г. възраст,придружена с хипокалемия, фамилна анамнеза захипертония и мозъчносъдов инцидент, са подхо-дящи за извършването на генетично типизиране(22). Според последните препоръки желателно егенетично тестуване на всички пациенти с ПА иизява на заболяването преди 20 г. възраст, кактои на тези с фамилна анамнеза за ПА или мозъчно-съдов инцидент преди 40 г. възраст (6).

Методът на първи избор при генетичнототестуване е Southern blot или PCR, които са мно-го по-чувствителни и специфични техники(100% чувствителност и специфичност) спря-мо индиректните тестове, като уринни нива на18-хидроксикортизол и 18-оксокортизол или суп-ресионен тест с дексаметазон (6).

2. Фамилен хипералдостеронизъм тип IIФамилният хипералдостеронизъм (ФХА)

тип II е независим от приложението на глюко-кортикоиди, за разлика от тип I. За пръв път за-боляването се описва като отделна патологич-на единица от екип австралийски учени начело сР. Д. Гордън през 1991 г. Пациентите са с фамил-на история за ПА с етиология ДНХ или аденом наКон. Всеки случай на ФХА тип II е клинично, био-химично и морфологично неразличим от спора-дичните форми на ПА. При повечето описанифамилии се отбелязва вертикално унаследяване,което предполага заболяването да е автозомно-

1. Фамилен хипералдостеронизъм тип IФамилният хипералдостеронизъм (ФХА)

тип I е известен още като хипералдостерони-


доминантно. Диагнозата на ФХА тип II се поста-вя при установяване на повишено САР и позити-вен потвърдителен тест, както и изключване-то на хибриден ген, свързан с ФХА тип I чрезPCR методика (44). Смята се, че честотата наФХА тип II е по-голяма спрямо тип I, като голямопроспективно проучване с 300 пациента с ПАпоказва честота 6% (46). Резултатите, обаче,са спорни, поради факта, че единственият кри-терий за отграничаване на ФХА тип II от спора-дичните форми на ПА при пациенти е наличие-то на близкородствени роднини с ПА. Молеку-лярната база на ФХА тип II остава неизяснена,като към момента много проучвания, чрез ана-лиз за скаченост (linkage analysis), картират хро-мозомния регион 7p22 като отговорен за гене-тичните дефекти при тази форма на ПА. Забо-ляването най-вероятно е генетично хетероген-но (6). До момента единственият ген, който сеоткрива като мутация при семейства с ФХАтип II, е генът за калиевите канали KCNJ5, нотой се намира с още по-голяма честота при спо-радичния ПА, така че не може да се свърже пря-ко с тази фамилна форма (6). Търсенето на кан-дидат-гени продължава.

3. Фамилен хипералдостеронизъм тип IIIПрез 2008 г. Geller и сътр. описват много

тежко протичаща форма на ПА (47) при баща идве дъщери с начало в детска възраст, високо-степенна хипертония и хипокалемия. Изключен еФХА тип I (липса на хибридния ген), а състояние-то не се подобрява при прием на минералкорти-коиден антагонист или дексаметазон. Оформясе нова фамилна форма на ПА – фамилен хиперал-достеронизъм (ФХА) тип III. ФХА тип III се при-чинява от мутации в гена KCNJ5, кодиращ калие-вите канали Kir3.4. Тези мутации изменят селек-тивния филтър на канала и водят до повишеннатриев поток, повишен интрацелуларен калцийи клетъчна деполяризация, които водят до аб-нормно висока алдостеронова продукция. До мо-мента има данни за 11 различни фамилии, носещи 6 различни мутации в гена KCNJ5. Въпреки раз-личните клинични прояви, почти всички пациен-ти изявяват тежко протичащ хипералдостеро-низъм в ранна възраст, асоцииран с хипокалемияи клиника на инсипиден диабет (48). Освен лип-сата на медикаментозно повлияване на състоя-нието, друга характерна черта са много високи-те стойности на 18-хидроксикортизол и 18-ок-сокортизол. Двата стероида са абнормно висо-ки и при ФХА тип I, но докато при първия типфамилна форма на ПА са около 10 пъти над нор-мата, при ФХА тип III достигат до 100-1000 пъ-ти над нормалните нива (44). Отбелязва се и па-радоксално повишаване на серумния алдостерон

и липса на потискане на кортизоловата продук-ция след прием на дексаметазон (44). Морфоло-гично най-честата находка е значителна дву-странна надбъбречна хиперплазия. Поради резис-тентността към фармакологичната терапия,често за контрол на състоянието се предприе-ма билатерална адреналектомия (47).

4. Спорадичен първичен алдостеронизъмВ последните години се откриха няколко ге-

на, чиито мутации са свързани с наличието наалдостерон-продуциращи аденоми. Някой от му-тациите се асоциират с отличителни фенотип-ни и биохимични характеристики.

Пробив в молекулярната патогенеза на ПАбе извършен от Чой и сътр. (49) през 2011 г.,чрез идентифицирането на цялата геномна сек-венция, свързаща се с мутации в гена, кодиращкалиевите канали Kir3.4 (KCNJ5) при пациенти салдостерон-продуциращи аденоми. Допълнител-но, мутации в още три други гена се свързват спатологично променени мембранни протеини(Na/K-ATPаза (ATP1A1), Ca ATPаза (ATP2B3) иCa1.3 (CACNAID)). Промените са свързани с кал-циев инфлукс и/или повишен калциев поток, во-дещ до хиперпродукция на алдостерон от генаCYP11B2 и в някои случаи клетъчна хиперплазияна zona glomerulosa и формация на аденом (50).Допълнително, наличието на KCNJ5 мутации еключово за поставянето на диагнозата ФХА типIII (6,47). Допълнителни проучвания при голям бройпациенти с алдостерон-продуциращи аденоми по-казват, че генетични мутации се откриват в по-вече от половината от тях. Честотата им в ге-ните KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 и CACNAID е респек-тивно ?40, 6, 1 и 8%. В контраст с алдостерон-продуциращите аденоми, досега не са откритигенетични мутации, свързани с ДНХ (50).

Ефекти на алдостерона върху органии системи

Минералкортикоидният рецептор (МР) eекспресиран в сърдечносъдовата система - ен-дотелиум, гладки мускулни клетки, фиброблас-ти, и е регулатор на ендотелната функция, то-нуса на гладките мускули, съдовото ремоделира-не, фиброзата и артериалното налягане. Мно-жество проучвания показват ролята на актива-цията на МР като причина за патологични съдо-ви ефекти - оксидативен стрес, хронично възпа-ление, пролиферация, миграция, вазоконстрик-ция, ремоделиране и фиброза (51). Алдостеро-нът притежава директни нежелани сърдечниефекти, независими от ефекта му върху кръв-ното налягане. Пациенти с ПА са с по-голяма ве-роятност за левокамерна хипертрофия и мозъч-

RRuusseevv,, RRoosseenn AA.. eett aall


Лечението на ПА се провежда с основна целда предотврати смъртността и заболевае-мостта асоциирана с хипертонията, хипокалие-мията и директните органни ефекти на алдо-стерона. Поведението при лечението се опре-деля след изясняване на първопричината на забо-ляването. Адреналектомията е единственатаалтернатива при болни с документирана унила-терална секреция на алдостерон (аденом на Кон,едностранна надбъбречно-корова хиперплазия),до-като при билатералната алдостеронова хи-персекреция (ДНХ, ФХА тип 1) лечението е меди-каментозно (32).

Лапароскопската адреналектомия е отдав-на наложилият се оперативен метод, порадибързото възстановяване на пациента и намале-ния риск от усложнения (5). Средно 50% от паци-ентите, претърпели адреналектомия, постигатпълно излекуване на артериалната хипертония(дефинирано като КН <140/90 mm Hg, без приемна антихипертензивно лекарство) (6,54). Кръв-ното налягане обикновено се нормализира в рам-ките на 6 месеца, но може периодът да се удъл-жи до една година (22). От друга страна почти100% от пациентите постигат биохимично из-лекуване, изразяващо се в нормализиране на ПАКи серумния калий (45). Към момента най-добриятметод за предвиждане на терапевтичния изходот адреналектомията са разработените точко-

но-съдов инцидент спрямо пациенти с есенциал-на хипертония с подобна тежест на АХ. Още по-вече, пациенти с тежка сърдечна недостатъч-ност имат 30% редукция на смъртността следвключване на лечение с минералкортикоиден ан-тагонист (спиронолактон) към конвенционална-та терапия от ACE инхибитор, дигоксин и диу-ретик (52). Натрупват се все повече доказател-ства за връзката между алдостерона и метабо-литния синдром. Чрез геномни и негеномни пъ-тища, при състояние на хипералдостеронизъм,се провокират множество патологични ефек-ти: панкреатична фиброза, нарушена функцияна бета-клетките, намалена инсулинова чувст-вителност в скелетната мускулатура и маст-ната тъкан. Клинични и експериментални проуч-вания доказват, че блокадата на МР води до ре-дукция на възпалителните тъканни промени, по-добрява съдовата вазорелаксация и подобряваинсулиновата секреция от панкреаса и инсулин-зависимата глюкозна утилизация (53). Тези ефек-ти разширяват терапевтичните ползи на МРантагонистите при лечението на сърдечносъ-довите и бъбречни заболявания.

ви системи, най-популярна от които е ARS (aldo-sterone resolution score) (56). Предиктори за добротерапевтично повлияване са БМИ � 25 kg/m2,женски пол, продължителност на преоператив-ната хипертония �6 години и прием на �2 ан-тихипертензивни медикамента преоперативно(56). Като най-тежко постоперативно усложне-ние може да се посочи персистиращият хипоал-достеронизъм, изискващ субституиращо лече-ние с флудрокортизон, който може да се появив до 5% от пациентите (6).

При болните с ДНХ или при противопоказа-ния за оперативно лечение се провежда медика-ментозно лечение с рецепторен антагонист наалдостерона – най-често спиронолактон. При по-вечето пациенти, подложени на такова лечение,се получава напълно задоволителен контрол накръвното налягане. Антиандрогенните му стра-нични ефекти като гинекомастия и дисменореясе дължат на антагонизъм на молекулата спря-мо рецепторите на половите хормони. Ефекти-те са дозо-зависими (5). Еплеренон е по-новият иселективен антагонист на минералкортикоид-ния рецептор, без изява на антиандрогененефект и прогестеронов агонизъм. Потент-ността му е 50% от тази на спиронолактона иобикновено се прилага два пъти дневно (5,57).Лечението на ФХА тип 1 се осъществява чрезкомбинация от минимално ефективната корти-костероидна доза, бедна на сол диета и антаго-нист на минералкортикоидния рецептор (45).При ФХА тип 3, поради тежката изява на забо-ляването, лечението е двустранна адреналекто-мия (6).

Лечение и изход от лечението

Заключение

Първичният алдостеронизъм е най-честосрещаната ендокринна хипертония. Хиперпро-дукцията на алдостерон се свързва не само с хи-покалиемия и хипертония, но и със системни на-рушения в сърдечно-съдовата, бъбречната идруги системи. Ранната му диагноза би предот-вратила много от късните усложнения на хипер-тонията. Необходимо е насочване на внимание-то на ендокринолози, общопрактикуващи лека-ри, кардиолози и нефролози за активно търсенена това заболяване. По този начин е възможноедна значителна част от пациентите с хипер-тония да получат адекватно и каузално лечение.


1. Addison T. On the constitutional and local effects of dis-ease of the suprarenal capsule. In: A Collection of the PublishedWritings of the late Thomas Addison MD. London: New SydenhamSociety, 1868.

2. Simpson SA, Tait JF, Wettstein A, Neher R, von Euw J,Reichstein T. Isolierung eines neuen kristallisierten Hormons ausNebennerien mit besonders hoher Wirksamkeit auf denMineralsoffwechsel. Experientia 1953; 9: 333-335.

3. Conn JW. Primary aldosteronism, a new clinical syndrome.J Lab Clin Med 1955; 45: 6-17.

4. Conn JW. Plasma renin activity in primary aldosteronism.Importance in differential diagnosis and in research of essentialhypertension. JAMA 1964; 150: 222-225.

5. Захариева С. Първичен алдостеронизъм. Заболява-ния на надбъбречните жлези. Първо издание. Парадигма Со-фия 2012. стp. 392-429. (In Bulgarian) (Zacharieva S. Primaryhyperaldosteronism. Diseases of adrenal glands. First edition.Paradigma. Sofia 2012. pp. 392-429).

6. Funder JW, Carey RM, Mantero F, Murad MH, ReinckeM, Shibata H, et al. The Management of Primary Aldosteronism:Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine SocietyClinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(5):1889-916.

7. Kaplan NM. Clinical hypertension. 6th ed. Baltimore:Williams & Wilkins 1994; 389-408.

8. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, Fabris B, FerriC, et al. A prospective study of the prevalence of primary aldostero-nism in 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2293-2300.

9. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, Fardella CE, GordonRD, Mosso L, et al. Increased Diagnosis of Primary Aldosteronism,Including Surgically Correctable Forms, in Centers from FiveContinents. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(3): 1045-1050.

10. Seccia TM, Fassina A, Nussdorfer GG, Pessina AC, RossiGP. Aldosterone-producing adrenocortical carcinoma: an unusualcause of Conn's syndrome with an ominous clinical course. EndocrRelat Cancer 2005; 12(1): 149-159.

11. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syn-drome. Clinical Endocrinology 2007; 66 (5): 607-618.

12. Médeau V, Moreau F, Trinquart L, Clemessy M, WémeauJL, Vantyghem MC, et al. Clinical and biochemical characteristics ofnormotensive patients with primary aldosteronism: a comparisonwith hypertensive cases. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69 (1): 20-28.

13. Kanoun F, Mabrouki T, Mekaouer A, Slimane H.Normotensive Primary Aldosteronism: A Case Report. The InternetJournal of Endocrinology 2009; 5 (1).

14. Rossi GP. Primary aldosteronism: a needle in ahaystack or a yellow cab on Fifth Avenue? Curr Hypertens Rep2004; 6 (1): 1-4.

15. Hannemann A, Wallaschofski H. Prevalence of primaryaldosteronism in patient's cohorts and in population-based studies-areview of the current literature. Horm Metab Res 2012; 44: 157-162.

16. Matrozova J, Zacharieva S, Kirilov G, Boyanov M.Prevalence of primary aldosteronism among bulgarian hypertensivepatients. Central European Journal of Medicine 2010; 5: 399-405.

17. The sixth report of the Joint National Committee on pre-vention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure.Arch Intern Med 1997; 157: 2413-2446.

18. Mosso L, Carvajal C, González A, Barraza A, Avila F,Montero J, et al. Primary aldosteronism and hypertensive disease.Hypertension 2003; 42: 161-165.

19. Strauch B, Zelinka T, Hampf M, Bernhardt R, WidimskyJ Jr. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate tosevere hypertension in the Central Europe region. J Hum Hypertens2003; 17: 349-352.

20. Calhoun DA. Is there an unrecognized epidemic of pri-mary aldosteronism? Pro. Hypertension 2007; 50: 447-453.

21. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, Thakkar RB,Weissmann P. Hyperaldosteronism among black and white subjectswith resistant hypertension. Hypertension 2002; 40: 892-896.

22. Thomas RM, Ruel E, Shantavasinkul PC, Corsino L.Endocrine hypertension: An overview on the current etiopathogen-esis and management options. World J Hypertens 2015; 5 (2): 14-27.

23. Hiramatsu K, Yamada T, Yukimura Y, Komiya I, IchikawaK, Ishihara M, et al. A screening test to identify aldosterone-produc-ing adenoma by measuring plasma renin activity. Arch Intern Med1981; 141: 1589-1593.

24. Montori VM, Young Jr WF. Use of plasma aldosteroneconcentration-to-plasma renin activity ratio as a screening test forprimary aldosteronism. A systematic review of the literature.Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31: 619-632.

25. Tiu SC, Choi CH, Shek CC, Ng YW, Chan FK, Ng CM, etal. The Use of Aldosterone-Renin Ratio as a Diagnostic Test forPrimary Hyperaldosteronism and Its Test Characteristics underDifferent Conditions of Blood Sampling. The Journal of ClinicalEndocrinology & Metabolism 2005; 90: 72-78.

26. Stowasser M, Gordon RD. Primary aldosteronism-carefulinvestigation is essential and rewarding. Mol Cell Endocrinol 2004;217: 33-39.

27. Gordon RD, Stowasser M, Klemm SA, Tunny TJ. Primaryaldosteronism and other forms of mineralocorticoid hypertension.In: Swales JD, ed. Textbook of Hypertension London, UK: BlackwellScientific; 1994: 865-892.

28. Crane MG, JJ Haris. Effect of aging on renin activity andaldosterone excretion. J Lab Clin Med 1976; 87: 947-959.

29. Luger A, Deuster PA, Kyle SB, Gallucci WT, MontgomeryLC, Gold PW, et al. Acute hypothalamic-pituitary-adrenal responsesto the stress of treadmill exercise. Physiologic adaptations to physi-cal training. New England Journal of Medicine 1987; 316: 1309-1315.

30. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC.Screening for primary aldosteronism without discontinuing hyper-tensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis2001; 37: 699-705.

31. Stowasser M, Gordon R. The Aldosterone-Renin Ratio inScreening for Primary Aldosteronism. The Endocrinologist 2004; 14:267-276.

32. Aronova A, Fahey T, Zarnegar R. Management of hyper-tension in primary aldosteronism World J Cardiol 2014; 6 (5): 227-233.

33. Mulatero P, Monticone S, Bertello C, Mengozzi G,Tizzani D, Iannaccone A, et al. Confirmatory tests in the diagnosisof primary aldosteronism. Horm Metab Res 2010; 42 (6): 406-410.

34. Stowasser M, Gordon RD. Primary aldosteronism. BestPract Res Clin Endocrinol Metab 2003; 17: 591-605.

35. Li Q, Song Y, Yang S, Zhang A. Diagnostic accuracy ofthree confirmatory tests for primary aldosteronism: a prospectivestudy and systematic review. Endocrine Abstracts 2017; 49: OC1.5

36. Tsiavos V, Markou A, Papanastasiou L, Kounadi T,Androulakis II, Voulgaris N, et al. A new highly sensitive and specif-ic overnight combined screening and diagnostic test for primaryaldosteronism. Eur J Endocrinol 2016; 175 (1): 21-28.

37. Ahmed AH, Cowley D, Wolley M, Gordon RD, Xu S,Taylor PJ, et al. Seated Saline Suppression Testing For The DiagnosisOf Primary Aldosteronism: A Preliminary Study. The Journal ofClinical Endocrinology & Metabolism 2014; 99 (8): 2745-2753.

38. Kapoor A, Morris T, Rebello R. Guidelines for the man-agement of the incidentally discovered adrenal mass. Can Urol AssocJ 2011; 5 (4): 241-247.

