1

CHETONI Ossidazione

- Dagli alcheni tetrasostituiti per ozonolisi (scissione ossidativa)

C CR

R' R"

R 1. O3, CH2Cl2, -78°C

2. H2OC O

R

R'+ O C

R"

R

- Dagli alcooli secondari

ossidante: tutti quelli degli alcooli primari

esempi:

H2CrO4 acetone

H2CrO4OH O

acetone

H2CrO4

92-96%(1973)

OH O

H2CrO4H2CrO4

Et2O84%

(1981)

OH O

acetone

H2CrO4OH O

79-88%(1965)

Reattivo di Collins OHCrO3-piridina

CH2Cl2

O

95% (1970)

O

OH

O

O

O

OCrO3, piridina

CH3CO2HO

OO

O

O

O

96% (1985)

2

PCC

OOOH

CH2Cl2

PCCO

OO

MnO2 OH

O

MnO2O

O (1966)

CH C CCH3

CH CH CH CH CH3

OH MnO2CH C C

CH3

CH CH CH C CH3

O

57% (1952)

reagente di Swern

DMSOP2O5Et3N

85%(1987)

O

O

OH O

O

O

ossidante: NaOClin AcOH

Selettività alcooli secondari più reattivi dei primari

OH NaOClCH3CO2H

O

+ NaOClCH3CO2H

25°C85% (1985)OH OH OH O

esempio:

ossidante:RuO4 Forte ossidante, può attaccare C=C

Si può preparare in situ da RuO2 con un ossidante (NaOCl o NaIO4)

esempio:RuO4

(1970)

O

OO

OH

OO

con molti altri ossidantila reazione non avviene

3

+ N

O

O

ClSCH3

CH3

ossidante:

con una base blanda

dimetilsolfuro + NCS (N-chlorosuccinimide)

Meccanismo:

Cl-N

O

O

Cl + SCH3

CH3

SCH3

CH3

Cl+

RCH

ROH R

CHR

SCH3

CH3

O+

RCR OH

SCH3

CH3B:

+ RC

RO + (CH3)2S

BH+

SCH3

CH3

O+ - + Cl2

ossidante:

con una base blanda

a bassa temperatura

Cl-

RCH

ROH

SCH3

CH3

O + Cl2 SCH3

CH3

OCl+ SCH3

CH3

O RCH

RO+

HCl

Meccanismo:

NEt3

++SCH3

CH3

O R

C RO

H

RC

ROS

CH3

CH3

O

4

- Da molecole con CH2 allilicochetoni α,β-insaturi

SeO2ossidante:

+

=/

Se

O

O

HRH H

OSe

O

RH

HOSe

O

RH

HOSe

ORH

Meccanismo:

=/Δ

+ H2O + Se(0)

HOSe

RH

O

HOSe

ORH OR

se non cè il secondo H allilico il Se si rimuove con idrolisi

H2O

Se(OH)2OHR

R'

HOSe

RR'

O si ottiene un alcool allilico

- Da molecole con C-H enolizzabile (in α ad un carbonile)

SeO2ossidante:

1,2-dichetoni

+

=/

Se

O

O

H

O

RH H

OSe

O

RH

HOSe

O

RH

HOSe

ORH

O O O

=/Δ

+ H2O + Se(0)

HOSe

RH

O

HOSe

ORH OR

O O O

5

- Dagli alchini per idratazione

stesso livello di ossidazione

H3O+

Hg2+ C CR

HOH

H R CH3

OC CR H

- Dagli alogenuri vinilici per idrolisi

Cl OH OH3O+

Reazione relativamente poco utile: servono condizioni drastiche (H2SO4concentrato) e quindi possono reagire altri gruppi funzionali

condizioni più blande mercuriazione in solvente organico/demercuriazione con acido diluito

O

Cl

1. Hg(OCOCF3)2, CH3NO2 temperatura ambiente

2. HCl acquoso

O

O97% (1979)

Hg può essere rimosso dai composti organici con H- (demercuriazione riduttiva) o con H+ (protodemercuriazione)

+ HgX2

H-

Hg°H+

Hg2+ CX

H

C

CX

HgX

C

CX

H

C demercuriazione riduttiva

protodemercuriazione

Possibile meccanismo:

+ Hg(OCOCF3)2+

+ CCl

HgOCOCF3

CCCl

HgOCOCF3

CCl

-OCOCF3 H+CCl

HC OHC

Cl

HgOCOCF3

C OCOCF3

H2OH2OCOH

HC OH C

HC

O

6

Formazione di legame C-C

- Da composti aromatici (acilazione di Friedel-Crafts)

chetoni aromatici+

AlCl3

ZR

CCl

O CR

O

Z

- Da cloruri acilici con composti organometallici

- Da acidi carbossilici con composti litioorganici

RC

Cl

O+ R'2CuLi

-78°C

RC

R'