39. Kempers MJ, Lenders JW, van Outheusden L, van derWilt GJ, Schultze Kool LJ, Hermus AR, et al. Systematic review:diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adre-nal abnormality in primary aldosteronism. Ann Intern Med 2009; 151(5): 329-337.

40. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, Grant CS,Farley DR, van Heerden JA. Role for adrenal venous sampling in pri-mary aldosteronism. Surgery 2004; 136: 1227-1235.

41. Burton TJ, Mackenzie IS, Balan K, Koo B, Bird N,Soloviev DV, et al. Evaluation of the sensitivity and specificity of(11)C-metomidate positron emission tomography (PET)-CT for later-

RReeffeerreenncceessКК

ннии

ггоопп

иисс


д-р Росен Русев , гр. София 1431ул. “Здраве” №2УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев”, КЦЕГe-mail: [email protected]

Dr Rosen Rusev , Sofia 14312, Zdrave Str.USHATE “Acad. Ivan Pentchev”, CCEGe-mail: [email protected]


alizing aldosterone secretion by Conn's adenomas. J Clin EndocrinolMetab 2012; 97: 100-109.

42. Sutherland DJA, Ruse JC, Laidlaw JC. Hypertensionincreased aldosterone secretion and low plasma renin activityrelieved by dexamethasone. Journal of the Canadian MedicalAssociation 1966; 95: 1109-1119.

43. Beuschlein F. Regulation of aldosterone secretion: fromphysiology to disease. European Journal of Endocrinology 2013; 168:85-93.

44. Mulatero P. A New Form of Hereditary PrimaryAldosteronism: Familial Hyperaldosteronism Type III. J ClinEndocrinol Metab 2008; 93 (8): 2972-2974.

45. Dluhy R, Lifton R. Glucocorticoid-RemediableAldosteronism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism1999; 84 (12): 4341-4344.

46. Mulatero P, Tizzani D, Viola A, Bertello C, Monticone S,Mengozzi G, et al. Prevalence and characteristics of familial hyper-aldosteronism: the PATOGEN study (Primary Aldosteronism inTOrino-GENetic forms). Hypertension 2011; 58: 797-803.

47. Geller DS, Zhang J, Wisgerhof MV. A novel form ofhuman mendelian hypertension featuring nonglucocorticoid-remedi-able aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (8): 3117-3123.

48. Monticone S, Tetti M, Burrello J, Buffolo F, De GiovanniR, Veglio F, et al. Familial hyperaldosteronism type III, Journal ofHuman Hypertension 2017; 31: 776-781.

49. Choi M, Scholl UI, Yue P, Björklund P, Zhao B, Nelson-Williams C, et al. K+ channel mutations in adrenal aldosterone-pro-ducing adenomas and hereditary hypertension. Science 2011; 331:768-772.

50. Piaditis G, Markou A, Papanastasiou L, Androulakis II,Kaltsas G. Progress in aldosteronism: A review of the prevalence ofprimary aldosteronism in pre-hypertension and hypertension. Eur JEndocrinol 2015; 172: 191-203.

51. Belden Z., Deiuliis J. A., Dobre M., Rajagopalan S. TheRole of the Mineralocorticoid Receptor in Inflammation: Focus onKidney and Vasculature. Am J Nephrol 2017; 46: 298-314.

52. White PC. Aldosterone: Direct Effects on and Productionby the Heart. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (6): 2376-2383.

53. Ronconi V, Turchi F, Appolloni G, di Tizio V, Boscaro M,Giacchetti G. Aldosterone, mineralocorticoid receptor and themetabolic syndrome: role of the mineralocorticoid receptor antago-nists. Curr Vasc Pharmacol 2012; 10 (2): 238-246.

54. Zhou Y, Zhang M, Ke S, Liu L. Hypertension outcomes ofadrenalectomy in patients with primary aldosteronism: a systematicreview and meta-analysis. BMC Endocr Disord 2017; 17 (1): 61

55. Quillo AR, Grant CS, Thompson GB, Farley DR,Richards ML, Young WF. Primary aldosteronism: results of adrena-lectomy for nonsingle adenoma. J Am Coll Surg 2011; 213: 106-112.

56. Zarnegar R, Young WF Jr, Lee J, Sweet MP, Kebebew E,Farley DR, et al. The aldosteronoma resolution score: predictingcomplete resolution of hypertension after adrenalectomy for aldos-teronoma. Ann Surg 2008; 247 (3): 511-518.

57. Burgess ED, Lacourcière Y, Ruilope-Urioste LM, OparilS, Kleiman JH, Krause S, et al. Long-term safety and efficacy of theselective aldosterone blocker eplerenone in patients with essentialhypertension. Clin Ther 2003; 25: 2388-2404.

Цел: Целта на проучването е да се изследва обективно функцията на зрителния анализаторчрез симултанно извършване на патерни електроретинография (ПЕРГ) и зрителни предизвикани по-тенциали (ПЗЕП) при пациенти с новооткрит захарен диабет (ЗД) и да се сравнят получените резул-тати с контролна група, както и според типа на диабета.

Материал и методика: Изследвана е група от 81 човека (162 очи), от които 47 здрави лица (кон-троли) - 94 очи. Пациентите със ЗД са 34 (68 очи), от които със ЗД тип 1 са 18 лица и 16 са с тип 2ЗД. Извършени са едномоментно два вида обективни електрофизиологични (ЕФ) изследвания – ПЕРГи ПЗЕП. Основните показатели, които са отчетени при анализа на резултатите, са латентни вре-мена и амплитуди, отразяващи се на конфигурацията на вълновите форми.

Резултати: При сравнителния анализ на стойностите на компонентите на двете ЕФ изследва-ния с контролната група, както и според типа ЗД, се установиха значителни различия. При сравни-телния анализ на стойностите на компонентите на двете ЕФ изследвания между пациенти с ново-открит ЗД и контроли, се установи, че при ПЕРГ двете групи статистически се различават по ам-плитудите на компонент Р50 – по-ниски са при лицата със ЗД. ПЗЕП са със статически значимо удъл-жени латентности на всички компоненти (с изключение на компонент N145) при централните от-веждания и при 20% от периферните отвеждания при групата на хората със ЗД. При сравнителнияанализ според типа ЗД, сигнификантни различия се получиха при латентностите на компоненти N75и Р100 при ПЗЕП – по-удължени са при пациентите с тип 2 ЗД. Стойностите на компонентите наЕФ изследвания при ЗД тип 1 са патологични, сравнени с контролната група, но по-добри от тези налицата с тип 2 ЗД. При амплитудите на ПЗЕП, както и при амплитудите и латентните времена наПЕРГ не се установи сигнификантна разлика между двата типа ЗД.

Заключение: ЕФ изследвания биха могли да се използват като обективен метод за регистрира-не на ранни изменения във функцията на зрителния анализатор (ЗА) като усложнение на ЗД, а същотака и за проследяване на промените в динамика, тъй като са неинвазивни, безвредни, по-бързи, пов-торяеми и обективни, по-евтини в сравнение с флуоресцеиновата ангиография (ФА), оптичната ко-херентна томография (ОСТ) и ангио-ОСТ.


ККллююччооввии ддууммии:: патерна електроретинограгия, зрителни евокирани потенциали, захарен диабет

ООррииггииннааллннаа ссттааттиияя

Мермеклиева, Елена Ат.,1 Грозева, Грета Г.2, Томова, Мария Г.2, Солаков, Димитър Д.3, Хараланов, Любомир Х.3, Танкова, Цветалина Ив.2, Дамянов, Владимир П.4

1 Клиника по Офталмология, УМБАЛ “Александрoвска”, МУ, София,2 Клиничен Център по Ендокринология и Геронтология, МУ, София, 3 Клиника по Неврология, НКБ, 4 ДКЦ 8, София

Сравнително проучване на показателите наелектрофизиологичните изследвания назрителния анализатор според типановооткрит захарен диабет

Адрес за кореспонденция:д-р Елена Мермеклиева,Клиника по Офталмология, УМБАЛ “Александровска”, ул. “Георги Софийски” 1, София 1000Е-mail: [email protected]

Резюме


Захарният диабет (ЗД), заедно със сърдеч-но-съдовите и онкологичните заболявания, вли-за в триадата “болести на века”, засягащи мили-они хора по света. Според СЗО към 2015г. най-малко 415 милиона души по света (8,5% от въз-растното население) страдат от ЗД и се очакватози брой да се увеличава. Понастоящем в Бъл-гария има около 500 хил. души с това заболяване,от които 9,6% са с тип 1 ЗД и около 90,4% с тип2 ЗД (1).

Според последното определение на Между-народния експертен комитет захарният диабет(ЗД) е група от метаболитни заболявания, харак-теризиращи се с хипергликемия, която е резул-тат на нарушена инсулинова секреция, наруше-но инсулиново действие или на двете заедно [2].И докато острите усложнения на ЗД протичатдраматично и не могат да бъдат пропуснати,то късните могат да доведат до сериозни пос-ледици, една от които е слепотата.

У нас е прието за засягане на зрението отЗД да говорим тогава, когато установим оф-талмоскопски или ангиофлуорографски видимипромени в ретината т. нар. диабетна ретинопа-тия (ДР). Тя е проява на микроангиопатия. Но,ако погледнем функционално, ретината е васку-ларизирана невронална тъкан. Освен това завъзприемане на зрителен образ е необходимоправилно функциониране на целия зрителен пътдо мозъчната кора. Това е и основанието съвре-менното схващане за ретинопатията да включ-ва ретинална невродегенерация и микроваску-ларни усложнения (3).

Развитието на медицинската наука и тех-нологиите води до внедряването на нови, всепо-усъвършенствани методи за ранна диагнос-тика на заболяванията. Това от своя страна нидава възможност за своевременно започнатолечение и профилактика на усложненията. Съ-ществуват проучвания, доказващи ролята наелектрофизиологичните (ЕФ) методи за ранно-то откриване и проследяване в динамика на функ-ционалните промени в зрителния анализатор(ЗА) при лица със ЗД. За обективно изследване нафункцията на ЗА се използват електроретино-графията (ЕРГ) и зрителните евокирани потен-циали (ЗЕП). ЕРГ се използва за диагностика ипроследяване на редица заболявания на ретина-та, а ЗЕП зависят от функционалната цялост нацелия зрителен път от ретината, през очниянерв, зрителния тракт, оптичната радиация дозрителната кора. (4).

Целта на нашето проучване е да се изслед-ва обективно функцията на зрителния анализа-

тор чрез симултанни патерни електроретиног-рафия (ПЕРГ) и зрителни предизвикани потенци-али (ПЗЕП) при пациенти с новооткрит захарендиабет (ЗД) и получените резултати да се срав-нят с контролната група, както и според типана диабета.

Въведение

Материали и методика

Изследвана е група от 81 човека (162 очи).Групата с новооткрит ЗД се състои от 34 лицана средна възраст 41,56 13,96 г. От тях 14 самъже и 20 жени, 18 пациенти са със ЗД тип 1 и16 – със ЗД тип 2. За новооткрит приемаме ЗД,диагностициран през последната една година.Всички пациенти със ЗД са без офтлмоскопски иангиофлуорографски данни за ДР.

Контроли за ЕФ изследвания са 47 здравииндивиди (94 очи) с нормална зрителна острота(ЗО) и без наличие на известно очно или невроло-гично заболяване, както и друго системно забо-ляване. Контролната група е със средна възраст38,57 12,37 г. От тях 21 са мъже и 26 са жени.Болните са изследвани клинично чрез пълен оф-талмологичен преглед, електрофизиологичночрез ПЕРГ и ПЗЕП и лабораторно (стойност накръвна захар, HgA1c, холестерол, триглицериди).

Включващи критерии: Пациенти с новоот-крит ЗД тип 1 и тип 2 без ДР, с нормална ЗО.

Изключващи критерии: Наличие на глауко-ма, сенилна макулна дегенерация, напреднала ка-таракта, съдови заболявания на очите, прекаранневрит на зрителния нерв, амблиопия, множест-вена склероза, Паркинсонова болест, епилепсия,деменция, мозъчни туморни заболявания.

Mетодика на елктрофизиологичнитеизследвания

Всички изследвания на ПЕРГ и ПЗЕП са из-вършени в специално оборудвана електрофизио-логична лаборатория (затъмнена и звуково изо-лирана) За изследванията е използван стандар-тизиран четириканален апарат “Neuro-MEP 4” нафирмата Neurosoft. Изследванията са извърше-ни с триканален монтаж с апаратни настройки,съобразени с последните публикувани стандар-ти на ISCEV за ПЕРГ от 2013 г. и ПЗЕП от 2010 г.(5, 6) (Фиг.1). Използвали сме стимулиращо полеот 15° за централна стимулация и стимулиращополе от 30° за по-периферна стимулация.

Основните показатели, които са отчете-ни при анализа на ПЕРГ и ПЗЕП в настоящата ра-бота, са латентни времена (ЛВ) и амплитуди (А),отразяващи се на конфигурацията на вълнови-те форми.


стандартно място, съгласно Международнатасистема 10/20 – над зрителната кора на Оz и ре-ферентен електрод на Fz среднофронтално(Фиг.1).

При анализ на резултатите са отчитаниЛВ и А на компоненти Р50, N75 и Р100, N145 иР200 (Фиг. 3).

Методика на реверзибилни ПЗЕП

ММееррммееккллииеевваа,, ЕЕллееннаа ААтт.. ии ккооллееккттиивв

Изследването е бинокулярно. Активниятелектрод е поставен в контакт с булба, след ло-кална топикална анестезия. Референтният елект-род е поставен на ухото, а заземяващият – на дяс-ната китка. Генерираният сигнал преминава презстандартизиран усилвател, дигитализира се и сезаписва. Направени са най-малко два записа от все-ки стимул, за да се потвърди репродуктивност-та на получените криви. При анализ на резулта-тите са отчитани латентните времена и ампли-тудите на компоненти N35, Р50 и N95 (Фиг. 2).

Блок-схема на методите на стимулация, отвеждане и осредняванеФФииггуурраа 11..

��

��

��

��

��

� �

� � ��

��

Методика на транзиторни реверзи-билни ПЕРГ

��

��

В Таблица 1 е представен сравнителниятанализ на стойностите на изследваните компо-ненти на ПЕРГ. Сигнификантна разлика се уста-новява при амплитуден компонент Р50-N95 привсички отвеждания и компонент N35-P50 при ед-но отвеждане. Амплитудата Р50-N95 се смятаза най-информативна.

Пациентите със ЗД имат статистическидостоверно по-ниски средни стойности в срав-нение с контролната група. Няма сигнификант-на разлика при латентностите.

В Таблица 2 е представен сравнителният

Изследването на ПЗЕП се извършва биноку-ларно, едномоментно при извършването наПЕРГ, при същите апаратни настройки като из-ползваме и един канал за отвеждане на ПЗЕП сактивен електрод, поставен върху скалпа на

Резултати

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vol. XXII №4 /2017203

ЛВ няма сигнификантни разлики - имащитеЗД тип 2 са със значимо по-забавени латент-ности на компонент N95 при 15° и 30° в поедно отвеждане в дясно око (ДО) (12,5%).При А няма сигнификантна разлика.

В Таблица 3 е представен сравнителни-ят анализ според типа ЗД по изследванитепоказатели на ПЗЕП: При ЛВ има сигнифи-кантна разлика при компоненти N75 и Р100при 15°.

Двата типа ЗД не се различават ста-тистически достоверно по амплитуднитепоказатели.

При ПЕРГ двете групи статистическисе различават по амплитуден компонентР50-N95, които е един от най-стабилнитекомпоненти с най-малка вариабилност притози вид изследване. Амплитудите са по-ниски при лицата със ЗД. Прието е, че компо-ненти N95 и Р50 отразяват активносттана ретинните ганглийни клетки (5). В Бълга-рия такъв род изследвания не са провеждани,но в литературата има проучвания, коитодоказват ранните ЕФ изменения при ново-открит ЗД, та дори и в стадия на предиа-бет. (7) В достъпната литература по-голя-мата част от ЕФ изследвания са фокусиранивърху пациенти с диабет с голяма давност сили без ДР. При нашите резултати ПЗЕП сасъс статически значимо удължени латент-ности на всички компоненти, с изключение

анализ при ПЗЕП: Пациентите с новоткрит ЗД сасъс значимо по-високи средни стойности при ла-тентните показатели на компонентите на ПЗЕПпри всички компоненти при 15° (с изключение наN145), а при 30° при компоненти Р50 и Р200.

Двете разглеждани групи не се различаватстатистически достоверно по амплитудните по-казатели.

Сравнителният анализ според типа ЗД по из-следваните показатели на ПЕРГ установи, че при

Компоненти на ПЕРГ ФФииггуурраа 22..

Компонентина ПЗЕП


Обсъждане

��

��

��

�

� ��

��

��

��

��

��

��μμ�


ММееррммееккллииеевваа,, ЕЕллееннаа ААтт.. ии ккооллееккттиивв

Таблица 1. Сравнителен анализ между пациенти с новооткрит ЗД и контроли по амплитуда наизследваните компоненти на ПЕРГ

Таблица 2. Сравнителен анализ между пациенти с новооткрит ЗД и контроли по латентностина изследваните компоненти на ПЗЕП

Контроли ЗД новооткрит (n=47) (n=34) Р

Отвеждане Компонент Стр. стим Стимул X SD X SD

Left Cornea - A1 N35-P50 двете 15° 2,07 0,82 1,88 0,66 0,261

P50-N95 4,15 1,75 3,04 1,34 0,003

Right Cornea - A2 N35-P50 двете 15° 1,96 0,74 1,62 0,75 0,031

P50-N95 4,07 1,55 3,35 1,48 0,037

Left Cornea - A1 N35-P50 двете 30° 2,34 0,91 1,84 0,90 0,057

P50-N95 4,73 1,75 3,51 1,64 0,002

Right Cornea - A2 N35-P50 двете 30° 2,15 0,62 2,03 0,94 0,518

P50-N95 4,54 1,49 3,70 1,63 0,019



P50 двете 15° 53,78 4,16 58,85 6,95 <0,001

Oz - Fz N75 78,03 4,26 81,03 4,54 0,004

P100 102,29 4,96 106,74 9,04 0,005

N145 145,57 11,80 152,53 17,79 0,052

P200 207,55 16,37 209,15 12,29 <0,001

P50 двете 30° 49,63 6,30 52,52 5,48 0,023

Oz - Fz N75 73,20 4,60 74,09 2,43 0,272

P100 98,87 5,26 100,51 6,94 0,446

N145 139,19 12,76 140,26 16,28 0,882

P200 207,40 20,46 222,50 20,55 0,002

на N145, при централните отвеждания и при20% от периферните отвеждания при групатана лицата със ЗД. Прогресивно закъснение наПЗЕП, както и намалени амплитуди, се наблюда-ва при пациенти с новооткрит ЗД без ДР от ре-дица други автори (8-10). Анализът на нашитерезултати показва, че ПЕРГ и ПЗЕП са чувстви-телни методи за регистрация на ранни функци-онални промени в зрителния анализатор. За то-ва съобщават и Ewing FM. и съавт. (8).

При сравнителния анализ на стойноститена компонентите на двете ЕФ изследвания меж-

ду пациенти с новооткрит ЗД тип 1 и тип 2, сеустанови статистическо достоверно по-теж-ко засягане на лицата със ЗД тип 2 при латент-ностите на ПЗЕП. До същото заключение присвоето проучване са достигнали и други автори(11). При А на ПЗЕП при нашите изследвания несе установиха сигнификантни разлики междудвата типа ЗД. И според други изследователиняма сигнификантна разлика при ПЗЕП междудвата типа ЗД (12). Такива липсваха и при показа-телите на ПЕРГ. Но има и проучвания, според ко-ито амплитудата на компонент Р50 от ПЕРГ


при пациентите със ЗД тип 1 са по-ниски от те-зи при тип 2 ЗД (13). Моrео G. и съавт. (14) док-ладват за по-ниски амплитуди на компонентР100 при тип 2 ЗД .

Нашата хипотеза за резултатите, коитосме получили е, че вероятно е необходимо по-дълго време, за развитие на сегментна демиели-низация на нервните влакна, което води до заба-вена проводимост. При пациентите с тип 2 ЗДобикновено диагнозата се поставя късно, в мно-го случаи при вече развили се усложнения. Нали-чието на повече рискови фактори като АХ, за-тлъстяване, дислипидемия при ЗД тип 2, веро-ятно оказва също негативно въздействие.

Нашите резултати показват, че показате-лите на компонентите на ПЕРГ и ПЗЕП при гру-пата пациенти със ЗД тип 1 са по-лоши, от те-зи на контролите т.е. въпреки че ЗД тип 1 обик-новено е с бурно начало, в първата година отдиагностицирането му вече се установяват ЕФпромени в зрителния анализатор, доловими с но-вите методи на изследване и промените са по-добни на тези, които се наблюдават и при паци-ентите с новооткрит ЗД тип 2. За промени вЕФ показатели (ПЗЕП) и при двата типа ЗД спо-менават и Pescosolido N. и колектив (15) в свое-то проучване. В много от изследванията в лите-

Таблица 3. Сравнителен анализ на изследваните показатели на ЛВ на ПЗЕП при двата типа захарен диабет



Oz - Fz P50 двете 15° 56,79 6,22 61,04 7,20 0,078

N75 78,79 3,59 84,96 6,95 0,003

P100 104,33 8,99 109,62 8,51 0,040

N145 150,39 19,86 154,94 15,41 0,465

P200 227,67 25,61 225,75 19,76 0,810

Заключение

ЕФ изследвания биха могли да се използваткато ранен обективен метод за настъпили из-менения във функцията на зрителния анализа-тор като усложнение на ЗД. Промени в ПЕРГ сенаблюдават още в стадия, преди да са се визуа-лизирали характерните изменения в ретината,които е общоприето да се следят при пациен-тите със ЗД, за регистриране на засягането назрителния анализатор.

Освен за откриване на ранни промени, ЕФметоди биха могли да се използват и за просле-дяване в динамика (16). Те са неинвазивни, без-вредни, по-бързи и по-евтини в сравнение с ФА,ОСТ и ангио-ОСТ, повторяеми и обективни. Най-големият недостатък на тези методи е слабо-то им използване в клиничната практика, пора-ди ограничения брой специалисти, занимаващисе с тази материя и недостатъчното обучениена младите лекари за ефективността им в прак-тиката за диагностицирането и проследяване-то на редица очни и неврологични заболявания,както и някои системни заболявания като захар-ния диабет.

ратурата не се уточнява типа на ЗД или резул-татите не се тълкуват поотделно.


Aim: The aim of the study was to explore objectively the function of the visual analyzer by simultaneouslyperformed pattern electroretinography (PERG) and visual evoked potentials (PVEPs) in patients with newly-diag-nosed diabetes mellitus (DM) and to compare the results with the control group and between the two types ofdiabetes.

Material and methods: A group of 81 people (162 eyes) were studied. Patients with DM were 34 (68 eyes),18 patients with type 1 DM and 16 with type 2 DM. The control group consisted of 47 healthy individuals (94eyes). Two types of objective electrophysiological (EF) methods were performed - PERG and PVEPs. The main vari-ables that were considered in the results analysis were the latency and amplitudes, reflecting the configuration ofthe wave forms.

Results: The comparative analysis of the components of the two EF studies between patients with newly-diag-nosed DM and controls as well as according to the type of DM demonstrated significant differences. In the com-parative analysis of components of the two EF studies between patients with newly-diagnosed DM and controls itwas found that the two groups statistically differed in P50 amplitude in PERG which was lower in the diabeticgroup. PVEPs had statistically significant prolonged latencies of all components (except N145) at the centralrecordings and in 20% of the peripheral recordings in the diabetic group. In the comparative analysis accordingto the type of DM, significant differences occurred in components N75 and P100 latencies in PVEPs - longer intype 2 diabetes. The values of the components of the EF studies in type 1 DM were pathological compared to thecontrol group but better than those of the type 2 diabetic group. There was no significant difference between thetwo types of DM in the amplitude of PVEPs, as well as in the amplitudes and latencies of PERG.

Conclusion: EF studies could be used as an objective method for registration of early changes in the visualanalyzer function as a DM complication. Also, to monitor the changes in dynamics as they are non-invasive, harm-less, faster, and less expensive than fluorescein angiography (FA), OCT and angio-OCT.

KKeeyy wwoorrddss:: Pattern electroretinography, visual evoked potentials, Diabetes mellitus

OOrriiggiinnaall aarrttiiccllee

Mermeklieva, Еlena A.1, Grozeva, Greta G.2, Tomova, Maria G. 2, Solakov, Dimitar D.3,Haralanov, Lyubomir H.3, Tankova, Tzvetalina I.2, Damianov, Vladimir P.4

1 Clinic of Ophthalmology, University Hospital “Aleksandrovska”, Sofia, Bulgaria2 Clinical center of endocrinology and gerontology, Medical University, Sofia, Bulgaria3 Clinic of Neurology, NHH, Bulgaria, 4 DCC 8, Sofia, Bulgaria

Comparative Examination of the Electrophysio-logical Tests Indicators of the Visual Analyzer According to the Type of Newly-Diagnosed DiabetesMellitus

Address for correspondence:Elena MermeklievaClinic of Ophthalmology, University Hospital “Aleksandrovska”, 1 “Georgi Sofiiski” Str. Sofia 1000Е-mail: [email protected]

Abstract

Introduction

Diabetes mellitus (DM), along with cardiovascu-lar and oncological diseases, form the triad of “dis-eases of the century”, affecting millions of people


around the world. According to the World HealthOrganization (WHO) by 2015 at least 415 million peo-ple worldwide (8,5% of the adult population) sufferedfrom DM. This number is expected to increase and by2030 the number will reach 522 million. There are cur-rently around 500,000 people with this disease inBulgaria – 9,6% have type 1 DM and 90,4% type 2DM (1).

According to the latest definition of theInternational Expert Committee diabetes mellitus (DM)is a group of metabolic diseases characterized byhyperglycemia, which is a result of impaired insulinsecretion or decreased insulin action or both (2).While the acute DM complications are dramatic andcannot be missed, the later ones can lead to seriousconsequences like blindness. Usually we speak aboutdiabetic changes in vision when we can detect oph-thalmoscopic or angiofluorographic visible changes inthe retina - so-called diabetic retinopathy (DR) which isa manifestation of microangiopathy. But from a func-tional point of view the retina is a vascularized neu-ronal tissue. In addition, in order to have a clear image,it is necessary for the entire visual path to the cortex tofunction properly. This is the reason why the modernconcept of retinopathy involves retinal neurodegener-ation and microvascular complications (3).

The development of medical science and tech-nology has led to the introduction of new, moresophisticated methods of early diagnosis of the dis-eases. This gives us the opportunity for early treatmentand prophylaxis of complications. There are studieswhich demonstrate the role of electrophysiological(EF) methods for early detection and monitoring thefunctional changes in the visual analyzer (VA) in dia-betic patients. Electroretinography (ERG) and visualevoked potentials (VEPs) are used for objective studyof the VA function. ERG is used to diagnose and mon-itor a number of retinal diseases, and VEPs depend onthe functional integrity of the entire visual pathwayfrom the retina through the optic nerve, the optic tractand the optical radiation to the visual cortex (4).

The aim of the study was to explore objectivelythe visual analyzer function by simultaneously per-formed pattern electroretinography (PERG) and visualevoked potentials (PVEPs) in patients with newly-diag-nosed diabetes mellitus (DM) and to compare theresults with the control group and between the twotypes of diabetes.

accept DM, diagnosed over the last year. All diabeticpatients did not have DR, detected by the specializedophthalmological exams. The patients had normal bestcorrected visual acuity.

Controls for the EF studies were 47 healthy indi-viduals (94 eyes) with normal best corrected visualacuity and without any known ophthalmological orneurological disease as well as other systemic dis-eases. The control group included individuals of anaverage age of 38,57 years (from 27 to 51 years) –21 males and 26 females.

The patients were examined clinically by fullophthalmologic examination, electrophysiologicallyby PERG and PVEPs. Laboratory tests for blood sugarlevel, HgA1c and lipid levels were performed addi-tionally.

Inclusion Criteria: Patients with type 1 and type2 diabetes without DR detected by the specializedophthalmological exams with normal best correctedvisual acuity.

Exclusion criteria: Glaucoma, senile maculardegeneration, advanced cataract, vascular eye dis-eases, optic neuritis, amblyopia. Multiple sclerosis,Parkinson's disease, epilepsy, dementia, and braintumor.

Materials and methods

Methodology of Electrophysiological Studies

All studies of PERG and PVEPs were performed ina specially equipped certified electrophysiological lab-oratory (light and sound insulated). Standardized fourchannel equipment “Neuro-MEP 4” produced byNeurosoft Company, was used. The investigation wasperformed with a three-channel recording with equip-ment adjustments according to the latest publishedISCEV standards for PERG (2013) and PVEPs (2010) [5,6]. The main variables that were considered in theanalysis of PERG and PVEPs in the present study werelatency (L) and amplitudes (A), reflecting the configura-tion of the wave forms.

The patients were in a sitting position. The dis-tance to the monitor was 100 cm. The patients wereexamined with the appropriate optical correction forthat distance if it was necessary. The study was per-formed under mesopic conditions, identical in allpatients, without mydriasis. We used a classic cathodestimulator with a contrast-reversing pattern from blackto white and vice versa with an equal number of blackand white squares in a checkboard, with standard indi-vidual width of 1° for a stimulating field of 30° for para-central stimulation and 0,25 ° for a stimulating field of15° for central stimulation. (Fig. 1).

A group of 81 people (162 eyes) was studied.The patients with DM were 34 (68 eyes) with an aver-age age of 41,56 years (from 28 to 54) – 14 males and20 females. In this group, 18 patients had type 1 DMand 16 – type 2 DM.. For newly-diagnosed DM, we


MMeerrmmeekklliieevvaa,, ЕЕlleennaa AA.. eett aall

Method of PERG: The study was binocular. Theactive electrode (Cornea) was placed in contact withthe bulbus after local topical anesthesia. The referenceelectrode (A) was placed on the ear, and the groundelectrode on the right wrist. The generated signal waspassed through a standardized amplifier and then itwas digitalized and saved. At least two of each stimu-lus were made to confirm the reproducibility of theobtained curves (Fig. 1). The results analysis was basedon the latency and amplitudes of components N35,P50 and N95 (Fig. 2.)

Method of PVEPs: The PVEPs study was per-formed binocularly, simultaneously with PERG, usingone channel for recording PVEPs by an active elec-trode placed on the scalp at a standard locationaccording to the International System 10/20 – abovethe visual cortex at Oz and reference electrode at Fzmid-frontal (Fig. 1). We analyzed the latency andamplitudes of components P50, N75, P100, N145 andP200. (Fig. 3).

Block-scheme of methods of stimulation, conduction and averagingFFiigguurree 11..

� ��

��

��

� � � � � ��

��

� �

� � � ��

��

��

Components of PERGFFiigguurree 22..

��

��


Table 1 presents the results of the comparativeanalysis of PERG components values between the twogroups. A statistically significant difference was foundfor amplitude component Р50-N95 in all electrodepositions and component N35-P50 in one electrodeposition. The amplitude P50-N95 is considered to bemost informative. The patients with DM had statistical-ly significant lower amplitudes. There was no signifi-cant difference in the latency.

Table 2 presents the results of the comparativeanalysis of PVEPs components values between the twogroups. The patients with DM had statistically signifi-cant longer latency than the healthy individuals at allelectrode positions at 15° (except component N145)and at 30? for components Р50 and Р200. The twogroups did not have significant difference in the ampli-tude values.

The comparative analysis of components ofPERG according to the type of DM found that therewere no significant differences in the latency. Thepatients with DM had longer component N95 latencyat 15° and 30° at one electrode position in the righteye (12,5%). There was no significant difference in theamplitudes.

Table 3 presents the results of the comparativeanalysis of PVEPs components values according to thetype of DM. There was significant difference in thelatency of components N75 and P100 at 15°.

There was no significant difference between theamplitude values of PVEPs according to the type of DM.

Results

The two groups significantly differed in PERGР50-N95 amplitude component. This is one of themost stable components with the lowest variability inthis type of study. The amplitudes were lower in dia-betic patients. It is considered that components N95and P50 reflects the activity of the retinal ganglion cells(5). In Bulgaria, such studies have not been performed,but there are studies in the literature that prove theearly EF changes in newly-diagnosed DM, even in theprediabetes stage. (7) In the available literature, manyof the EF studies are focused on patients with long-DMduration with or without DR. In our PVEPs studies, wefound statistically significant differences in the latencyof all components (except N145) at all electrode posi-tions at 15° and in 20% of the electrode positions at30° in the diabetic patients group. Progressive PVEPsdelay, as well as reduced amplitudes in patients withnewly-diagnosed DM, have been described by otherauthors also (8-10). The analysis of our results showsthat PERG and PVEP are sensible methods for register-ing early functional changes in the visual analyzer. Thiswas reported also by Ewing FM et al. (8).

In the comparative analysis of values of compo-nents of EF studies according to the type of DM wefound significant differences in the latency of PVEPs -longer in patients with DM type 2 group. Otherauthors concluded the same in their studies (11). InPVEPs amplitude in our studies, there were no signifi-cant differences between the two types of DM.According to another researchers, there was no signif-

Discussion

Components ofPVEPs

FFiigguurree 33..

��

�

� ��

��

��

��

��

��

��μμ�

MMeerrmmeekklliieevvaa,, ЕЕlleennaa AA.. eett aall


Table 1. Comparative analysis between patients with newly-diagnosed DM and controls according tothe amplitude of PERG components

Table 2. Comparative analysis between patients with newly-diagnosed DM and controls according tothe latency of PVEPs components

Controls Patients with DM(n=47) (n=34) Р

Electrode Component Side of Stimulus X SD X SDposition stimulatiom

Left Cornea - A1 N35-P50 both 15° 2,07 0,82 1,88 0,66 0,261

P50-N95 4,15 1,75 3,04 1,34 0,003

Right Cornea - A2 N35-P50 both 15° 1,96 0,74 1,62 0,75 0,031

P50-N95 4,07 1,55 3,35 1,48 0,037

Left Cornea - A1 N35-P50 both 30° 2,34 0,91 1,84 0,90 0,057

P50-N95 4,73 1,75 3,51 1,64 0,002

Right Cornea - A2 N35-P50 both 30° 2,15 0,62 2,03 0,94 0,518

P50-N95 4,54 1,49 3,70 1,63 0,019

Controls Patients with DM(n=47) ( n=34) Р

Electrode Component Side of Stimulus X SD X SDposition stimulation

P50 both 15° 53,78 4,16 58,85 6,95 <0,001

Oz - Fz N75 78,03 4,26 81,03 4,54 0,004

P100 102,29 4,96 106,74 9,04 0,005

N145 145,57 11,80 152,53 17,79 0,052

P200 207,55 16,37 209,15 12,29 <0,001

P50 both 30° 49,63 6,30 52,52 5,48 0,023

Oz - Fz N75 73,20 4,60 74,09 2,43 0,272

P100 98,87 5,26 100,51 6,94 0,446

N145 139,19 12,76 140,26 16,28 0,882

P200 207,40 20,46 222,50 20,55 0,002

rial hypertension, obesity, dyslipidemia in type 2 DM may also have a negative impact. Our results demon-strated that PERG and PVEPs components in patientswith type 1 DM were worse than those of the controlgroup, although type 1 DM usually started violently. Inthe first year of DM diagnosis EF changes in the visualanalyzer had already occurred, registered by the newmethods and changes were similar to those in patientswith newly-diagnosed type 2 DM. For changes in EFstudies (PVEPs) in the two DM types reportedPescosolido N. et al. (15) in their study. Many authorsdid not specify DM type or the results were not inter-preted separately.

icant difference in PVEPs between the two types of DM(12). We found similar results in PERG components also.But there were opposite studies in which P50 amplitudeof PERG in type 1 DM patients was lower than that intype 2 DM (13). Моrео G. et al. (14) reported lowerP100 amplitudes in PVEPs in type 2 DM.

Our hypothesis about the results we have is thatit may take a longer time to develop nerve fibers seg-mental demyelination, which leads to conductiondelay. In patients with type 2 DM, the diagnosis is usu-ally late, in many cases with already developed compli-cations. The presence of more risk factors such as arte-


could also be used for monitoring the dynamics ofchanges in VA function in DM. (16). They are non-inva-sive, harmless, faster and less expensive than FA, OCTand anglo-OCT, repeatable and objective. The biggestdisadvantage of these methods is their limited use inclinical practice due to the lack of specialists and theinsufficient training of young doctors for their effective-ness in practice for diagnosing and monitoring the VAfunction in a number of ophthalmological, neurologi-cal and some systemic diseases like DM.

EF studies could be used as an objective methodfor registration of early changes in the visual analyzerfunction as a DM complication. Changes in PERGwere demonstrated at a stage before the visualizationof characteristic changes in the retina, which wereaccepted to be monitored in patients with DM fordetection of the visual analyzer impairment. In addi-tion to the detection of early changes, EF methods

Table 3. Comparative analysis of the latency of PVEPs components according to the type of DM

DM type 1 DM type 2(n=18) (n=16) Р

Electrode Component Side of Stimulus X SD X SDposition stimulation

Oz - Fz P50 both 15° 56,79 6,22 61,04 7,20 0,078

N75 78,79 3,59 84,96 6,95 0,003

P100 104,33 8,99 109,62 8,51 0,040

N145 150,39 19,86 154,94 15,41 0,465

P200 227,67 25,61 225,75 19,76 0,810

¯ ¯

Conclusion

9. Bresnick G.H., Palta М, Temporal aspects of the elec-troretinogram in diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 1987;105(5): 660-664.