O+ R'Cu + LiCl

+ 2 R'LiH3O+

RC

R'

O

RC

OH

O

meccanismo:

+ R'LiR'H - Li+

R'Li - Li+Li+ -

RC

OH

O

RC

O

O

RC

OO

R'

H2O

H3O+

RC

R'

O

RC

OHOH

R'

IMMINE ed ENAMMINE

RC

R'

NHR

N

RC

R'

R'C

R'

RC

NH2

- IMMINE: da composti carbonilici (aldeidi e chetoni) con ammine primarie, in condizioni disidratanti

NH2

+O TsOH N

85% (1976)

+ H2O

rimossa azeotropicamente

TsOH = acido p-toluensolfonico CH3 SO3H

- ENAMMINE: da composti carbonilici (aldeidi e chetoni) con ammine secondarie, in condizioni disidratanti

+

TsOH

toluenea ricadere

+ H2O

72-80%(1973)

NOOH N

OO

N

O

Hrimossa azeotropicamente

morfolina 4-ossaazacicloesano

7

ACETALI

RC

R"

O OR'R'

Stesso livello di ossidazione di aldeidi e chetoni, ma C ibridato sp3

gruppo per protezione temporanea di C=O o -OH

- Da aldeidi

+ R'OHeccesso

H+

+ H2OR

CH

O

RC

H

O OR'R'

allontanata per spostare l'equilibrio

Con 1,2- e 1,3-dioli si formano acetali ciclici: la formazione dell'acetale è facile, la rimozione è difficile

- Da chetoni

La reazione è più difficile, per l’ingombro sterico maggiore del CO: è utile sinteticamente solo con dioli

+ HOCH2CH2OH

TsOH

benzenea ricadere

+ H2O

1 : 25 98%(1985)

O

OO

O

O

allontanata per spostare l'equilibrio

per rimuovere l'acqua distillazione azeotropica

reazione chimica

H2O + CHOCH2CH3

OCH2CH3OCH2CH3

CHO

OCH2CH3 + 2 CH3CH2OH

ortoformiato di etile (ortometanoato di etile)

- Da un altro acetale (Transacetalizzazione)

+

eccesso

+

80%

O

OOO

CH3 SO3H

OHOH

O

OOO

2-etil-2-metil-1,3-diossaciclopentano distillato via

(1973)

8

- Da alcool ed etere vinilico

O

COH

N

+O

O

O

CO

N

TsOHCH2Cl2

temp. ambiente

99%(1983)

diidropirano

OOtetraidropiranile, THP (tetrahydropiranyl)

- Da α-alogenoeteri ed alcooli

CH3O CH2 CH2 O CH2 Cl+1-cloro-2,5-diossaesano

CH2Br CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH..

N

CH3O CH2CH2 O CH2 O (CH2)8Br

CH2Cl20°C

76%

(1983)

Gli acetali si rimuovono con acido acquoso o alcoolico, i metil metossietossi eteri con ZnBr2 anidro in CH2Cl2 a 25°C e poi NaHCO3 acquoso

rimozione selettiva di CH3OCH2CH2OCH2-, lasciando inalterati altri acetali

ETERI VINILICI (ENOL ETERI) OR

CH

RC

R'

- Da acetali, per eliminazione acido-catalizzata di un alcool(*)O OCH3CH3 O CH3

(*):

TsOH, a caldo CF3SO3Si(CH3)3 + N

a -20°C,

trifluorometansolfonato di trimetilsilile ed etildiisopropilammina

esempi:

O

+ HC(OCH3)3TsOH

24 oretemp. amb.

O OCH3CH3

TsOHΔ

O CH3

+ CH3OH

89% (1974)

9

- Da alchini ed alcooli, in ambiente basico

CF3SO3Si(CH3)3

iPr2NEt -20°C+ ROSi(CH3)3

(1988)

ORO O

H

RR

+ R'OHR'O-

C CR R C CR RH OR'

- Da alogenuri vinilici con alcossidi

RO-+Cl-

C CCl

C COR

Questi due metodi richiedono condizioni di reazione molto drastiche: altri gruppi funzionali potrebbero non resistere

SILIL ENOL ETERI

RC

R'

SiMe3

OCH

- Da composti carbonilicibloccando la forma enolica con trimetilclorosilano

(CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N in DMF

Et3N -

Cl-

Me3SiClO OH O O Si(CH3)3

con chetoni non simmetrici sono possibili due enoli: ad elevata temperatura si ha prevalenza del doppio legame più sostituito

OCH3

HHH

(CH3)3SiCl, (CH3CH2)3N

DMF, 180°C+

73% 10%

OSi(CH3)3CH3

OSi(CH3)3

CH3

purificabile per distillazionecontrollo termodinamico

10

Quando serve il silil enol etere meno sostituito si deve formare l’enolato meno sostituito

base stericamente ingombrata, bassa temperatura

controllo cinetico

..