10. Sivakumar R, Ravindran G, Muthayya M, Laksh-minarayanan S, Velmurughendran SU. Diabetic retinopathy analy-sis. J Biomed Biotech 2005; 1: 20-27.

11. Anastasi M, Lauricella M, Giordano C, Galluzzo A. Visualevoked potentials in insulin-dependent diabetics. Acta Diabetol Lat1985; 22(4): 343-349.

12. Algan M, Ziegler O, Gehin P, Got I, Raspiller A, Weber M,et al. Visual evoked potentials in diabetic patients. Diabetes Care1989; 12(3): 227-229.

13. Boschi MC, Frosini R, Mencucci R, Sodi A. The influenceof early diabetes on the pattern electroretinogram. Doc Ophthalmol1989; 71: 369-374.

14. Moreo G, Mariani E, Pizzamiglio G, Colucci GB. Visualevoked potentials in NIDDM: a longitudinal study. Diabetologia1995; 38(5): 573-576.

15. Pescosolido N, Barbato A, Stefanucci A, Buomprisco G.Role of electrophysiology in the early diagnosis and follow-up of dia-betic retinopathy. J Diab Res 2015; Article ID319692, 8 pages.

16. Arden GB, Hamilton AM, Wilson-Holt J, Ryan S, Yudkin JS,Kurtz A. Pattern electroretinograms become abnormal when back-ground diabetic retinopathy deteriorates to a preproliferative stage:possible use as a screening test. Br J Ophthalmol 1986; 70(5): 330-335.

1. Tankova Tz. Diabetes mellitus, Paradigma, 2013, 56-63 (inBulgarian) (Танкова Цв. Захарен диабет. Парадигма, 2013, стр.56-63).

2. Report of the Expert Committee on the Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 5-20.

3. Antonetti DA, Barber AJ, Bronson SK, Freeman WM, GardnerT, Jefferson LS, et al. Diabetic retinopathy: seeing beyond glucose-induced microvascular disease. Diabetes 2006; 55(9): 2401-2411.

4. Fishman GA, Birch DG, Holder GE, Brigell MG.Electrophysiologic testing in disorders of the retina, optic nerve andvisual pathway. 2nd ed., The Foundation of The American Academyof Ophthalmoilogy, Ophthalmology monographs, 2001, 87-111.

5. Bach M, Brigell MG, Hawlina M, Holder GE, Johnson MA,McCulloch DL, et al. ISCEV standard for clinical pattern elec-troretinography (PERG) (2012 update). Doc Ophthalmol. 2013;126: 1-7.

6. Odom V, Bach M, Brigell M, Holder GE, McCulloch DL,Tormene AP, et al. ISCEV Standard for clinical visual evoked poten-tials (2009 update). Doc Ophthalmol 2010; 120: 111-119.

7. Caputo S, Di Leo MA, Falsini B. Evidence for early impair-ment of macular function with pattern ERG in type I diabeticpatients. Diabetes Care 1990; 13(4): 412-418.

8. Ewing FM, Deary IJ, Strachan MW, Frier BM. Seeing beyondretinopathy in diabetes: electrophysiological and psychophysical abnor-malities and alterations in vision. Endocr Rev 1998; 19(4): 462-476.


ККнн

ииггоо

ппии

сс


Синдромът на поликистозни яйчници (PCOS) е най-честата ендокринопатия сред жените в ре-продуктивна възраст. Различната клинична изява позволява разделянето на носителките на синдро-ма в 4 основни групи с определени фенотипни характеристики. Целта на проучването е да се харак-теризират и сравнят метаболитните и хормоналните промени при 4-те обособени фенотипа женис PCOS.

Материали и методи: Проучването обхваща 87 жени с доказан PCOS според критериите наESHRE-ASRM и контролна група от 27 клинично здрави жени. Изследвани са базални нива на плазменаглюкоза (FРG), общ холестерол (TC), HDL-холестерол (HDL-C), триглицериди (TG), инсулин, тиреости-мулиращ хормон (TSH), свободен тироксин (FТ4), анти-тиреопероксидазни (TPO) и анти-тиреоглобу-линови (Tg) антитела, лутеинизиращ хормон (LH), фоликуло-стимулиращ хормон (FSH), естрадиол(Е2), андростендион (A4), тестостерон (T), секс-хормон свързващ глобулин (SHBG), дехидроепиан-дростерон сулфат (DHEA-S) и пролактин (PRL) и е проведен орален глюкозотолерансен тест (оГТТ).Изчислени са BMI, свободен андрогенен индекс (FAI), съотношение глюкоза инсулин (GIR) и HOMA-индекс.

Резултати: При жените с PCOS са определени 4 фенотипа – А (олигоановулация, хиперандроге-низъм и поликистозни яйчници) (n=33), В (олигоановулация и хиперандрогенизъм) (n=21), С (хиперанд-рогенизъм и поликистозни яйчници) (n=19) и D (олигоановулация и поликистозни яйчници) (n=15). Па-циентките от 4-те подгрупи не се отличават по възраст (Р=0,615) и BMI (Р=0,223). При сравнениена показателите на въглехидратния и липидния метаболизъм не се установяват сигнификантни раз-личия между отделните фенотипове: TC (Р=0,672), HDL-C (Р=0,083), LDL-C (Р=0,786), TG (Р=0,552), глю-коза 0 мин. (Р=0,465), глюкоза 60 мин. (Р=0,291), глюкоза 120 мин. (Р= 0,385), инсулин 0 мин. (Р=0,259),инсулин 60 мин. (Р=0,068), инсулин 120 мин. (Р=0.511), HOMA-IR (Р=0,432), GIR (Р=0,429). При сравнениена 7 критерия за обективизиране на инсулиновата резистентност като най-добър маркер се очер-тава покачването на инсулина 5 пъти спрямо изходния в хода на оГТТ. Установяваме сигнификантнопо-високи нива на Т при пациентките с фенотип А в сравнение с тези с фенотип D (Р=0,028), а съ-що и по-високи нива на DHEA-S при групата с фенотип В в сравнение с фенотип D (Р=0,045).

ООррииггииннааллннаа ссттааттиияя

Няголова, Пресияна В.1, Митков, Митко Д.2, Колева, Даниела Ив.1, Орбецова,Мария М.1, Терзиева, Дора Д.3

1 Секция/Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Св. Георги”, Меди-цински Факултет, Медицински Университет, Пловдив2 Секция по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Пълмед”, Медицински Фа-култет, Медицински Университет, Пловдив3 Централна Клинична Лаборатория, УМБАЛ “Св. Георги”, Фармацевтичен Факултет,Медицински Университет, Пловдив

Оценка на метаболитни и хормоналнинарушения при различни фенотипове насиндром на поликистозни яйчници

Адрес за кореспонденция:Д-р Пресияна Няголова,Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Св. Георги”, МУ, Пловдив,Пловдив - 4000, ул. “Васил Априлов” №15A, e-mail: [email protected]

Резюме


ККллююччооввии ддууммии:: PCOS, фенотип, инсулинова резистентност, орален глюкозо-толерансен тест

Синдромът на поликистозни яйчници(PCOS) е една от най-честите ендокринопатии иобхваща 6 до 15% (1), дори 18% (2) от жените врепродуктивна възраст. Изявява с клиничнаи/или биохимична хиперандрогения, олиго/амено-рея, поликистозно променени яйчници, като чес-то се съпътства от инфертилитет, наднорме-но тегло и затлъстяване, нарушения във въгле-хитратния и липидния метаболизъм (3).

Въпреки, че заболяването е познато отдав-на, в наши дни все още продължават дебатитеотносно дефиницията му. Според критериитена National Institute of Health (NIH) от 1990г. запоставяне на диагнозата е необходимо наличиена клиничен хиперандрогенизъм и/или хиперанд-рогенемия и хронична ановулация при изключванена други причини (4). Според критериите наAndrоgen Еxcess Society (AES) от 2006 г. PCOS седиагностицира, когато са налице хиперандроге-низъм (хирзутизъм или хиперандрогенемия), ова-риална дисфункция (олиго/ановулация или поли-кистозни яйчници) и е изключена друга причиназа състоянието (5). Според общоприетите ди-агностични критерии на European Society ofHuman Reproduction and Embryology и AmericanSociety of Reproductive Medicine (ESHRE-ASRM) от2003 г. PCOS има при наличие на поне два отследните три критерия: хиперандрогенизъм –биологичен и/или клиничен, хронична ановулация,морфологично поликистозни яйчници (3). Крите-риите на ESHRE/ASRM и AES имат за цел да раз-ширят дефиницията на NIH. Така, пациенткитес PCOS могат да се разделят на четири основнифенотипни групи (6) – фенотип А (олигоановула-ция, хиперандрогенизъм и поликистозни яйчни-ци), B (олигоановулация и хиперандрогенизъм), C(хиперандрогенизъм и поликистозни яйчници) иD (олигоановулация и поликистозни яйчници).

Съществуват няколко теории относноетиопатогенезата на синдрома като най-честоцитираните са: 1. Първичен дефект в инсулино-вото действие и/или секреция, който води до

хиперинсулинемия и инсулинова резистентност(ИР); 2. Първичен невроендокринен дефект, кой-то води до повишени нива на LH; 3. Първичен де-фект в яйчниковата/надбъбречната синтеза наандрогени, който води до хиперандрогенемия.

До момента не е установен единен механи-зъм, който да обясни развитието на всичкиформи на синдрома (7). Ето защо, учените пред-полагат, че PCOS представлява група заболява-ния с различни патофизиологични основи, коитосе изявяват със сходни клинични белези. Смятасе, че развитието му се определя от наличиетона “порочен кръг”, който може да се отключи отвсеки един от горепосочените механизми и сеподържа и задълбочава от останалите. Всичкотова води до едни и същи последици – хиперан-дрогенемия и ановулация (8).

Целта на настоящото проучване е да се ха-рактеризират и сравнят метаболитните и хор-моналните промени при 4-те обособени феноти-па жени с PCOS.

Заключение: При четирите фенотипа на PCOS е налице съпоставим рисков профил по отноше-ние на инсулиновата резистентност и съпътстващата я хиперинсулинемия, когато групите са уед-наквени по BMI. Определянето на фенотипа на жените с PCOS e от особена важност за клиничнатапрактика с оглед комплексна и точна оценка на актуалното състояние на пациентките, профилакти-ка на метаболитните усложнения и своевременен избор на подходящо терапевтично поведение прижените с PCOS.

Въведение

Материал и методи

Проучването е проведено при 87 пациент-ки с PCOS, хоспитализирани в Клиника по Ендо-кринология и болести на обмяната при УМБАЛ“Св. Георги” - ЕАД Пловдив, Факултет по меди-цина, МУ, Пловдив и 27 клинично здрави жени, из-ползвани като контролна група. Одобрено е отКомисията по Медицинска Етика при МУ, Плов-див и всички участнички са декларирали писменосъгласие за участие. Диагнозата PCOS е поста-вяна според т. нар. Ротердамски критерии – на-личие на поне 2, от следните 3: клинична и/илибиохимична хиперандрогения, олиго/аменорея,ехографски данни за поликистозно промененияйчници.

На всяка от участничките в проучването еснета гинекологична анамнеза и са измерениръст, тегло, BMI, обиколки на талия и ханш с из-числяване на отношение талия/ханш. Допълни-телно е извършен биоимпедансен анализ на те-лесния състав. Изследванията са провеждани


във фоликуларна фаза на менструалния цикъл (3-5-ти ден след спонтанно получен менструаленцикъл) или до 7-ми ден след прогестерон индуци-рано отпадно кървене. При пациентките е про-веждан орален глюкозотолерансен тест с из-мерване на серумна глюкоза и инсулин базално ина 60 и 120 мин. Извършено е ултрасонографскоизследване на малък таз.

Условие за включване в проучването е лип-са на остри и хронични съпътстващи заболява-ния и прием на медикаменти, повлияващи въгле-хидратния и липидния метаболизъм, телеснототегло и хормоналните показатели през послед-ните най-малко 3 месеца. Не са включвани женисъс значително отклонение в телесното тегло(BMI под 18 и над 40 кг/м2).

Лабораторни изследвания. Базални нива наплазмена глюкоза (FPG), общ холестерол (TC),HDL-холестерол (HDL-C), триглицериди (TG) саизследвани на клинично-химичен анализаторKonelab 60i, Thermo Electron Corporation (Финлан-дия). Инсулин, тиреостимулиращ хормон (TSH),свободен тироксин (FТ4), анти-тиреопероксидаз-ни (TPO) и анти-тиреоглобулинови (Tg) антите-ла, лутеинизиращ хормон (LH), фоликуло-стиму-лиращ хормон (FSH), естрадиол (Е2), андростен-дион (A4), тестостерон (T), секс-хормон свърз-ващ глобулин (SHBG), дехидроепиандростеронсулфат (DHEA-S) и пролактин (PRL) са определяничрез хемилуминисцентен имунологичен анализ(CLIA) с помощта на анализатор ACCESSImmunoassay System, a 17-хидрокси прогестерон(17 OHP) – чрез ELISA метод. Допълнително са из-числявани BMI, свободен андрогенен индекс (FAI),HOMA-индекс и съотношение глюкоза/инсулин(GIR) – по общоприети формули (9, 10). Проведене орален глюкозо-толерансен тест (оГТТ) с из-следване на инсулин базално и в хода на теста.

Статистическата обработка е извършенасъс софтуерен пакет IBM SPSS Statistic 20. Резул-татите са представени като средна аритме-тична±стандартна грешка на средната аритме-тична (mean±SEM). Приет е коефициент на дове-рителност (CI) 95% и ниво на значимост Р<0,05.Според разпределението на променливите и голе-мината на изследваните групи са използвани пара-метрични или непараметрични методи за анализ.

определен съответния фенотип на PCOS. Отвсички 87 жени със PCOS 33 (38%) се оказват сфенотип А (олигоановулация с хиперандрогени-зъм и поликистозни яйчници), 21 (24%) – с фено-тип В (олигоановулация и хиперандрогенизъм),19 (21%) – с фенотип С (хиперандрогенизъм и по-ликистозни яйчници) и 15 (17%) – с фенотип D(олигоановулация и поликистозни яйчници).

Определени са антропометричните харак-теристики на пациентките с PCOS според съ-ответния фенотип. Средната възраст на паци-ентките с четирите фенотипа е сходна: Фено-тип А (n=33) – 24.03±0.85 г., Фенотип В (n=21) –24,67±0,81 г., Фенотип С (n=19) – 25,79±1,31, Фе-нотип D (n=15) – 24,73±0,94 г. Средният BMI приФенотип А е 27,06±1,71 кг/м2, при Фенотип В –23,81±1,14 кг/м2, при Фенотип С – 24,45±1,08кг/м2 и при Фенотип D – 25,67±1,82 кг/м2. Ста-тистически значима разлика по отношение наBMI се установи само между пациентките с фе-нотип А и контролната група (Р=0,003). Товапозволява междугруповото сравнение на хормо-налните и метаболитните показатели да не бъ-де повлияно от действието на възраст и теглокато детерминиращи фактори.

Извършено е сравнение на въглехидратнияи липидния метаболизъм между отделните фе-нотипове PCOS, при което не се установяватсигнификантни различия между тях по отноше-ние на TC (Р=0,672), HDL-C (Р=0,083), LDL-C(Р=0,786), TG (Р=0,552), глюкоза 0 мин. в хода наоГТТ (Р=0,465), глюкоза 60 мин. (Р=0,291), глюкоза120 мин. (Р=0,385), инсулин 0 мин. (Р=0,259), инсу-лин 60 мин. (Р=0,068), инсулин 120 мин. (Р=0,511),HOMA-IR (Р=0,432), GIR (Р=0,429). Статистичес-ки значими разлики бяха налице при сравнениемежду фенотип А и контролната група: HDL-C(Р=0,016), глюкоза 60 мин. (Р=0,002), инсулин 60мин. (Р=0,001); фенотип В и контролната група:глюкоза 60 мин. (Р=0,046); фенотип D и контро-ната група: глюкоза 60 мин. (Р=0,045). (Табл. 1).

В практиката са застъпени няколко крите-рия за обективизиране на инсулиновата резис-тентност, които са използвани при сравните-лен анализ между фенотипните групи, а именно:

1. Повишен базален инсулин (>15 μIU/mL);2. Покачване на инсулина > 100 μIU/mL в хо-

да на оГТТ; 3. Пикова стойност на инсулина > 70

μIU/mL в хода на оГТТ;4. Покачване на инсулина в хода на теста

над 5 пъти спрямо изходния;5. Повишен HOMA-IR индекс > 2,5;6. Понижено съотношение глюкоза/инсулин

(GIR) на гладно < 0,333;7. Съотношение триглицериди/HDL-холес-

терол > 1,5 (11).

Изследвани са 87 жени с PCOS на среднавъзраст 24,43±0,48 г. и със среден BMI 24,08±0,58 кг/м2 и контролна група от 27 клинично здрави жени, съответстващи по възраст(26,85±0,77г.) и ВМI (22,25±0,76 кг/м2) на пациент-ките с PCOS. При всяка от жените с PCOS е

Резултати:

ННяяггооллоовваа,, ППрреессиияяннаа ВВ.. ии ссъъттрруудднниицции

* статистически значима разлика между фенотип А и контролна група: *Р<0,05; **Р<0,01; # статистически значима разлика между фенотип В и контролна група: # Р<0,05;^ статистически значима разлика между фенотип D и контролна група: ^ Р<0,05.


Таблица 1. Сравнение показателите на въглехидратната и липидната обмяна между пациентките сPCOS според съответния фенотип.