..-N di isopropilammide di litio

LDA = Lithium diisopropylamideLi+

+1. LDA, THF, -78°C

2. (CH3)3SiCl96% <1%

OCH3

OSi(CH3)3CH3

OSi(CH3)3CH3

Selettività e resa aumentano aggiungendo Me3SiCl prima di LDA

ALCOOLI

Composti in cui il C del gruppo funzionale è legato ad atomi elettronegativi con UN SOLO LEGAME

stato di ossidazione inferiore ai precedenti

Questi gruppi funzionali si possono ottenere partendo da un livello di ossidazione piùalto, dallo stesso livello di stato di ossidazione o da un livello di ossidazione più basso

riduzione- Da acidi carbossilici e derivati

LiAlH4riducente:

1. LiAlH42. H2O

RC

OH

OR CH2 OH

1. LiAlH42. H2O

RC

OR'

O

RC

Cl

OR CH2 OH

NaBH4 non è abbastanza reattivo, maLiAlH4 non è selettivo: riduce tutti iderivati degli acidi carbossilici

11

riducenti selettivi:

LiBH4 Ca(BH4)2 riducono esteri (e lattoni), ma non gli acidi carbossilici.Più reattivi di NaBH4 (Li+ e Ca2+ sono acidi di Lewis più forti di Na+)

esempi:

C OO

C N

Ca(BH4)22. H2O

CH2OH

C N70% (1982)

O OLiBH42. H2O

OHOH

45%(1986)

diboranoriduce solo gli acidi carbossilici in presenza di esteri

(1985)

B2H6

riducenti selettivi:

+ BH3R

COH

O: : BH3

RC

OH

O: :

complesso di Lewis

RC

O

O

BH

H: :

H2

RC

O

OHB

H

RC

H O

OB

H H2O

R CH2 OH

Meccanismo:

12

riducenti selettivi:

NaBH4, I2 riduce selettivamente gli acidi carbossilici in presenza di esteri

esempio:1. NaBH4, THF temp. ambiente

2. I2, THF, 0°C3. HCl acquoso 86%

(1991)

OHOO

OOHO

O

HH

- Da aldeidi e chetoni[H]

RC

R'

O

RCH

R'

OH

R' = H, alchile, arile

[H] = H2/PtNaBH4 solvente: alcool

stesso livello di ossidazione

- Da alogenuri (solfati, solfonati) alchilici primari e OH-

( sostituzione nucleofila)

+ NaOHNaX(KOH)

R X R OH

X = Cl, Br, I; -OSO2R; S CH3OO

O

ossidazione

- Da alcheni, per addizione

+ H2OH+

C CH OH

C C trasposizioni

H2O, H+

Hg(OCOCH3)2/H2O e poi NaBH4Regiochimica: -OH sul C più sostituito

13

Hg(OAc)2

H2O HgOAc

+ H2O

..

HgOH

O

O

NaBH4

OH

B2H6 e poi H2O2, OH-Regiochimica: -OH sul C meno sostituito

CH CH2RBH3.THF

THFCH2 CH2R BH2

CH CH2R2(RCH2CH2)3B

H2O2NaOH

CH2 CH2R OH

esempio:

Per avere selettività maggiore si usano alchilborani stericamente ingombrati

BH

9-BBN

9-borabiciclo[3.3.1]nonano

O

BH

+THF H2O2, H2O

NaOHO

OH

> 77% (1984)

esempio:

- Da aldeidi e chetoni con composti organometallici

1. RMgX (o RLi)

2. H3O+CO

COH

RFormazione di legame C-C

14

ETERI

- Da alogenuro (solfati, solfonati) alchilici, con alcossidi

stesso livello di ossidazione

(Sintesi di Williamson)

NaX+ R'O- Na+R X R O R'

X = Cl, Br, I; -OSO2R; S CH3OO

O

Per avere concentrazioni adeguate di alcossido:

R'OH + NaOH in DMSO (slurry)

NaOH/ H2O/ CH2Cl2 + Bu4N+ catalizzatore di trasferimento di fase

+ + NaOHeccesso

(CH3CH2CH2CH2)4N+ HSO4-

H2O, 10-25°C 86%(1977)

OHBr

Br BrO

esempio:

- Dagli alcheni, per addizione di alcooli (mercuriazione/demercuriazione)ossidazione

Hg(OCOCF3)2 in ROH e poi NaBH4

+OH

+ Hg(OCOCF3)2 O

HgOCOCF3

NaBH4NaOH, 0°C

O

84% (1985)

esempi:

Regiochimica addizione secondo Markownikov

1. Hg(OCOCF3)2, EtOH

2. NaBH4, NaOH, 0°cO80% (1985)

15

OSSACICLOPROPANIossidazione

stesso livello di ossidazione

- Da alcheni e peracidi+ RCO3H

RCO2HC

CO

C

C

- Da aloidrineHOX, H+ base

CCX

OH

CCO

CC

meccanismo:base

- X-CCX

OHCC

OCCX

Oesempio:

NH

O

O O

O OH+

ONH

O

O OH

O+CH2Cl2

all'ebollizione 98-100%r.t. o

(1998)5-idroperossicarbonilftalimmide insolubile

SILIL ETERI

Servono per la protezione temporanea di funzioni alcooliche (1985)

ROSi(CH3)3

Si COCH3

CH3R

CH3

CH3

CH3

instabili con nucleofili deboli: reagiscono anche con MeOH,H+

dimetil-terz-butilsilil eteristabili in condizioni basiche, riducenti ed ossidanti

- Da trialchilclorosilani

+ +N

N

H

Si COCH3

CH3R

CH3

CH3

CH3

N

N

H

HSiC ClCH3

CH3CH3

CH3

CH3R OH+

primario o secondarioterz-butildimetilclorosilano

imidazolo

SELETTIVITA' Alcooli primari > alcooli secondari

16

esempio:

O

OH

OH OCH3

SiC ClCH3

CH3CH3

CH3

CH3+Et3N, CH2Cl2

NNCH3

CH3

O

OH

O OCH3SiCCH3

CH3CH3

CH3

CH384%

O

OH

O OCH3SiCCH3

CH3CH3

CH3

CH3

+ O CH2CH3 Cli-PrNH2, CH2Cl2

O CH2CH3

O

O

O OCH3SiCCH3

CH3CH3

CH3

CH3

Bu4+ F-

THF, 27°C

71%(1988)

O CH2CH3

O

O

OH OCH3

ALOGENURI ALCHILICI

- Dagli alcani, per sostituzione radicalica

+ X2hν

+ HX(X = Cl, Br)

C H C X

utile solo con composti ad elevata simmetria o con siti che danno radicali particolarmente stabili

- Dagli alcheni, per addizione di HX

+ HX

(X = Cl, Br,I)

C CH X

C C

HCl, HBr, HI anidri

reazione regiospecifica (carbocatione più stabile). Possibilità di trasposizioni

17

HX/H2O + CH3(CH2)14CH2P+(CH2CH2CH2CH3)3 Br-

bromuro di tributilesadecilfosfonio (catalizzatore di trasferimento di fase)

esempio:

+ HBr acquoso1 : 5

Br

88%(1980)

C16H33Bu3P+ Br- (cat.)

115°C

- Da composti carbonilici α,β-insaturi+

-H+ X- O

X

OH

XO

HO OH

esempio:

+ HBr + HOCH2CH2OH0°C

79% (1987)

OOBr

O

- Da alcooli

CLORURI ALCHILICI

- Da alcooli, con alogenuri di acidi inorganici[Cl]

R ClR OH[Cl] = SOCl2, PCl3, PCl5

N CCH3

CH3 H

Cl+Cl-

reattivo di Vilsmeier

PCl5 +

DMF

N CCH3

CH3 H

Cl+Cl-

(1976)N C H

OCH3

CH3

18

+ POCl3 + DMFCHCl3

temp. amb.90% (1980)

OH Clesempio:

100% inversione di configurazione. Niente trasposizione

+ CCl4

P

con alcooli primari e secondari

Selettività: alcool primario più reattivo di secondario (in piridina)

Niente trasposizione

Meccanismo:

OH O

O.. + P

CCl4(eccesso)

a ricadere+

CHCl3

ClO

O

80%(1966)

Ph3PO

O O

OP+

Cl-

esempio:

C CH2CH3

CH3

CH3

OH

Ph3PO

Ph3P, CCl4C CH2CH3

CH3

CH3

Cl

- Da alcooli terziari, con HCl

HCl

H2OC OH

R

RR C Cl

R

RR

via carbocatione (possibili trasposizioni); prodotti di eliminazione

- Da 1,2- e 1,3-dioli

CH3

CO

O

C CH3

C ClO

CH3

cloruro di 2-acetossi-2-metilpropanoile

(Reagente di Moffatt)

CH3

CO

O

C CH3

C ClO

CH3

cloruro acilico

estere

19

Da- 1,2-cicloalcandioli cisSi ottengono trans-1-acetossi-2-clorocicloalcani

(con cicloalcandioli 1,2-trans la reazione non è non utile sinteticamente, perché si forma una miscela di stereoisomeri)

Meccanismo:

+..-

H+

OH

OH CH3

CO

O

C CH3

CClO

CH3 CH3

CO

O

C CH3

CClO

CH3

OH

OCl-

+

+ +

COOH

CH3 CH3OH

O

O

CH3

OH

O

OO

CH3

CH3 CH3OH

OH

O

OO

CH3

CH3 CH3OH

COOH

CH3 CH3OH

+O

OCH3

O

OCH3

+Cl-

Cl

O CO

CH3

68%

La reazione di cloroacetossilazione funziona anche con dioli 1,2 e 1,3 aliciclici

Cl sostituisce di preferenza OH primario

CH3CN15h, t.a.