Параметри Фенотип А Фенотип В Фенотип С Фенотип D Контроли(mean ± SEМ) (n = 33) (n = 20) (n = 19) (n = 15) (n = 27)

TC (mmol/L) 4,52±0,13 4,57±0,23 4,28±0,31 4,69±0,23 4,51±0,17

HDL-C (mmol/L) 1,23±0,06* 1,48±0,06 1,24±0,07 1,37±0,12 1,41±0,06

LDL-C(mmol/L) 3,09±0,13 2,89±0,23 2,85±0,30 3,08±0,19 2,95±0,16

TG (mmol/L) 1,01±0,11 0,84±0,53 0,98±0,14 1,19±0,25 0,77±0,06

Глюкоза 0 мин. (mmol/L) 5,26±0,12 5,21±0,14 5,04±0,14 5,44±0,27 4,92±0,09

Глюкоза 60 мин. (mmol/L) 7,85±0,42** 7,76±0,68# 6,45±0,41 7,88±0,86^ 5,79±0,35

Глюкоза 120 мин. (mmol/L) 6,00±0,28 6,27±0,71 5,48±0,30 6,81±0,74 5,23±0,36

Инсулин 0 мин. (μμIU/mL) 8,74±0,87 7,55±1,13 6,41±0,86 6,54±0,90 5,46±0,61

Инсулин 60 мин. (μμIU/mL) 98,12±14,17** 80,15±21,08 48,82±9,48 51,84±6,29 38,38±4,66

Инсулин 120 мин. (μμIU/mL) 54,81±7,91 53,49±14,56 34,27±11,27 44,16±6,14 29,89±4,53

HOMA-IR 2,08±0,24 1,78±0,29 1,52±0,22 1,63±0,29 1,22±0,15

GIR 0,80±0,09 0,92±0,10 0,96±0,09 1,03±0,13 1,09±0,55

Параметри Фенотип А Фенотип В Фенотип С Фенотип D Контроли(mean ± SEМ) (n = 33) (n = 20) (n = 19) (n = 15) (n = 27)

LH (IU/L) 8,26±0,86* 9,25±1,68 5,91±0,62 6,34±1,22 5,27±0,60

FSH (mIU/L) 6,28±0,24* 6,57±0,53 7,09±0,29 6,86±0,57 7,30±0,38

LH/FSH ratio 1,37±0,16** 1,49±0,27# 0,84±0,09 0,98±0,21 0,72±0,07

E2 (pmol/L) 231,29±21,33* 261,55±36,93# 229,69±27,39 250,73±23,36^^ 161,79±19,56

T (ng/mL) 0,79±0,04*** 0,78±0,04### 0,68±0,04 0,58±0,06 0,47±0,04

SHBG (nmol/L) 34,46±4,46*** 48,34±7,52 47,39±7,21 41,39±6,40 67,86±8,93

FAI 10,46±1,61*** 9,33±2,39## 7,32±1,31 6,85±1,48 2,92±0,37

DHEA-S (μμg/dL) 304,51±20,34 354,14±26,93# 308,93±36,76 231,85±22,68 245,21±31,20

17-OHPG (ng/mL) 1,68±0,25 1,44±0,27 1,17±0,24 1,19±0,29 1,31±0,37

A4 (ng/mL) 5,82±0,50*** 5,46±0,57### 4,62±0,76 4,30±0,68^ 2,43±0,18

TSH (mIU/L) 1,88±0,15 2,20±0,25 2,09±0,29 2,35±0,24 2,30±0,26

FT4 (pmol/L) 11,33±0,23 11,34±0,29 11,34±0,49 11,37±0,46 11,44±0,45

TPO-Ab (IU/mL) 32,99±31,79 81,98±71,17 32,91±27,69 46,86±46,06 43,47±29,84

Tg-Ab (IU/mL) 1,04±0,94 0,30±0,17 10,79±10,62 0,11±0,05 3,01±1,29

PRL (mIU/L) 302,07±27,30 369,57±39,94 366,82±50,36 272,49±31,87 281,63±24,80

Таблица 2. Сравнение на хормоналните показатели между пациентките с PCOS според съответния фенотип.

*– сигнификантна разлика между фенотип А и контролна група: *Р<0,05; **Р<0,01; ***Р<0,001 – сигнификантна разлика между фенотип В и фенотип D: Р<0,05; Р<0,01; Р<0,001 – сигнификантна разлика между фенотип А и фенотип D: Р<0,05; # – сигнификантна разлика между фенотип B и контролна група: # Р<0,05; ## Р<0,01; ### Р<0,001 – сигнификантна разлика между фенотип C и контролна група: Р<0,05; Р<0,01;^ – сигнификантна разлика между фенотип D и контролна група: ^Р<0,05; ^^Р<0,01; ^^^Р<0,001



Пациентките са оценявани за наличие на на-рушена гликемия на гладно (НГГ), нарушен глюко-зен толеранс (НГТ) или налична инсулинова резис-тентност според гореупоменатите критерии.Установяваме, че 3 (9%) от жените с фенотипА се представят с НГГ, а 1 (3%) – с НГТ. В тазиподгрупа 3 пациентки (9%) са с повишен базаленинсулин; инсулинът се покачва над 100 μIU/mL на60 мин. при 7 (21%), а на 120 мин. – при 3 (9%); инсу-линът се покачва над 70 μIU/mL на 60 мин. при 12(36%), а на 120 мин. – при 6 (18%). С покачване на ин-сулина 5 пъти над изходния на 60 мин. се предста-вят 21 (64%) от жените, а на 120 мин. –16 (48%).Две (6%) от жените са с нисък GIR, а 8 (24%) – свисок НОМА индекс. Съотношение триглицери-ди/HDL-C > 1,5 имат 4 (12%) от жените.

От жените с фенотип В 1 (5%) е с НГГ, а 2(10%) – с НГТ. В тази подгрупа 2 (10%) пациент-ки са с повишен базален инсулин; инсулинът сепокачва над 100 μIU/mL на 60 мин. при 3 (14%), ана 120 мин. – при 2 (10%); инсулинът се покачванад 70 μIU/mL на 60 мин. при 4 (19%), а на 120мин. – при 2 (10%). С покачване на инсулина 5 пъ-ти над изходния на 60 мин. реагират 13 (62%) отжените, а на 120 мин. – 9 (43%). Две (10%) от же-ните са с нисък GIR, а 4 (19%) – с висок НОМАиндекс. Съотношение триглицериди/HDL-холес-терол > 1,5 се открива при 1 жена (5%).

От пациентките с фенотип C липсват та-кива с НГГ, НГТ и нисък GIR. Една жена (6%) е с по-вишен базален инсулин; инсулинът се покачванад 100 μIU/mL на 60 мин. при 1 жена (6%), а на 120мин. – също при 1 (6%); инсулинът се покачва над70 μIU/mL на 60 мин. при 2 (11%), а на 120 мин. при1 (6%). С покачване на инсулина 5 пъти над изход-ния на 60 мин. реагират 10 (56%) от жените, а на120 мин. – 5 (28%). С висок НОМА индекс е 1 жена(6%). Съотношение триглицериди/HDL-холесте-рол > 1,5 се открива при 2 жени (11%).

От пациентките с фенотип D с НГГ сеоказват 2 жени (13%), с НГТ също 2 жени (13%).Инсулинът се покачва над 70 μIU/mL на 60 мин.при 2 жени (13%), а на 120 мин. при други 2 (13%).Няма жени с повишен базален инсулин и с такъвнад 100 μIU/mL на 60 мин. и на 120 мин., както итакива с нисък GIR. С покачване на инсулина 5пъти над изходния на 60 мин. реагират 9 (60%)от жените, а на 120 мин. – 8 (53%). С висок НО-МА индекс са 2 жени (13%). Съотношение три-глицериди/HDL-холестерол > 1,5 имат 3 жени(20%). (Фиг. 1).

Така, при всички фенотипове като най-до-бър маркер за наличие на инсулинова резистент-ност се явява покачването на инсулина 5 пътиспрямо изходния в хода на оГТТ, което се наблю-дава предимно на 60 мин. и с по-малка честота –на 120 мин.

Инсулинова резистентност според различните критерии при пациентките с PCOS,разпределени в зависимост от съответния фенотип.



Ротердамските критерии повишават чес-тота на РСОS с 50% сред жените в репродук-тивната възраст (3). Имайки предвид хетеро-генността в изявата на заболяването, необхо-димо е да се подчертаят различията сред чети-рите основни фенотипни групи. Патогенезатана синдрома остава неясна, но се приема, че ос-новните ендокринни отклонения, водещи до раз-нообразните му фенотипни прояви са инсулино-вата резистентност и хиперандрогенемията. По литературни данни инсулинова резистент-ност при PCOS е налице независимо от BMI (12,13). Тя се счита за вродена и специфична за само-но заболяване, а затлъстяването я влошава и за-дълбочава метаболитните нарушения (14).

Най-точни методи за оценка на инсулинова-та чувствителност са еугликемичната инсули-нова кламп-техника (15) и модифицираният мини-мален модел по Bergman (16) след интравенозноглюкозно обременяване, разработен през 1979 г.Тези две техники са трудно приложими в еже-дневната практика, те са скъпи, изискват слож-на апаратура и обучен персонал. Добра алтерна-тива за оценка на нарушенията във въглехидрат-ния метаболизъм е провеждането на оГТТ с прос-ледяване на инсулина. Ние сме сравнили 7 от цити-раните в литературата критерии за наличие

Обсъждане:

При сравнение на хормоналните показателимежду 4-те фенотипа на жените с PCOS се ус-тановяват сигнификантно по-високи нива на Тпри пациентките с фенотип А в сравнение с те-зи с фенотип D (Р=0,028), а също и по-високи ни-ва на DHEA-S в групата с фенотип В в сравнениес фенотип D (Р=0,045), което е очаквано, тъй ка-то фенотип D се отличава с липса на хиперанд-рогенемия. По отношение на останалите хормо-нални показатели разликите не достигат сигни-фикантност, макар че е налице тенденция къмпо-ниски нива на А4, FAI и пролактина при жени-те с фенотип D. След сравнение на отделнитефенотипи с контролната група се получихаследните сигнификантни различия:

за фенотип А – LH (Р=0,024), FSH (Р=0,012),LH/FSH (Р=0,002), E2 (Р=0,028), T (Р<0,001), SHBG(Р<0,001), A4 (Р<0,001), FAI (Р<0,001);

за фенотип В – LH/FSH (Р=0,011), граничназа FSH (Р=0.054), E2 (Р=0,020), T (Р<0,001), FAI(Р=0.001), A4 (Р<0,001), DHEA-S (Р=0,025);

за фенотип С – E2 (Р=0,003), SHBG (Р=0,042),FAI (Р=0,008), A4 (Р=0,035);

за фенотип D – гранична за E2 (Р=0,053), T(Р=0,001), FAI (Р=0,004), A4 (Р=0,002) (Табл. 2).

на инсулинова резистентност при PCOS, коитоса най-достъпни в клиничната практика.

От проведеното сравнение на различни ме-тоди за обективизиране на инсулиновата резис-тентност прави впечатление различната чес-тота на нарушения, която е в зависимост отизползваните критерии в отделните подгрупи.И при четирите групи най-висока честота наизява на инсулинова резистентност се определяпри приемане на критерия покачване на инсулинанад 5 пъти спрямо изходния. Максималното пови-шение спрямо изходната стойност на серумнияинсулин в хода на оГТТ, обаче, при едни пациент-ки се установява на 60-та, а при други на 120-та

мин. По тази причина, за да се използва пълнатадиагностична сила на този подход, е необходимоизследване на инсулин на 0, 60 и 120 мин.

Освен това, изходният инсулин се оказанепредиктивен за реакцията на инсулина при об-ременяване с глюкоза. Вероятно този факт мо-же да се свърже с референтните стойности наBMI на изследвания контингент. Подобни резул-тати са наблюдавани и в други проучвания на ин-сулиновата резистентност при PCOS (17, 18),където базалните стойности на глюкозата и ин-сулина и производните им индекси са по-инфор-мативни при жени с наднормено тегло и затлъс-тяване, докато при по-слабите жени по-вярнапредстава дава инсулинемията в хода на оГТТ.

При оценка на наличната инсулинова резис-тентност на базата на посочените по-горе кри-терии при различните фенотипи на синдрома,не установяваме сигнификантни различия меж-ду тях. Нашето проучване е в съответствие сданните от проучвания от 2007 и 2013 г. (19,20), където също не се установяват различия впоказателите на инсулинова резистентностмежду отделните PCOS фенотипове, когатогрупите са уеднаквени по BMI. Откриваме, оба-че, значими разлики в глюкозата (за фенотип А,B и D) и инсулинемията (за фенотип А) на 60-а ми-нута в хода на оГТТ между пациентките и конт-ролната група.

Настоящото проучване показва тенденциякъм по-висок риск от въглехидратни нарушенияпри PCOS, включително при жените без хиперан-дрогенизъм в сравнение с контролната група.Най-изразени са нарушенията при пациенткитес фенотип А, което може да се свърже с по-ви-сокия BMI при тази подгрупа в сравнение с конт-ролите.

Инсулиновата резистентност играе значи-ма роля роля в патофизиологията на метабо-литния синдром. Някои автори (21) допускат, че


хиперандрогенията и разгърнатата фенотипнаизява на синдрома са пряко свързани със степен-та на хиперинсулинемията. Ние, обаче, не наблю-даваме намаляване на инсулиновата резистент-ност (независимо от използвания критерий) приФенотип D, където липсва хиперандрогения. Т.е.и при четирите подгрупи е налице еднакъв рис-ков профил по отношение на инсулиновата ре-зистентност и съпътстващата я хиперинсули-немия, когато групите са уеднаквени по BMI. Потази причина може да се предположи, че PCOS изатлъстяването взаимно потенцират неблагоп-риятните си ефекти върху въглехидратния ме-таболизъм, а жените с PCOS и нормално теглоимат по-дискретни метаболитни нарушения.

Известно е, че SHBG е транспортният гло-булин на по-голямата част от основните стеро-идни хормони, сред които – тестостерон и ес-традиол (22). Той е в обратна зависимост с те-лесното тегло и затлъстяването води до пони-жаване на серумната му концентрация, като потози начин се повишават свободните стерои-ди. Друг основен фактор за понижаване нивотона SHBG e хиперинсулинемията и инсулиноватарезистентност. Смята се, че именно по тозиначин повишеното тегло повлиява нивото наSHBG (23). Вероятно на това се дължат и значи-мо по-ниските му стойности при фенотип А всравнение с контролната група.

В нашето проучване не наблюдаваме високачестота на дислипидемия и не установявамеразличия между пациентките с различни фено-типове на PCOS. Налице са, обаче, значимо по-ниски HDL-C нива при жените с фенотип А всравнение с контролната група. Така, пациент-ките с фенотип А се показват с най-лош мета-болитен профил, тъй като при този фенотипсе съчетава наличието и на хиперандрогения, ина олиго/аменорея с нарушена овулация. Липсатана значими отлики между 4-те фенотипни под-групи в нашето проучване, които не се различа-ват по тегло и телесни пропорции предполага,че за развитието на липидни нарушения вероят-но по-голяма роля играе затлъстяването и свър-заната с него инсулинова резистентност, от-колкото наличието на PCOS, въпреки че в някоипроучвания при жени с PCOS е устaновена пови-шена честота на дислипидемия дори след преиз-числения, свързани със степента на затлъстя-ване (24). При сравняване на пациентки с и беззатлъстяване, обаче, става ясно, че затлъстя-ването е не определящ, а влошаващ дислипиде-мията фактор (25).

При здрави жени с нормално тегло и запазе-на инсулинова чувствителност адипоцитите

освобождават малки количества свободни маст-ни киселини (СМК) и имат нормална активност налипопротеинлипазата. При тях физиологичнитенива на тестостерона действат синергично синсулина и потискат освобождаването на СМК,т.е. имат антилиполитичен ефект (26). При лица-та с висцерално затлъстяване е доказано наличи-ето на β-3 адрено-рецептори в адипоцитите наоментума като тези рецептори показват увели-чена чувствителност към липолитични стимули.Засилената липолиза увеличава концентрациятана СМК в порталната вена на гладно.

При постъпването им в черния дроб теувеличават продукцията на липопротеини смного ниска плътност (VLDL) и усилват глюко-неогенезата. Това води до хиперлипопротеине-мия, намален глюкозен толеранс и хиперинсули-немия, респ. инсулинова резистентност. Така,при жени със затлъстяване се наблюдава пови-шена продукция на СМК и намалена активностна липопротеинлипазата в резултат на изразе-ната инсулинова резистентност. При тези ус-ловия високите андрогени допълнително влоша-ват нарушенията в липидния метаболизъм (27).Това може да обясни липсата на нарушения в ли-пидната обмяна при изследваната от нас групас нормално телесно тегло.

При PCOS е налице хипоталамична невроен-докринна дисфункция, включваща нарушен моделна GnRH секреция, а следователно и на LH и FSHосвобождаване. Тъй като GnRH не може да бъ-де измерен поради краткия му полуживот, изс-ледват се нивата на LH и FSH. Множество авто-ри доказват повишен LH и съотношение LH/FSHпри жени носителки на синдрома (28, 29). В яйч-ника относителната супресия на FSH не позволя-ва правилната матурация на фоликулите и пре-чи на гранулозо-клетъчната ароматизация до ес-трогени, а LH ексцесът допринася за свръхпро-изводство на андрогени от тека клетките (30).Създава се “порочен кръг”, в който повишенотоандрогенно производство води до нарушенаGnRH супресия. В нашето проучване също уста-новихме сигнификантно по-високи нива на LH иLH/FSH съотношение при жените с фенотип А иВ в сравнение с контролната група.

Хиперандрогенемията е отличителна хор-монална характеристика на PCOS, която се сре-ща в трите фенотипа A, B и С. Повишени нивана циркулиращите андрогени се наблюдават в80-90% от жените с олигоменорея. Това е в съ-ответствие и с получените от нас значимо по-високи стойности на Т и А4 при всички фено-типни подгрупи в сравнение с контролите. Принашите пациентки с PCOS тестостеронът е


гат да бъдат очертани характерни различия.В заключение, определянето на фенотипа

на жените с PCOS e от особена важност за кли-ничната практика с оглед комплексна и точнаоценка на актуалното състояние на пациентки-те, профилактика на метаболитните усложне-ния и своевременен избор на подходящо тера-певтично поведение. При четирите фенотипана PCOS е налице съпоставим рисков профил поотношение на инсулиновата резистентност исъпътстващата я хиперинсулинемия, когатогрупите са уеднаквени по BMI. Не намираме дос-татъчно убедителни доказателства за по-ни-сък цялостен метаболитен риск при липса на хи-перандрогенизъм спрямо липса на нормална ову-лация при жени с PCOS.


сигнификантно по-висок и при най-тежкатаформа на синдрома (фенотип А) в сравнение сфенотип D. Резултатите по отношение на анд-рогените в оформените от нас 4 фенотипниподгрупи жени с PCOS подкрепят необходимост-та от такова разделяне, което е от много голя-ма полза в клиничната практика. Нашите резул-тати са в съответствие с изследването на Ful-ghesu et al. (31).

Не се откриват сигнификантни разлики поотношение на функцията на щитовидната жле-за и наличието на автоимунни нарушения, макарда се очертават някои тенденции. Фенотипни-те подгрупи са изразено хетерогенни по отно-шение титъра на тиреоглобулиновите и анти-тиреопероксидазните антитела и, поради от-носително малкия брой пациентки в тях, не мо-


Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrinopathy among women of reproductiveage. The different clinical manifestations allow separation of the syndrome carriers into 4 main groups with cer-tain phenotypic characteristics.

The aim of this study was to characterize and compare the metabolic and hormonal changes in the 4 phe-notypes of women with PCOS.

Materials and methods: The study included 87 women with established PCOS according to the ESHRE-ASRM criteria and a control group of 27 clinically healthy women. Fasting plasma glucose (FPG), total cholesterol(TC), HDL-cholesterol (HDL-C), triglycerides (TG), insulin, thyroid-stimulating hormone (TSH), free thyroxine (FT4),anti-thyrooperoxidase (TPO) and anti-thyroglobulin (Tg) antibodies, luteinizing hormone (LH), follicle-stimulatinghormone (FSH), oestradiol (E2), androstenedione (A4), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), testosterone(T) and prolactin (PRL) were determined, and a standard oral glucose tolerance test (oGTT) was performed. BMI,free androgen index (FAI), glucose insulin ratio (GIR) and HOMA index (HOMA-IR) were calculated.

Results: The PCOS women were subdivided into 4 phenotypes – A (oligoanovulation, hyperandrogenismand polycystic ovaries) (n=33), B (oligoanovulation and hyperandrogenism) (n=20), C (hyperandrogenism andpolycystic ovaries) (n=19), and D (oligoanovulation and polycystic ovaries) (n=15). The patients of the 4 sub-groups did not differ in age (P=0.615) and BMI (P=0,223). The comparison of the carbohydrate and lipid metab-olism parameters did not reveal significant differences among the different phenotypes: TC (Р=0,672), HDL-C(Р=0,083), LDL-C (Р=0,786), TG (Р=0,552), glucose at 0. min. (P=0,465), glucose at 60. min. (P=0,291), glucoseat 120. min. (P=0,385), insulin at 0. min. (P=0,259), insulin at 120. min. (P=0,511), HOMA-IR (P=0,432), GIR(P=0,429). When comparing the 7 criteria used for detecting insulin resistance, the best marker was the 5-timeincrease of insulin during the oGTT above the baseline levels. We found significantly higher T levels in patientswith phenotype A than those in patients with phenotype D (P=0,028) and also higher levels of DHEA-S in thephenotype B compared to the phenotype D (P=0,045).

Conclusion: There was a comparable risk profile concerning the presence of insulin resistance and con-comitant hyperinsulinaemia among the four PCOS phenotypes when the groups were adjusted for BMI. Deter-mining the phenotype of women with PCOS is of a particular importance for clinical practice with a view to com-prehensive and accurate assessment of the general condition, prevention of metabolic complications and thetimely choice of appropriate therapeutic behaviour in women with PCOS.

OOrriiggiinnaall aarrttiiccllee

Nyagolova, Presiyana V.1, Mitkov, Mitko D.2, Koleva, Daniela Iv.1, Orbetzova, Maria M.1, Terzieva, Dora D.3

1 Section/Clinic of Endocrinology and Metabolic Disease, “Sv. Georgy” University Hospital Medical Facul-ty, Medical University, Plovdiv2 Clinic of Endocrinology and Metabolic Disease, University Hospital “Pulmed”, Medical Faculty, MedicalUniversity, Plovdiv3 Central Clinical Laboratory, University Hospital “Sv. Georgy”, Faculty of Pharmacy, MU, Plovdiv

Assessment of Metabolic and Hormonal Disturbances in the Different Polycystic OvarySyndrome Phenotypes

Address for correspondence:Presiyana Nyagolova, MDClinic of Endocrinology and metabolic diseases, “Sv. Georgy” University Hospital, Medical University, PlovdivPlovdiv 4000, 15A “Vassil Aprilov” Blvd., e-mail: [email protected]

Abstract


KKeeyy wwoorrddss:: PCOS - Phenotype - Insulin Resistance - Oral Glucose-Tolerance Test

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of themost common endocrinopathies that affects 6 to 15%(1), even up to 18% (2) of women at reproductive age.It is manifested by clinical and/or biochemical hyper-androgenism, oligo-/amenorrhea, polycysticallyaltered ovaries, and is often accompanied by infertility,overweight or obesity and impaired carbohydrate andlipid metabolism (3).

Although the disease has been known for a longtime, the debate over its definition is still ongoing.According to the National Institute of Health (NIH) cri-teria since 1990, the diagnosis requires the presenceof clinical hyperandrogenism and/or hyperandro-genism and chronic anovulation when other causesare excluded (4). According to the Androgen ExcessSociety (AES) criteria since 2006, the diagnosis ofPCOS is put in the presence of hyperandrogenism (hir-sutism or hyperandrogenaemia) and ovarian dysfunc-tion (oligo/anovulation or polycystic ovaries) whileanother cause of the condition is excluded (5). Accord-ing to the commonly accepted diagnostic criteria ofthe European Society of Human Reproduction andEmbryology and the American Society of Reproduc-tive Medicine (ESHRE-ASRM) since 2003 at least twoof the following three criteria are necessary for thediagnosis of PCOS: hyperandrogenism – biologicaland/or clinical, chronic anovulation and morphologi-cally polycystic ovaries (1). The ESHRE/ASRM and AEScriteria aim to extend the definition of NIH. Thus,PCOS patients can be divided into four major pheno-typic groups (6) – Phenotype A (oligoanovulation,hyperandrogenism, and polycystic ovaries), B(oligoanovulation and hyperandrogenism), C (hyper-androgenism and polycystic ovaries) and D(oligoanovulation and polycystic ovaries).

There are several theories about the etiopatho-genesis of the syndrome, with the most commonlycited:

1. A primary defect in insulin action and/or secre-tion that leads to hyperinsulinemia and insulin resis-tance;

2. Primary neuroendocrine defect resulting in ele-vated LH levels;

3. Primary defect in ovarian/adrenal synthesis ofandrogens that leads to hyperandrogenaemia.

Nowadays, no single mechanism has been estab-lished to explain the development of all forms of thesyndrome (7). Therefore, scientists suggest that PCOSis a group of diseases with different pathophysiological

bases that exhibit similar clinical features. It is believedthat the development of the syndrome is determinedby the presence of a “vicious circle” that can beunlocked by any of the above mentioned mechanismsand is maintained and intensified by the rest. These alllead to the same effects – hyperandrogenism andanovulation (8).

The aim of the study was to evaluate and com-pare the metabolic and hormonal changes in the 4major PCOS phenotypes.

Introduction

The study was conducted in the Clinic ofEndocrinology and Metabolic Diseases at the Univer-sity Hospital “Sv. Georgy”, Faculty of Medicine, Med-ical University of Plovdiv, Bulgaria. The Ethics Commit-tee of Medical University of Plovdiv approved thisstudy, and signed informed consent was obtainedfrom each of the subjects before recruitment.

The study population included 87 women diag-nosed with PCOS and 27 clinically healthy womenused as a control group. The diagnosis of PCOS wasmade according to the Rotterdam criteria in the pres-ence of at least two of the following: oligomenorrheaand/or anovulation; biochemical and/or clinical hyper-androgenism; and ultrasound appearance of polycysticovaries (3). Other common causes of hyperandro-genism or menstrual disorders were excluded.

None of the PCOS women had been on hor-monal contraceptives or other medications whichcould affect lipid and carbohydrate metabolism for atleast three months prior to the study. Women with sig-nificant body weight deviation (BMI ��18 kg/m2 and��40 kg/m2) were not included.

All study participants underwent a medical evalu-ation at their initial visits, and the demographic datawere recorded. A detailed clinical history was takenfrom all the participants.

Blood samples were collected in the early follicu-lar phase of a spontaneous menstrual cycle or until day7 after progesterone induced bleeding in the PCOSgroup. Blood samples were drawn between 7:30 and8:00 AM, after at least a 10-hour overnight fast.

Hormonal and Biochemical Measurements andCalculations. Fasting serum glucose (FSG), total cho-lesterol (TC), HDL-cholesterol (HDL-C), triglycerides(TG) were measured by a commercially availableKonelab 60i, Thermo Electron Corporation (Finland)chemistry auto analyzer. Routine hormonal analysis ofserum Insulin, Thyroid-Stimulating Hormone (TSH),

Materials and methods


Free Thyroxine (FT4), Anti-Thyrooperoxidase (TPO)and Anti-Thioglobulin Antibodies, Luteinizing hormone (LH), Follicle-Stimulating Hormone (FSH), Oestradiol(E2), Androstendione (A4), Testosterone (T), Sex Hor-mone Binding Globulin (SHBG), Dehydroepiandros-terone Sulphate (DHEA-S) and Prolactin (PRL) weredetermined through chemiluminescence methodsusing Access 2 Immunoassay System, Beckman Coul-ter, Inc., USA. BMI and the Homeostatic Model Assess-ment-Insulin Resistance (HOMA-IR) were calculatedaccording to the well-known formulas (9,10). An oralglucose tolerance test (oGTT) after a 75 g glucose loadwas performed in all the patients with testing theinsulin baseline and during the test.

The statistical analysis was performed using IBMSPSS Statistic 20.0 for Windows. The data are present-ed as mean ± standard error of mean (mean±SEM).The Kolmogorov-Smirnov test was used to determinethe normality of distribution. Odds ratio, 95% confi-dence interval and P-value less than 0,05 (P<0,05)were considered as statistically significant. Accordingto the distribution of the variables and the size of thegroups, parametric or nonparametric analysis wereused that were specified in the description of the par-ticular results.

the control group (P=0,003). The women from the four PCOS phenotypes did not differ significantly in age(P=0,615) and BMI (P=0,223). Thus, these determinantfactors were considered not to influence the resultsfrom the intergroup comparisons with the investigatedhormonal and metabolic parameters.

Furthermore, a comparison of the carbohydrateand lipid metabolism parameters among the PCOSphenotypes was performed. No significant differencesin the levels of TC (P=0,672), HDL-C (P=0,083), LDL-C(P=0,786), TG (P=0,552), basal glucose (P= .465), glu-cose at 60 min during oGTT (P=0,291), glucose at 120min during oGTT (P=0,385), basal insulin (Р=0,259),insulin at 60 min during oGTT (P=0.068), insulin at 120min during oGTT (P=0,511), HOMA-IR (P=0,432), GIR(P=0,429) were found. We established statistically sig-nificant differences only in the levels of HDL-C(P=0,016), glucose at 60 min during oGTT (P=0,002),insulin at 60 min during oGTT (P=0,001) between thePCOS women with Phenotype A and the controlgroup. A significant difference in the levels of glucoseat 60 min during oGTT was established between Phe-notype B and the control group (P=0,046), as well asbetween Phenotype D and the control group(P=0,045) (Таble 1).

In general, certain objective criteria have beendescribed to determine the presence of insulin resis-tance. In order to perform a comparative analysisamong the different phenotype groups we used thefollowing criteria:

1. Increased fasting insulin (>15 μIU/mL);2. Increased insulin (>100 μIU/mL) during the

oGTT;3. Peak of the insulin rise >70 μIU/mL during the

oGTT;4. Increase of insulin 5 times over the fasting level

during the oGTT;5. Increased HOMA-IR index >2,5;6. Decreased basal glucose/insulin ratio <0,333;7. Triglycerides/HDL-cholesterol ratio >1,5 (11).The patients were evaluated for impaired fasting

glucose (IFG), impaired glucose tolerance (IGT), orinsulin resistance according to the above mentionedcriteria.

We found that 3 (9%) of the patients with Pheno-type A had IFG, 1 (3%) had IGT; 3 (9%) had elevatedfasting insulin; 7 (21%) had increase of the insulinabove 100 μIU/mL at the 60 min during oGTT, and 3(9%) – at the 120 min during oGTT. In 12 (36%) of thepatients insulin rose above 70 μIU/mL at 60 min and in6 (18%) at 120 min during oGTT; 2 (6%) of the womenhad low GIR and 8 (24%) were with high HOMA-IR.Increase of insulin 5 times over the basal levels wasseen in 21 (64%) of the women at 60 min, and in 16(48 %) at the 120 min during the oGTT. The triglyc-eride/HDL-C was above 1,5 ratio in 4 (12%) patients.

The study included 87 women with PCOS atmean age of 24,43±0,48 years and mean BMI of24,08±0,58 kg/m2 and a control group of 27 age- andBMI-matched clinically healthy women (mean age –26,85±0,77 years, mean BMI – 22,25±0,76 kg/m2). Foreach PCOS patient the corresponding phenotype wasdetermined. Thirty three (38%) out of the 87 PCOSwomen were with Phenotype A (oligoanovulation withhyperandrogenism and polycystic ovaries), 20 (24%)with Phenotype B (oligoanovulation and hyperandro-genism), 19 (21%) with Phenotype C (hyperandro-genism and polycystic ovaries), and 15 (17%) withPhenotype D (oligoanovulation and polycysticovaries).

We determined the anthropometric parametersamong the patients with the above mentioned 4PCOS phenotypes. The mean age of the subjects withPhenotype A (n = 33) was 24,03±0,85 years, with Phe-notype B – 24,67±0,81 years, with Phenotype C –24,73±0,94 years, and those with Phenotype D –25,79±1,31 years. We established the following meanBMI values among the PCOS women:

BMI=27,06±1,71 kg/m2 in Phenotype A, BMI=23,81±1,14 kg/m2 in Phenotype B, BMI=25,67±1,82 kg/m2 in Phenotype C, and BMI=24,45±1,08 kg/m2 in Phenotype D. We found a statistically significant difference in

BMI only between the patients with Phenotype A and

NNyyaaggoolloovvaa,, PPrreessiiyyaannaa VV.. eett aall

Results


* statistically significant difference between phenotype A and control group: *P<0,05; **P<0,01; # statistically significant difference between phenotype B and control group: #P<0,05; ^ statistically significant difference between phenotype D and control group: ^P<0,05.

Table 1. Comparison of the parameters of carbohydrate and lipid metabolism among PCOS patients accord-ing to the phenotype.

Parameters Phenotype A Phenotype В Phenotype С Phenotype D Controls(mean ± SEМ) (n = 33) (n = 20) (n = 19) (n = 15) (n = 27)

TC (mmol/L) 4,52±0,13 4,57±0,23 4,28±0,31 4,69±0,23 4,51±0,17

HDL-C (mmol/L) 1,23±0,06* 1,48±0,06 1,24±0,07 1,37±0,12 1,41±0,06

LDL-C(mmol/L) 3,09±0,13 2,89±0,23 2,85±0,30 3,08±0,19 2,95±0,16

TG (mmol/L) 1,01±0,11 0,84±0,53 0,98±0,14 1,19±0,25 0,77±0,06

Glucose 0 min (mmol/L) 5,26±0,12 5,21±0,14 5,04±0,14 5,44±0,27 4,92±0,09

Glucose 60 min (mmol/L) 7,85±0,42** 7,76±0,68# 6,45±0,41 7,88±0,86^ 5,79±0,35

Glucose 120 min (mmol/L) 6,00±0,28 6,27±0,71 5,48±0,30 6,81±0,74 5,23±0,36

Insulin 0 min (μμIU/mL) 8,74±0,87 7,55±1,13 6,41±0,86 6,54±0,90 5,46±0,61

Insulin 60 min (μμIU/mL) 98,12±14,17** 80,15±21,08 48,82±9,48 51,84±6,29 38,38±4,66

Insulin 120 min (μμIU/mL) 54,81±7,91 53,49±14,56 34,27±11,27 44,16±6,14 29,89±4,53

HOMA-IR 2,08±0,24 1,78±0,29 1,52±0,22 1,63±0,29 1,22±0,15

GIR 0,80±0,09 0,92±0,10 0,96±0,09 1,03±0,13 1,09±0,55

Parameters Phenotype A Phenotype В Phenotype С Phenotype D Controls(mean ± SEМ) (n = 33) (n = 20) (n = 19) (n = 15) (n = 27)

LH (IU/L) 8,26±0,86* 9,25±1,68 5,91±0,62 6,34±1,22 5,27±0,60

FSH (mIU/L) 6,28±0,24* 6,57±0,53 7,09±0,29 6,86±0,57 7,30±0,38

LH/FSH ratio 1,37±0,16** 1,49±0,27# 0,84±0,09 0,98±0,21 0,72±0,07

E2 (pmol/L) 231,29±21,33* 261,55±36,93# 229,69±27,39 250,73±23,36^^ 161,79±19,56

T (ng/mL) 0,79±0,04*** 0,78±0,04### 0,68±0,04 0,58±0,06 0,47±0,04

SHBG (nmol/L) 34,46±4,46*** 48,34±7,52 47,39±7,21 41,39±6,40 67,86±8,93

FAI 10,46±1,61*** 9,33±2,39## 7,32±1,31 6,85±1,48 2,92±0,37

DHEA-S (μμg/dL) 304,51±20,34 354,14±26,93# 308,93±36,76 231,85±22,68 245,21±31,20

17-OHPG (ng/mL) 1,68±0,25 1,44±0,27 1,17±0,24 1,19±0,29 1,31±0,37

A4 (ng/mL) 5,82±0,50*** 5,46±0,57### 4,62±0,76 4,30±0,68^ 2,43±0,18

TSH (mIU/L) 1,88±0,15 2,20±0,25 2,09±0,29 2,35±0,24 2,30±0,26

FT4 (pmol/L) 11,33±0,23 11,34±0,29 11,34±0,49 11,37±0,46 11,44±0,45

TPO-Ab (IU/mL) 32,99±31,79 81,98±71,17 32,91±27,69 46,86±46,06 43,47±29,84

Tg-Ab (IU/mL) 1,04±0,94 0,30±0,17 10,79±10,62 0,11±0,05 3,01±1,29

PRL (mIU/L) 302,07±27,30 369,57±39,94 366,82±50,36 272,49±31,87 281,63±24,80

Табле2. Comparison of hormonal parameters among PCOS patients according to the phenotype.

*– statistically significant difference between phenotype А and controls: *Р<0,05; **Р<0,01; ***Р<0,001 – statistically significant difference between phenotype В and phenotype D: Р<0,05; Р<0,01; Р<0,001 – statistically significant difference between phenotype А and phenotype D: Р<0,05; # – statistically significant difference between phenotype B and controls: # Р<0,05; ## Р<0,01; ### Р<0,001 – statistically significant difference between phenotype C and controls: Р<0,05; Р<0,01;^ – statistically significant difference between phenotype D and controls: ^Р<0,05; ^^Р<0,01; ^^^Р<0,001

One (5%) of the patients with Phenotype B hadwith IFG, 2 (10%) had IGT; 2 (10%) had elevated fast-ing insulin; 3 (14%) had increase of the insulin above100 μIU/mL at 60 min and 2 (10%) at 120 min duringthe oGTT; in 4 (19%) the insulin rose above 70 μIU/mLat 60 min and in 2 (10%) at 120 min during the oGTT;2 (10%) had low GIR, and 4 (19%) were with highHOMA index. With an increase of the insulin 5 timesover the fasting levels were 13 (62%) at 60 min and 9(43%) at the 120 min during the oGTT. The triglyc-eride/HDL-C was above 1,5 ratio in 1 (5%) patient.