90%(+ isomeri)

MeONa/THF0.5h, t.a.

76%

t-BuMe2SiCl(NaH/THF)

0.5h, t.a.OHOH OH

OH OHO COClAc

OHCl Cl

OAc OAc

OSiMe2t-Bu

O O

84%

20

BROMURI ALCHILICI

- Da alcooli primari e secondari [Br]

R OH R Br[Br] = PBr3

N CCH3

CH3 H

Br+Br- PBr3 + N C H

OCH3

CH3

Inversione di configurazione (un po' di perdita di purezza ottica). Niente traposizione

N CCH3

CH3 H

Br+Br-

85%OH Br

esempio:

Ph3P, CBr4, 0°C (CH3)3SiBrin CHCl3 a 25-50°C

Con alcooli primari Con alcooli primari, secondari e terziari

+ (CH3)3SiBr

93.8% inversione (1978)OH Br

esempio:

- Da molecole con H allilici

, luce di lampada solareN

O

O

Br

. .reagiscono entrambe le estremità del sistema coniugato

21

- Da molecole con H benzilici

Br2 in CCl4 La(OCOCH3)3 cat.

lampada fluorescenterese: 50-90%

CH3

Br+ Br2

CCl4

La(OCOCH3)3 cat.lampada

CH2

Br

Br

65%(1982)

esempio:

- Da anioni enolato di esteri

BrBr

1,2-dibromoetano

Nu- Nu-Br + + Br-Br

Br

esempio:

1. Ph3CLi

DMFtemp. ambiente

-

(1974)85%

(eccesso)O

O

CH3

H

H

H

OO

CH3

H

H

OO

CH3Br

H

H

BrBr

- Da chetoni, attraverso i silil enol eteri

1. LDA, THF, -70°C

2. Me3SiCl, Et3N, -70°C3. NaHCO3

NBS

THF, -78°C

resa globale: 98% (1984)

O

O Si(CH3)3

OBr

esempio:

22

IODURI ALCHILICI

- Da alcooliR OH R I

[I]

[I] = P2I4 in CS2 a 0°C

Ph3P, I2, N

N

H

in CH2Cl2, a temp. ambiente

(1990)

Con alcooli primari, secondari e terziari

Rese: 45-90%

Niente trasposizione

Con alcooli primarie secondari; rese elevate; 80% inversione

- Da altri alogenuri (primari)(reazione di Finkelstein)

R X R I[I]

X = Cl, Br, SO2 CH3O[I] = NaI

in acetone

esempio:

1. TsCl in piridina, 0°C

2. NaI, acetone, temp. amb., 3 ore 83%

(1984)

IO O

OHO O

- Da enol silil eteri di chetoni (o enol acetati)

I2 + Cu(NO3)2 (equimolari) in CH3CN

(1991)

I2 , Cu(NO3)2

CH3CN, temp. amb.

100%

OIO SiMe3esempio:

23

- Da alcooli Reazione di Mitsunobu (SN2)

Permette di avere cloruri, bromuri, ioduri e altri gruppi funzionali

PX3 + C N N CO

O

O

O

CH2 CH2 CH3CH3

diazenedicarbossilato di etile

PX3 = PPh3, P(OEt)3,P(NEt2)3

C NN CO

O

O

OEt

Et

PX3+

-C N

N CO

O

O

OEt

Et

PX3+

-C N N CO

O

O

O

Et Et

..PX3 +

Meccanismo:

+

+

-

++

--

..C O

R

R'R"

PX3C NN CO

O

O

OEt

Et

PX3C N

N CO

O

O

OEt

EtH

C NN CO

O

O

OEt

EtH

C OH

R

R'R"

C O

R

R'R"

PX3

+

C NN CO

O

O

OEt

EtH

-

C NN CO

O

O

OEt

H

Z

Et

+ Nu Z CNu

R

R'R"

+

= ; ; ;Cl ZnCl Br ZnBr I ZnINu Z

; ; ;N

O

O

H R CN

O

HR'

RO P OO

HOR

R CO

O

H

esempio:

NO O

NHO

OH

C

OCH2

O

OC(CH3)3

NO

NH2

C

OH

O OC(CH3)3

1. EtO2C-N=N-CO2Et/P(OEt)3 THF, 4.5 h; RT2. H2, Pd/C; 1 equiv. HCl AcOEt,AcOH, MeOH 2 giorni; RT

75%(1990)

(S)

(R)

3-amminocardicinato di terz-butile

> 98% ritenzione

24

FLUORURI ALCHILICI

- Da alcooli primari, secondari e terziari

R OH R F[F]

da -78° a 25°C

N SF3

CH2

CH2

CH3

CH3

dietilammino zolfo trifluoruro(1988)

rese elevateinversione di configurazione niente trasposizione

esempio:

+ Et2NSF3CH2Cl2

- 78°C61%

BrOH Br

F

Preparazione:

(CH3CH2)N-Si(CH3)3 + SF4..

(CH3CH2)N-SF3 + (CH3)3SiFbassa temperatura

[F] =

ATTENZIONE può decomporsi violentemente sopra i 50°C

Et2NSF3 reagisce anche con i chetoni+ Et2NSF3

O F F

SELETTIVITA’: alcooli più reattivi di chetoni

- Da cloruri, bromuri, tosilati primari e secondari

R X R F[F]

35-66%, 25°÷ 40°C

[F] = Bu4N+ F- fluoruro di tetrabutilammonio

anidro, senza solvente(1984)

Prodotti secondari alcooli (da tracce di acqua) alcheni (F- non solvatato è una base forte)

25

- Da enolati di litio (da esteri, ammidi, chetoni)[F]O base O

-

OF

[F] = (CF3SO2)2N-F N-fluoro-bis(trifluorometilsolfonil)immide(1991)

esempio:

1. LDA, THF, -78°C2. si allontana iPr2NH a 20°C

3. (CF3SO2)2NF, THF, -80°C76%

O

OFO

O

Introduzione del gruppo CF3 con aldeidi aromatiche

+ CHF3 DMF-45°C, 30min

KH

da -45°C a r.t.20-60%

(1998)H

OCF3

O

ZZ

AMMINE

- Da alogenuri alchilici ed ammoniaca (o ammine)Ammine primarie:

+ NH3 (eccesso) + +NH4 Cl-R X R NH2

R primario e secondario; X = Cl, Br, I, OSO2R SN2

L'eccesso di NH3 è necessario per ridurre la competizione di RNH2(oltre che per neutralizzare HCl)

Ammine secondarie:

+ + +NH3R Cl-R NH2 R' XR

NHR'(eccesso)

Buone rese con X = solfonato e controllando le condizioni di reazione ed il modo di addizione

26

esempio:

+CH2Cl2

H2/Pd

OCH3O

RO

S O2

NO2

NH2OCH3

RO

NHOCH3

RO

NH2

Ammine terziarie:

+ + +NH3RR' Cl-R

NHR'

R" XR

NR'

R"

(eccesso)

- Con alogenuri alchilici e ftalimmide di potassio(sintesi di Gabriel)

Ammine primarie:

N

O

O

: :- K++ R X N

O

O

R

KX

NH2 CH3

..

R NH2+ NH

O

O

NH

CH3

CH3

(1970)

- Dai chetoni, per amminazione riduttiva

+[H]

R CHR'

NH R"R

CR'

O

R" NH2

R, R', R" = H, alchile, arile[H] = H2, Ni

NaBH3CN, EtOH, Δ

esempio:CH3CO2

- +NH4 in CH3OH

NaBH3CN, KOH80% (1980)

O

O

ON

meccanismo:

+ NH3..

H2O

O

O

O O

O

NH

cianoboroidruro di sodio

27

[H] O

O

NH2

H2O ..

O

N

[H]

: H2O

[H]O

NH

N

- Da immine, per riduzione [H]

RC

R'

NR"

RC

R'

NH R"

[H] = H2, Pt

NaBH3CN, EtOH, Δ(1975)

esempio:

NH2+

O+ H2

Pt

HCl

N NH

65% (1974)

- Da alcooli terziari e nitrile, con acidi forti (reazione di Ritter)

Permette di ottenere ammine con NH2 sul C terziario (non ottenibili con i metodi precedenti)

OH+ :CH3 C N

H2SO4AcOH

H2O NH

O

KOHH2O

200°C

NH2

77%(1981)

meccanismo:

OH H2SO4 CH3CN:+

H2O

CH3CN+

H2O CH3NOH2

C

+

H+

CH3CNOH N

H

O

28

- Da nitrili, per riduzione [H]C NR CH2NH2R

[H] = H2, Pt o Pd a 25°CLiAlH4 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2

esempio:

C N1. LiAlH4, Et2O

2. H2OCH2NH2

i procedimenti di lavorazione vanno seguiti scrupolosamente, perché le ammine si complessano con i sali di alluminio e non si recuperano facilmente

- Da ammidi, per riduzione

[H]

R C NH2

OCH2NH2R

[H]R C NH

O

R'

CH2NHRR'

[H]R C N

O

R'R"

CH2NRR'

R" [H] = LiAlH4

NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2

- Da ossime, per riduzione

[H]CH NR OH CH2NH2R [H] =

LiAlH4

NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2

H2, Rh su Al2O3

- Da nitroderivati (soprattutto aromatici) per riduzione

[H]

Y

NH2NO2

Y

[H] =Fe/HCl o Sn/HClIn, NH4Cl, EtOH/H2O

H2, Pt o Pd

(1998)

esteri, nitrili, ammidi ed alogenuri acilici non vengono toccati

29

- Da acetati allilici, con catalizzatori di PdGruppi acetossi in posizione allilica possono essere sostituiti con gruppi amminici, in presenza di catalizzatori di Pd(0).