Two (13%) of the patients with Phenotype C hadIFG, 2 (13%) had IGT; in 2 (13%) the insulin roseabove 70 μIU/mL at 60 min and in 2 (13%) at 120 minduring the oGTT; 2 (13%) were with high HOMAindex. There were no women with elevated fastinginsulin, and with insulin above 100 μIU/mL at 60 minor 120 min during the oGTT, there were also nopatients with low GIR. With an increase of the insulin5 times over the fasting levels were 9 (60%) at 60 min,and 98 (53%) at the 120 min during the oGTT. Thetriglyceride/HDL-C ratio was above 1,5 in 3 (20%)patients.

here were no patients with Phenotype D andIFG, IGT or low GIR. One (6%) had elevated fasting

insulin; 1 (6%) had increase of the insulin above 100μIU/mL at 60 min, and 1 (6%) at 120 min during theoGTT; in 2 (11%) insulin rose above 70 μIU/mL at 60min and in 1 (6%) at 120 min during the oGTT; 1 (6%)was with high HOMA index. With an increase of theinsulin 5 times over the fasting levels were 10 (56%) at60 and 5 (28%) at the 120 min during the oGTT. Thetriglyceride/HDL-C ratio was above 1,5 in 2 (11%)patients (Figure 1.)

Thus, in all phenotypes, the best prognostic fac-tor for insulin resistance was the 5-fold increase ofinsulin during oGTT – predominantly at 60 min and toa lesser extent at 120 min during the oGTT.

The analysis of the hormonal parameters amongthe 4 PCOS phenotypes showed significantly higher Tlevels in patients with Phenotype A compared to thosewith Phenotype D (P=0,028) and also higher levels ofDHEA-S in the Phenotype B group compared to thePhenotype D group (P=0,045), which was expectedsince Phenotype D is characterized by a lack of hyper-androgenism. Concerning the other hormonal para-meters, the differences did not reach significance,although there was a trend towards lower levels of A4,FAI and prolactin in women with Phenotype D.

The following significant differences were found

Insulin resistance according to different criteria in PCOS patients, depending on the phenotype.FFiigguurree 11..




this fact may be related to the normal BMI in most ofthe studied women. Similar results were found in otherstudies of insulin resistance in PCOS (17, 18), whereglucose and insulin fasting levels and their derivedindices were more informative in overweight andobese women, whereas in thinner women, the insu-linemia in oGTT gave more reliable information.

When comparing the presence of insulin resis-tance in the different phenotypes of the syndromebased on all of the above criteria, we did not detectsignificant differences among them. Our study is con-sistent with other studies data in 2007 and 2013 (19,20), where no differences in the presence of insulinresistance among the PCOS phenotypes were foundwhen the groups were adjusted for the BMI. Wefound, however, significantly higher glucose levels (forthe phenotypes A, B and D) and insulin levels (for thephenotype A) at the 60 min during oGTT between thepatients and the control group.

The present study showed a tendency for a high-er risk of carbohydrate disturbances in the PCOSwomen, including also those without hyperandro-genism in comparison to the healthy women. Themost pronounced were the alterations in the patientswith phenotype A, that could be associated with thehigher BMI in this subgroup compared to the controls.

Insulin resistance plays a significant role in thepathophysiology of the metabolic syndrome. Someauthors (21) assume that hyperandrogenism and theunfolded phenotypic manifestation of the syndromeare directly related to the degree of hyperinsulinaemia.However, we do not see lower incidence of insulinresistance (regardless of the criterion used) in the phe-notype D, where there is no hyperandrogenism. Id est,for all four subgroups, when the data were adjustedto the BMI, we found similar risk profiles as con-cerns the insulin resistance and concomitant hyper-insulinemia. For this reason, it can be assumed thatPCOS itself and obesity potentiate their adverseeffects on carbohydrate metabolism, and womenwith PCOS and normal weight also have metabolicabnormalities but are more discrete.

It is known that SHBG is the transport globulinof most steroid hormones, including testosteroneand oestradiol (22). SHBG is inversely related to thebody weight, and obesity leads to a decrease in itsserum concentration, thereby increasing freesteroids. Another major factor for the decrease ofSHBG level is insulin resistance with hyperinsuline-mia. It is believed that this can explain how beingoverweight can affect the levels of SHBG (23). Prob-ably this was the reason for significantly lower SHBGlevels in our PCOS women with Phenotype A incomparison with the healthy women.

In our study, we did not observe a high inci-

The Rotterdam criteria increase the incidence ofdiagnosed PCOS among women at reproductive ageby 50% (3). Considering the heterogeneity in themanifestation of the disease, it is necessary toemphasize the differences among the 4 major phe-notypic groups. The pathogenesis of the syndromestill remains unclear, but it is assumed that the mainendocrine abnormalities leading to its various phe-notypic manifestations are insulin resistance andhyperandrogenism.

According to the literature, insulin resistance ispresented independently of BMI in PCOS women(12, 13). Although it is considered to be congenital,obesity aggravates and exacerbates all metabolicalterations (14).

It is known that the most accurate methods forassessing insulin sensitivity are the euglycemic insulinclamp technique (15) and the modified Bergman min-imal model (16) after intravenous glucose loading,developed in 1979. It is difficult to use these two tech-niques in everyday practice as they are expensive andrequire complex equipment and well trained staff. Agood alternative for assessing disorders in carbohy-drate metabolism is the oGTT with the evaluation ofboth blood glucose and insulin. In our PCOS womenwe compared 7 of the literature-referenced criteria forthe presence of insulin resistance, which are mostaccessible in clinical practice.

We found a different percent of the presence ofinsulin resistance depending on the used criteria. For allfour groups, the highest incidence of insulin resistancewas determined by taking the insulin rise 5 times overthe baseline levels. The maximum increase in seruminsulin during the oGTT, however, in some patients wasfound at 60 min, while in others at 120 min. For this rea-son, in order to use the full diagnostic power of thisapproach, it is mandatory to measure insulin during thewhole standardised glucose load test.

In addition, the fasting insulin was not predictiveof the insulin response to the glucose load. Probably

Discussion

when comparing the hormonal parameters and ratios in the different PCOS phenotype groups to those inthe control group:

for Phenotype A – LH (P=0,024), FSH (P=0,012),LH/FSH (P=0,002), E2 (P=0,028), T (P<0,001), SHBG(P<0,001), A4 (P<0,001), FAI (P<0,001);

for Phenotype B – LH/FSH (P=0,011), FSH (bor-derline P=0,054), E2 (P=0,020), T (P<0,001), FAI(P=0,001), A4 (P<0,001), DHEA-S (P=0,025);

for Phenotype C – E2 (P=0,003), SHBG(P=0,042), FAI (P=0.008), A4 (P=0,035);

for Phenotype D – E2 (borderline P=0,053), T(P=0.001), FAI (P=0,004), A4 (P=0,002) (Table 2).


tributes to the overproduction of androgens from theteca cells (30). A “vicious circle” develops in whichincreased androgen production leads to impairedGnRH suppression. In our study, we also found signif-icantly higher levels of LH and LH/FSH in women withphenotype A and B in comparison with the healthywomen from the control group.

Hyperandrogenism is a distinctive hormonalcharacteristic of PCOS, which occurs in the three phe-notypes – A, B and C. Elevated levels of circulatingandrogens are seen in 80-90% of women witholigomenorrhea as in phenotyps A, B and D. This isalso consistent with the significantly higher T and A4values obtained in all phenotypic subgroups in ourstudy as compared to the control group. In ourpatients with PCOS, T was significantly higher in theheaviest form of the syndrome (Phenotype A) than inPhenotype D. The results concerning androgen statusin our 4 PCOS phenotypic subgroups support theneed for such separation, which is of great benefit forthe routine clinical practice. Our data are consistentwith those of Fulghesu et al. (31).

There were no significant differences in the para-meters of thyroid function and autoimmunity amongthe patients with different phenotypic manifestation ofPCOS, although some trends were observed. The phe-notypic subgroups were very heterogeneous concern-ing the titers of anti-thyroglobulin and anti-thyroperox-idase antibodies and, maybe because of the relativelysmall number of patients in our study, differences didnot reach statistical significance.

In conclusion, determining the phenotype ofwomen with PCOS is of major importance for clinicalpractice when considering an accurate assessment ofthe patients' general condition, the prevention of meta-bolic complications and the choice of appropriatetherapeutic behavior. In our study we found a compa-rable risk profile concerning the presence of insulinresistance and the concomitant hyperinsulinaemiaamong the four PCOS phenotypes when the groupswere adjusted for BMI. There was no convincing evi-dence for a lower metabolic risk in the lack of hyper-androgenism versus the lack of normal ovulation in thestudied women with PCOS.

dence of dyslipidemia and we did not detect any sig-nificant differences in lipid parameters and ratiosamong the women with different PCOS phenotypes.There were, however, significantly lower HDL-C levelsin women with Phenotype A compared to the controlwomen. Thus, patients with Phenotype A presentedwith relatively the worst metabolic profile, as this phe-notype combines the presence of both hyperandro-genism and lack of ovulation. In our study, the absenceof significant differences among the 4 phenotypic sub-groups, which did not differ in weight and body pro-portions, suggests that obesity and associated insulinresistance may play a greater role for the developmentof lipid disorders than PCOS itself, although in somestudies an increased incidence of dyslipidaemia hasbeen reported in women with PCOS even after recal-culations taking into account the degree of obesity(24). However, when comparing patients with andwithout obesity it is clear that obesity is not a determi-nant, but an aggravating factor for the development ofdyslipidemia (25).

In healthy women with normal weight and pre-served insulin sensitivity, adipocytes release smallamounts of free fatty acids (FFA) and lipoprotein lipaseactivity is normal. In this condition, physiological levelsof testosterone act synergistically with insulin and sup-press the release of FFA, i. e. exert an antilipolyticeffect (26). Individuals with visceral obesity have beenshown to have β-3 adrenoceptors in the omentumadipocytes, as these receptors show increased sensi-tivity to lipolytic stimuli. The enhanced lipolysis increas-es the concentration of FFA in the portal vein in thefasting state. When the latter enter the liver, theyincrease the production of very low density lipopro-teins (VLDL) and enhance gluconeogenesis. This leadsto hyperlipoproteinaemia, decreased glucose toler-ance and hyperinsulinaemia, respectively to insulinresistance development. Thus, in obese women thereis an increased production of FFA and decreasedlipoprotein lipase activity as a result of pronouncedinsulin resistance. Under these conditions, the highandrogen levels further aggravate lipid metabolism dis-orders (27). The above concepts may explain theabsence of lipid alterations in our study groups thatwere with normal weight.

In PCOS there is a hypothalamic neuroendocrinedysfunction involving a disturbed GnRH secretion pat-tern and, hence, LH and FSH release. Since GnRH can-not be measured due to its short half-life, LH and FSHlevels are usually tested. Numerous authors havedemonstrated elevated LH and LH/FSH ratio in thewomen carriers of the syndrome (28, 29). In the ovary,the relative suppression of FSH prevents proper matu-ration of the follicles and interfere granulosa cellulararomatization to estrogens, while LH excess con-



17. Orbetsova M, Orbetsova V, Kamenov Z, Kolarov G,Andreeva M, Genchev G, Zaharieva S, Borisov I. Comparison ofdiagnostic indicators for evaluation of carbohydrate metabolism dis-orders in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS). Akush-erstvo i gynekologia 2003; 4: 10-15. (In Bulgarian) (Орбецова М,Орбецова В, Каменов З, Коларов Г, Андреева М, Генчев Г,Захариева С, Борисов И. Сравняване на диагностичнитепоказатели за оценка на нарушенията във въглехидратнияметаболизъм при жени със синдром на поликистознияйчници (PCOS). Акушерство и гинекология 2003; 4: 10-15).

18. Gluszak O, Stopinska-Gluszak U, Glinicki P, KapuscinskaR, Snochowska H, Zgliczynski W, Debski R. Phenotype and Meta-bolic Disorders in Polycystic Ovary Syndrome. ISRN Endocrinology2012: 569862.

19. Stepto NK, Cassar S, Joham AE, Hutchison SK, HarrisonCL, Goldstein RF, Teede HJ. Women with polycystic ovary syn-drome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic-hyperinsu-laemic clamp. Hum Reprod 2013; 28: 777-784.

20. Shroff R, Syrop CH, Davis W, Van Voorhis BJ, Dokras A.Risk of metabolic complications in the new PCOS phenotypes basedon the Rotterdam criteria. Fertil Steril. 2007; 88(5):1389-1395.

21. Chang WY, Knochenhauer ES, Bartolucci AA, Azziz R. Phe-notypic spectrum of polycystic ovary syndrome: clinical and bio-chemical characterization of the three major clinical subgroups. Fer-til Steril 2005; 83:1343-1346.

22. Speroff L, Glass RH, Kase NG. In: Clinical GynecologicEndocrinology and Infertility. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins.1999. Chapter 2, Hormone Biosynthesis, Metabolism, and Mecha-nism of Action; p.6

23. Moran LJ, Teede HJ, Noakes M, Clifton PM, Norman RJ,Wittert GA. Sex hormone binding globulin, but not testosterone, isassociated with the metabolic syndrome in overweight and obesewomen with polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest 2013;36: 1004-1010.

24. Mather KJ, Verma S, Corenblum B, Anderson TJ. Normalendothelial function despite insulin resistance in healthy womenwith the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1851-1856.

25. Holte J, Bergh T, Berne C, Lithell H. Serum lipoprotein lipidprofile in women with the polycystic ovary syndrome: relation toanthropometric, endocrine and metabolic variables. Clin Endocrinol(Oxf) 1994; 41: 463-471.

26. Pasquali R, Gambineri A, Pagotto U. The impact of obesityon reproduction in women with polycystic ovary syndrome. BJOG2006; 113: 1148-1159.

27. Pasquali R. Androgens and obesity: fact and perspectives.Fertil Steril 2006; 85: 1319-1340.

28. Taylor AE, McCourt B, Martin KA, Anderson EJ, Adams JM,Schoenfeld D, Hall JE. Determinants of abnormal gonadotropinsecretion in clinically defined women with polycystic ovary syn-drome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2248-5226.

29. Waldstreicher J, Santoro NF, Hall JE, Filicori M, Crowley JrWF. Hyperfunction of the hypothalamic-pituitary axis in women withpolycystic ovarian disease: indirect evidence for partial gonadotrophdesensitization. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 165-172.

30. Gilling-Smith C, Willis DS, Beard RW, Franks S. Hyper-secretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycys-tic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 1158-1165.

31. Fulghesu AM, Сampelli M, Belosi C, Rosanna Apa, VirginiaP, Lanzone А. A new ultrasound criterium for the diagnosis of poly-cystic ovary syndrome: predictivity of stroma total area ratio. FertilSteril 2001; 76: 326-331.

1. Fernandez-Fernandez R, Martini AC, Navarro VM, Castel-lano JM, Dieguez C, Tena-Sempere M, et al. Novel signals for theintegration of energy balance and reproduction. Mol Cell Endocrinol2006; 254-255: 127-132.

2. March WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ,Davies MJ. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a com-munity sample assessed under contrasting diagnostic criteria.Human Reproduction 2010; 25: 544-551.

3. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS ConsensusWorkshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteriaand long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fer-til Steril 2004; 81: 19-25.

4. Zawadski JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycysticovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, GivensJR, Haseltine FP, Merriam GR, editors. Polycystic Ovary Syndrome.Boston: Blackwell Scientific Publications; 1992; 377-384.

5. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E,Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Task Force on the Phe-notype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen ExcessPCOS Society. The Androgen Excess and PCOS Society criteria forthe polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fer-til Steril 2009; 91:456-488.

6. Livadas S, Diamanti-Kandarakis E. Polycystic Ovary Syn-drome: Definitions, Phenotypes and Diagnostic Approach. FrontHorm Res 2013; 40: 1-21.

7. Strauss JF 3rd, McAllister JM, Urbanek M. Persistence paysoff for PCOS gene prospectors. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2286-2288.

8. Kolarov G, Orbetzova M. Practical Guide to Diagnosis andTreatment of Polycystic Ovarian Syndrome. Sofia 2005. (In Bulgari-an) (Коларов Г, Орбецова М. Практическо ръководство задиагноза и лечение на поликистозния овариален синдром.София 2005).

9. Morley JE, Patrick P, Perry III HM. Evaluation of assays avail-able to measure free testosterone. Metabolism 2002; 5: 554-559.

10. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treach-er DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistanceand beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin con-centrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419.

11. Cataldo N, Basina M, Abbasi F, McLaughlin T, Reaven G,Giudice L. The ratio of fasting serum triglycerides to high-densitylipoprotein (HDL) cholesterol is a predictor of insulin resistance inpolycystic ovary syndrome (PCOS) which is improved by rosiglita-zone. Fertil Steril 2003; 79 (2): S19.

12. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Alexandraki K, Spina G.Failure of mathematical indices to accurately assess insulin resis-tance in lean, overweight, or obese women with polycystic ovarysyndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1273-1276.

13. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profoundperipheral insulin resistance, independent of obesity, in polycysticovary syndrome. Diabetes 1989; 38: 4006-4011.

14. Vural B, Caliskan E, Turkoz E, Kilic T, Demirci A. Evaluationof metabolic syndrome frequency and premature carotid athero-sclerosis in young women with polycystic ovary syndrome. HumReprod 2005; 20: 2409-2413.

15. Andres R, Swerdloff R, Pozefsky T, Coleman D. Manualfeedback techniques for control of glucose сoncentration. In: SkeegsLT, ed. Automation in analytic chemistry. New York: Medaid 1966:486-491.

16. Bergman RN, Finegood DT, Ader M. Assessment of insulinsensitivity in vivo. Endocr Rev 1985; 6: 45-86.


ККнн

ииггоо

ппии

сс



��

��

� ��

��

��

��

��

��

��

��

1133--1144 ааппрриилл,,ССооффиияя,,

ххооттеелл РРааммааддаа

• Разглеждане на всички нива на организация и регулация на гонадната ос

• Нарушения на сексуалната диференциация и ориентация и мястото на ендокринолога втерапевтичния подход

• Ендокринни аспекти в нарушенията на фертилитета

• Повлияване на гонадната ос от други ендокринни заболявания

• Хормонално заместително лечение в гонадната ос

• Хормонална контрацепция• Тумори в гонадната система


NNoonncchheevv,, BBooyyaann IIvv.. eett aall

February 14, 2018 – February 18, 2018International Conference on Advanced Technologies & Treatments for Diabetes 2018, Vienna, Austria

March 7, 2018 – March 9, 2018

March 17, 2018 – March 20, 2018

March 24, 2018 – March 28, 2018

Annual European Neuroendocrine Tumor Society Conference, Barcelona, Spain

Eendocrine Society's 100TH Annual Meeting& EXPO 2018 Chicago, US

Clinical Endocrinology 2018 Boston, US

APRIL 19-22, 2018World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, Krakow, Poland

May 19 - 22, 2018 ECE 2018 20th European Congress of Endocrinology, Barcelona, Spain

May 23, 2018 - May 26, 2018 European Congress on Obesity, Vienna, Austria

MAY 26 - 29, 2018 45th European Calcified Tissue Society Congress, Valencia, Spain

June 20-21, 2018 27th European Diabetes Congress, Rome, Italy

June 28-29, 2018 3rd International Conference on Endocrinology and Metabolic Syndrome, Amsterdam, Netherlands

July 15-18, 2018 ECE 2018 20th European Congress of Endocrinology, Barcelona, Spain

May 19 9th International Congress of Neuroendocrinology, Toronto, Ontario, Canada

September 14-15, 2018 World Congress on Endocrinology, Prague, Czech Republic

September 15-18, 2018 41st Annual Meeting of the ETA, Newcastle, UK

September 27-28, 2018 29th International Congress on Prevention Of Diabetes and Complications,Berlin, Germany

September 28 – October 1, 2018 American Society of Bone and Mineral Research, Montreal

October 1-5, 2018 EASD Annual Meeting, Berlin, Germany

October 3-7, 2018 American Thyroid Association (ATA) 88th Annual Meeting, Washington, DC

November 26-27, 2018 13th European Diabetes and Endocrinology Congress, Dublin, Ireland

DECEMBER 1-4, 2018 18th International Congress of Endocrinology and 53rd SEMDSA Congress,Cape Town, South Africa

ММеежжддууннааррооддннии ннааууччннии ффооррууммии вв ооббллаассттттаа ннаа ееннддооккррииннооллооггиияяттаа ппрреезз

Bulgarian Society of EndocrinologyБълг

арск

о др

ужес

тво

по

eндо

крин

олог

ия

22001188


The journal of the Bulgarian Society ofEndocrinology “Endocrinologia” is published in 4issues per year. It accepts for publication originalresearch papers, case reports, short communica-tions, reviews, opinions on new medical books,commentaries and announcements for past offuture scientific events (congresses, symposia, etc.)in all fields of clinical Endocrinology.

The reviews are published in Bulgarian lan-guage with an abstract both in Bulgarian and English.The original papers and case reports are publishedalso in both languages. Some original researchpapers may be published in Bulgarian only, depend-ing on the content and the decision of the authorsand the editors. Papers of non-Bulgarian authors arepublished in English with full of partial translation intoBulgarian, provided by the Editorial board.

The manuscripts should be submitted initiallyin Bulgarian (for materials from abroad – in English)as MS Word.doc files, formatted in 12 pt. TimesNew Roman typeface. The manuscript is thenchecked for compliance with the edition’s require-ments and sent to the reviewers. If accepted forpublication after the review, the authors are

Списание “Ендокринология”, издание наБългарското дружество по ендокринология,излиза в 4 книжки годишно. В него се отпе-чатват оригинални научни статии, описанияна клинични случаи, обзори, рецензии, инфор-мация за проведени и предстоящи научни съ-бития и други материали в сферата на кли-ничната ендокринология. Обзорните мате-риали от български автори излизат на бъл-гарски език с резюме на български и английс-ки език. Оригиналните статии и казуси сеотпечатват едновременно на български ианглийски език. По усмотрение на авторски-те колективи и преценка на редакционнатаколегия въз основа характера на материала,някои оригинални статии могат да бъдатпубликувани само на български език. Матери-алите, предоставени от чужди автори, сепоместват на английски език с цялостен илиподбран превод на български език по прецен-ка на редакционната колегия.

Материалите се изпращат на българскиезик в електронен вид с шрифт Times NewRoman, размер 12 на е-mail на главния редактор

Адрес на редакционната колегия:

Клиничен център – УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев” ул. “Здраве” №2, 1431София; Проф. Мария Обецова, Главен редактор тел. (032) 602486; Мобилен: 0887771322, E-mail: [email protected]

Editorial Board address for correspondence:

Clinical Center of Endocrinology “Аcad. Iv. Penchev”, University Hospital 2,Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria;Prof. Maria Orbetzova, Editor in Chief Tel (++359) 32602486; Mobile (++359) 0887771322,E-mail: [email protected]

УУККААЗЗААННИИЯЯ ЗЗАА ААВВТТООРРИИТТЕЕ// IINNSSTTRRUUCCTTIIOONNSS TTOO AAUUTTHHOORRSS

СписаниеЕНДОКРИНОЛОГИЯ ISSN 1310-8131

JournalENDOCRINOLOGIA ISSN 1310-8131

Българско дружество по eндокринология

Bulgarian Society of Endocrinology


(за чуждестранните материали – на английскиезик). След рецензиране и приемане за печат всрок до 3 седмици окончателният вариант сепредоставя с превод на английски език (с из-ключение на обзорите) на е-mail на главния ре-дактор с придружително писмо на адреса наредакцията, подписано от авторите, с коетопотвърждават съгласието си за участие идекларират, че материалът не е отпечатванв други научни списания, освен като резюме насъобщение, изнесено на научен форум.

Обемът на представените материалине трябва да превишава 10 стандартни (по1800 знака) страници за оригиналните ста-тии, 14 страници за обзорните статии, 4страници за казусите, 2 страници за инфор-мация относно научни прояви и научни диску-сии, 1 страница за рецензии на монографии,учебници и пр. В посочения обем не се включ-ват титулната страница и резюмето.

Структурата на статиите трябва даотговаря на следните изисквания:

Титулна страницаа) заглавие, имена на авторите, место-

работа, научна организация. При повече ав-торски звена с арабска цифра се маркираткореспондиращите им автори.

б) същите данни на английски език се из-писват под българския текст. При статииот чужди автори българският текст следваанглийския.

в) адрес за кореспонденция – съдържаданните на автора за кореспонденция на бъл-гарски и английски език – име, месторабота,пощенски и електронен адрес.

РезюмеРезюмето се представя на отделна

страница в обем до 250 думи. То трябва дабъде структурирано както следва: цел, ма-териали и методи, резултати и заключения.Тази структура не важи за обзорните ста-тии. Посочват се до 5 ключови думи.

Основен текстОригиналните статии трябва да са

структурирани както следва: въведение, ма-териал и методи, резултати, обсъждане,заключение и/или изводи. В текста се допус-кат само официално приети международнисъкращения, останалите трябва да бъдат

required to submit within 3 weeks the correctedversion together with the English language transla-tion (not applicable for review articles). A cover let-ter, signed by all authors is mailed to the editors,stating any conflicts of interest and that the manu-script in full or any part of it has not been pub-lished elsewhere or simultaneously submitted forpublication, except as an abstract of congress par-ticipation.

The size of each paper should not exceed 10standard pages (1800 characters) for originalresearch articles, 14 pages for reviews, 4 pages forcase reports, 2 pages for short communications,discussions or scientific events announcements orcomments and 1 page on medical book reviews. The manuscripts should be structured as follows:

Title pagea. Title, names of the authors (family name fol-

lowed by given name), affiliation. If more than oneaffiliation, they should be designated by Arabicnumbers in Bulgarian and English languages.

b. A short title up to 8 words should be pro-vided

c. Address of the corresponding author name,postal address (business of home as preferred),phone number, fax number, email address.

AbstractThe abstract should occupy the next page of

the manuscript and not exceed 250 words. Theabstracts of original research papers should beclearly structured with Aim; Materials and meth-ods; Results; Conclusions. Abstracts of reviewpapers may not follow that structure. Up to fivekey words should be written after the abstract.

Main textOriginal papers should be structured as fol-

lows: Introduction; Aim; Materials and methods;Results; Discussion; Conclusions. Any abbreviationthat is not commonly accepted should be written infull followed by the abbreviation in parentheses atfirst mention in the text. The International System ofUnits (SI) should be used for all measurement units.Citations in the text are designated by their bibliog-raphy sequential numbers in parentheses.

Tables and figures

Each table should be on a separate page afterthe bibliography with the table caption precedingit. All illustrations should be submitted as separate

IInnssttrruuccttiioonnss ttoo aauutthhoorrss

УУккаазз

ааннии

яя ззаа

ааввтт

ооррии

ттее

УУккааззаанниияя ззаа ааввттооррииттееIInn

ssttrruu

ccttiioo

nnss

ttoo aa

uutthh

oorrss

пояснени в текста при първата им поява. Замерните единици е задължителна междуна-родната система SI. Цитатите вътре втекста се отбелязват само с номерата им вкнигописа, оградени с малки скоби.

Таблици и илюстрацииВсяка таблица се предоставя на отдел-

на страница след книгописа. Заглавията натаблиците се изписват над тях. Илюстраци-ите се представят на отделни файлове. Гра-фики и диаграми се предоставят във форма-ти .xls (MS Excel), .ppt (MS PowerPoint), .eps(encapsulated postscript), които позволяватредактиране. Снимки (собствени), както ирепродукциите на ползвани от чужди източ-ници от Интернет да бъдат представяни сдобро качество във формат JPEG и резолю-ция 300 dpi. Текстът към илюстрациите сепредставя в края на основния текст, следтаблиците. Номерацията на таблиците иилюстрациите е с арабски цифри и се посоч-ва в основния текст. При използване начужд илюстративен материал, последнияттрябва да бъде придружен със съответносъгласие за възпроизвеждане от носителя наавторските права. Това се указва в текстакъм илюстрацията.

КнигописКнигописът се представя на отделна

страница. Броят на цитираните източницие препоръчително да не надхвърля 25 (за об-зорните статии 40) като следва да включваактуални източници от последните 5 годи-ни, както и публикации от български автори,работили по съответния проблем. Подреж-дането на източниците да става по реда напоява в текста. Книгописът се оформя съг-ласно Унифицираните изисквания за публика-ции в областта на биологията и медицинатаи е опростена версия на стил Ванкувър (http://www. ncbi. nlm.nih. gov/pmc/ articles/ PMC3142758/). Всички автори се отбелязват сфамилно име, последвано от инициалите.При повече от шест автори, след шестия сепоставя et al. Следва цялото заглавие на ци-тираната статия (с главна буква е само на-чалната дума), название на списанието изпи-сано съкратено според Index Medicus, година,том, брой на книжката в малки скоби (неза-дължителен при издания с непрекъснато

files. Diagrams and graphs should be prepared in.XLS (MS Excel), PPT (MS PowerPoint), EPS (encap-sulated postscript) file formats that permit furtherprocessing. Bitmap images (photographs etc.)should be submitted in JPEG format and resolution300 dpi. The figure captions are added to the mainarticle document after the tables. All tables and fig-ures are numbered sequentially and should bereferred to in the text. If illustrations from othersources are used, the latter should be accompa-nied by the relevant permission for reproductionwith a reference in the figure caption.

ReferencesThe references should be presented on a sep-

arate page at the end of the manuscript. It is rec-ommended that the number of references shouldnot exceed 25 titles for original research articlesand 40 titles for the reviews. It is advisable thatsources on the topic from the recent five years beused. The references are listed in their order of firstappearance in the text. They should follow theVancouver format and the Uniform requirements(http:// www.ncbi. nlm. nih.gov/pmc/ articles/PMC 3142758/). All authors should be listed forpapers with up to six authors; for papers with morethan six authors, the first six only should be listed,followed by et al. The authors are followed by thefull title of the paper (Only the first word is capital-ized). The journal title is abreviated in conformitywith the latest edition of Index Medicus, followedby year, volume, issue in parentheses (not neces-sary for periodicals with a continuous paginationthroughout the volume) and full first and last page.Chapters of books are cited in the same way, thefull name off the chapter first, followed by “In:”, fulltitle of the book, editors, publisher, town, year, firstand last pages of the cited chapter.

ExamplesReference to a journal article:

1. McLachlan S, Prumel MF, Rapoport B.Cell Mediated or Humoral immunity in Graves’ophthalmopathy? J Clin Endocrinol Metab 1994;78 (5): 1070-1074.

If the original cited paper is in Bulgarian:

2. Christov Vl, Gocheva N, Petkova M,Zacharieva S, Tankova Tz, Orbetzova M, et al. Aconsensus of the Bulgaran Institute Metabolic Syn-drome on the metabolic syndrome. NaukaEndocrinologia. 2010; 2: 53-70 (in Bulgarian)


номериране на страниците в тома), пълниначална и крайна страница. Глави (раздели)от книги се изписват по аналогичен начин,като след автора и заглавието на главата(раздела) се отбелязват имената на редакто-рите, пълното заглавие на книгата, издател-ството, градът и годината на издаване, на-чалната и крайната страница. Източницитена кирилица следва да бъдат представени и соригиналния им превод на английски илитранслитерация (ако източникът няма ори-гинален превод на заглавието и резюме на ан-глийски) и със забележка в скоби (in Bulgarian).Книгописът на оргиналните статии се отпе-чатва след английския текст.

Примери:Статия от списание:1. McLachlan S, Prumel MF, Rapoport B.

Cell Mediated or Humoral immunity in Graves’ophthalmopathy? J Clin Endocrinol Metab 1994;78 (5): 1070-1074.

2. Christov Vl, Gocheva N, Petkova M,Zacharieva S, Tankova Tz, Orbetzova M, et al.A consensus of the Bulgaran Institute MetabolicSyndrome on the metabolic syndrome. NaukaEndocrinologia. 2010; 2: 53-70 (in Bulgarian)(Христов Вл, Гочева Н, Петкова М, Захари-ева С, Орбецова М и съавт. Консенсус наБългарския институт “Метаболитен син-дром” за поведение при метаболитен синд-ром. Наука Ендокринология 2010; 2: 53-70).

Глава (раздел) от книга:1. Delange F. Endemic Cretenism. In: Brave-

man L, Utiger R, editors. The Thyroid. 9-th ed.Philadelphia: Lippincott Co; 1991. p. 942-955.

Материалите трябва да са написани направилен български, респективно английскиезик при спазване на съвременните правила заправопис и пунктуация. Препоръчително е ав-торите да консултират английския текст сфилолог или англоговорящ. Редакцията можеда насочи към квалифицирани преводачи запревод или редактиране на материалите наанглийски език срещу заплащане. Материали,които не отговарят на изискванията на спи-санието, се връщат на авторите за корекциипреди да бъдат предадени за рецензиране.

(Христов Вл, Гочева Н, Петкова М, ЗахариеваС, Орбецова М и съавт. Консенсус на Българ-ския институт “Метаболитен синдром” заповедение при метаболитен синдром. НаукаЕндокринология 2010; 2: 53-70).

References to a book chapter:

1. Delange F. Endemic Cretenism. In: Brave-man L, Utiger R, editors. The Thyroid. 9-th ed.Philadelphia: Lippincott Co; 1991. p. 942-955.

The manuscripts should be prepared in goodcontemporary language with correct spelling, gram-mar and punctuation. Non-native English authorsare advised to consult the text with a native speakeror a philologist. On demand, the editors might rec-ommend paid qualified translators for text transla-tion or language proof-reading. Manuscripts that donot comply with the requirements of the journal willbe returned to the authors for corrections beforebeing forwarded to the reviewers.

Address for sending the manuscriptsand other editorial correspondence

Editorial Board Address for Correspondence:

Clinical Center of Endocrinology, “Acad. Iv. Penchev”, University Hospital, 2Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria;Prof. Maria Orbetzova, Editor in ChiefTel (++359) 32 60 24 86; Mobile (++359) 887771322 E-mail: [email protected]

Адрес на редакционната колегия:

Клиничен център – УСБАЛЕ, “Акад. Иван Пенчев” ул. “Здраве” №2, 1431 София; Проф. Мария Орбецова, Главен редактортел. (032) 602486; Мобилен: 0887771322, E-mail: [email protected]

IInnssttrruuccttiioonnss ttoo aauutthhoorrss

УУккаазз

ааннии

яя ззаа

ааввтт

ооррии

ттее


EEннддооккррииннооллооггиияя том XIX № 2/ 201464 EEннддооккррииннооллооггиияя том XIX № 2/ 201462 EEннддооккррииннооллооггиияя том XXI № 1/ 201656

ГГллааввеенн ррееддааккттоорр Проф. д-р Мария ОРБЕЦОВА, дм

РРееддааккттоорр ннаа ааннггллииййссккиияя ттеекксстт Джеф ТОМАСООттггооввоорреенн ррееддааккттоорр Румен НИНОВ©© ППъъррвваа ккооррииццаа ии ггррааффииччеенн ддииззааййнн Румен НИНОВ

EEddiittoorr--iinn--cchhiieeff Prof. Maria ORBETZOVA, MD PhD

EEnngglliisshh llaanngguuaaggee eeddiittoorr Jeff THOMASAArrtt ddiirreeccttoorr Rumen NINOV©© CCoovveerr&&DDeessiiggnn Rumen NINOV

Институции-партньори, получаващи сп. Ендокринология

Institution/Partners Receiving “Endocrinologia”

Списание “Ендокринология” се индексира в следните база-данни/ The journal “Endocrinologia” is indexed by:

• SCOPUS Elsevier Bibliographic Databases (since 2001)

• EMBASE• Bulgarian Citation Index

(since 1996)

• SCOPUS Elsevier Bibliographic Databases, Netherlands• National Library of Medicine, Bethesda• The Librarian Royal Society of Medicine, London• WHO Health Organization Library, Geneva• Academic National de medicine Bibliotheque, Paris• Canadian Institute for Scientiic and Technical Information, Ottava• ВИНИТИ/РАН-МИННАУКЕ РОССИИ, Москва• ДЕРЖАВНА НАУКОВА МЕДИЧНА БИБЛИОТЕКА, Киев

ССппииссааннииееннаа ББъъллггааррссккооттоо ддрруужжеессттввооппоо ееннддооккррииннооллооггиияяккъъмм ССННММДД вв ББъъллггаарриияя

JJoouurrnnaallooff tthhee BBuullggaarriiaann SSoocciieettyyooff EEnnddooccrriinnoollooggyy ((BBSSEE))

Адрес на редакционната колегия: Клиничен център – УСБАЛЕ, “Акад. Иван Пенчев” ул. “Здраве” №2, 1431 София; Мобилен: 0887771322 (проф. Орбецова), email: [email protected],

Editorial Board: Clinical Center of Endocrinology “Acad. Iv. Penchev” University Hospital 2, Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria; Mobile (+359) 0887771322 (Prof. Maria Orbetzova); email: [email protected],

®

��

ˆ ...endo-bg.com/wp-content/uploads/2017/12/Endocrinologia_4-2017.pdf · ито да...

Documents

Transcript of ˆ ...endo-bg.com/wp-content/uploads/2017/12/Endocrinologia_4-2017.pdf · ито да...