Pd0 cat.+ RNH2OAc NHR

Pd0 cat.+ RR'NH NRR'OAc

CH

CH2

CH2

CH2 P

CH

Pd P

P

P

P Pd P

P

P

Palladio tetrakis(trifenilfosfina)Pd(PPh3)4

Pd(PPh3)4 legato a polimero (polistirene)

Diastereoselettività dipende dalla struttura del catalizzatoreStudiata con derivati del cicloesene

Stereochimica amminazione sulla stessa faccia del gruppo acetossi

Regiochimica attacco regioselettivo sul sito meno ingombrato

O

CO2Me

CCH3

O THF, ΔPd(0) su polistirene

Et2NH

N

CO2Me

Et

Et resa 83%100% cis

O

CO2Me

CCH3

O THF, ΔPd(0) su polistirene

Et2NH

N

CO2Me

Et

Etresa 86%100% trans

30

Pd(0)

Pd(0) su polistirene+ RNH2 benzene o

benzene/THF Δ

RNH2

CH2OAcOAc

CH2OAc

NHRPd

CH2OAc

resa: 87% con R =

CH2

NCH2CH2H

100% con R =

Il catalizzatore si avvicina dalla parte opposta rispetto al sostituente, il nucleofilo si avvicina dalla parte opposta rispetto al gruppo più voluminoso

Pd(0) Et2NHN

CO2Me

Et

Et

CH2OAc

O

CO2Me

CCH3

O

Pd

Meccanismo:

ISOCIANATI (-N=C=O) C legato con 4 legami ad atomi più elettronegativi

- Da ammine primarie+

Cl- + Δ

solv.HCl

R NH3 CClCl

OCN ORC ClNH

OR

fosgene

in laboratorio:C

O

O OCCCl

ClCl

Cl

ClCl

carbonato di bis-triclorometile"trifosgene"

solido, p.f. 81-83°C

esempio:

NH2

CH3

+ C

O

O O CCCl

ClClCl

ClCl

..Et2N

70°C

N

CH3

C O+ (CH3CH2)2NH+ Cl-

82%(1987)

31

- Da cloruri acilici, attraverso le ammidi(trasposizione di Curzius)

Bu4N+ -OH + NaN3 in H2OCH2Cl2 Bu4N+ N3

-

+ Bu4N+ N3- benzene

25°Cbenzene

50-90°C+ N2

86%

(1974)

NC

O

N3

O

Cl

O

Meccanismo:

CN OR

..R Cl

O N3-

R N

O

N N+ -

:

R N

O

N N:....

..

N N: :

-+ R N

O..

:..

ALCHENI

- Da 1,2-dialogenoalcani, per eliminazione di alogeno(*)

X = Cl, BrC C

X XC C

(*) = Zn attivatoNaI, Δ applicazione pratica: inversione della configurazione

di un alchene (addizione anti, eliminazione sin)

esempio:

+ Cl2CH2Cl2

- 78°C

Cl

Cltrans-2-metil-7-ottadecene

NaI

DMF, 153°Cresa 95%, stereospecificità 100%

(1976)

cis-2-metil-7-ottadecene

32

- Dagli alogenuri (o tosilati) alchilici, per deidroalogenazione

(β-eliminazione)base

HXC C

XC C

X = Cl, Br, I, OTs

Problemi: reazione regioselettiva, ma non regiospecifica

O SO2

CH3

CH3O-

CH3OH+

64% 36%

gruppo uscente all'estremità della catena e base troppovoluminosa per funzionare da nucleofilo, con gruppouscente voluminoso (tosilato)

Per avere maggiore selettività

Basi:NN

DBN

NN

DBU

DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-nonene

DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undecene

DBU

benzene

OTsunico prodotto

Ma se il gruppo uscente non è terminale:

OTs DBUbenzene

+prevalente

Se si aumenta l’ingombro sterico della base si ha prevalenza dell'alchene meno sostituito

Base: (CH3)3CO-K+

(CH3)3CO-K+

(CH3)3COH> 85%

OTs

In condizioni di controllo termodinamico prevale l’alchene più stabile

l'alchene più sostituito è più stabile di quello meno sostituitol'alchene coniugato è più stabile di quello non coniugato

CH3O-

CH3OH

OO

Brunico prodotto

33

buona selettività si ha con: LiBr + Li2CO3 in DMF

(1980)

esempio:

+ LiBr + Li2CO3

78%O

O

OBr

H

H

O

O

O

H

H

- Dagli alcooli, per disidratazione acido-catalizzata

(β-eliminazione)problemi: sono possibili miscele di prodotti

sono possibili trasposizioniesempi:

TsOHtoluene Δ

OH

+ + + +

OHKHSO4

Δ+ H2O

Meccanismo:OH H+

OH2+

H2O+

H+

H+

- Dai chetoni, attraverso i selenossidiB:-

BH -

-[Se]O O O O

SeR[O]

+ -

O

HSe

Ar O

O+ "-Se-OH"

(1984)Ar

O

HSe

O

eliminazione sin, con stato di transizione ciclico

[Se] SeCl Se Se

cloruro di fenilselenile

[O] NaIO4H2O2R3CO3H

difenildiseleniuro

34

esempi:

O

1. LDA

2. Se SeO

SeH2O2 25°C

OO

SeOH

+

-

O

OOOCH3

1. LDA, THF, -78°C

2. THF, -78°CSe Br

3. H2O2, CH2Cl2 temp. ambiente, 1 ora O

OOOCH3

62%(1989)

- Dai chetoni, attraverso i tosilidrazoni, mediante eliminazione riduttiva

(reazione di Shapiro)Meccanismo:

+..

H2O R C CH2

N

R'

NH SO2ArNH2 NH SO2 CH3R C CH2

O

R'

2 R"Li

2 R"H ArSO2Li N2

H2O

R C CH

N

R'

N SO2Ar

Li

-Li+

R CCH

N

R'

N- Li+

RC

CH

Li

R' R CCH

H

R'R C CH2

N

R'

NH SO2Ar

esempi:

prevalgono gli alcheni meno sostituitiper avere alcheni trisostituiti, si usa LDA invece di BuLi (o MeLi)

N NHTs

1. MeLi

2.H2O

98-99%

(1971)

1. TsNHNH22. MeLi3. H2O 100%

(1968)

O

1. MeLi

2. H2O+

80% 9%

NNHTs

(1977)

35

1. TsNHNH2

2. LDA3. H2O

98%(1977)O

O O

O

O

H

H TsNHNH2EtOHa ricadere O

N

H

HNHTs

81%

1. BuLi 2.5 equiv.

2. H2OTHF, 0°÷ 25°C

OH

H

96%(1988)

- Dagli alchini, per riduzione cataliticaidrogenazione parziale alcheni cis

+ H2cat.

C CR R' C CR

H H

R'

cat.: Ni colloidale contenente B (Ni P-2)

+ NH2 NH2

Ni(OCOCH3)2 + NaBH4

selettività 200:1 per l'isomero cis

esempio:

+ H2Ni P-2

(1973)NH2 NH2

C C resa 96%99.5% cis

alcheni transNa (o Li) in NH3 + NaNH3

C CR

H R'

HC CR R'

- Da sililossidi per eliminazione

Formazione di legame C-C

(olefinazione di Petersen)

- Da fosfinossidi per eliminazione (reazione di Wittig)

C COH Si(CH3)3

R'RH H

KHC C

O Si(CH3)3

R'RH H

-

C CR

H

R'

H+ (CH3)3SiO-K+

C CR

H

R'

H+ Ph3P-O-+

C CO PPh3

R'RH H

- +

36

ALCANI

- Da alcheni ed alchini, per idrogenazione cataliticaH2

H2

Pd/C Pd/CCH2 CH2R R' CH CHR R'C CR R'

cat.: Pd/CaCO3

PbOcatalizzatore di Lindlar

Permette l’idrogenazione selettiva di legami C-C (doppi e tripli), in presenza di eteri benzilici

esempio:H2

cat. di Lindlar MeOH

> 95% (1998)

O

OO H

O

OO H

- Da alogenuri alchilici e cuprati

Formazione di legame C-C

+ R2CuLi + R2Cu + LiXR' X R' R

RIMOZIONE RIDUTTIVA DI GRUPPI FUNZIONALI

- Dal livello di ossidazione più elevato: in due passaggi

LiAlH4 TsClpy

[H]

RC

OR'

OR CH2OH R CH2OTs R CH3

py = N

[H] NaBH4 in DMSO

NaBH3CN

LiBHEt3

LiAlH4, LiH

LiAlH(OMe)3

alchile primario e secondario

alchile primario, benzile

alchile primario e secondario

alchile primario

alchile primario e secondario

arileH3B.NHMe2Ni su grafite

“SUPERIDRURO”

37

K2CO3, DMF120°C, 6-14 h

H3B.NNMe2Ni su grafite

OTs

Z

H

Z (2006)

esempi:OTs

[H]H

+ +

OH

[H] = LiAlH4 54% 25% 19%

LiEt3BH 80% 20% 0%(1976)

LiEt3BHOTs

OCH3

THF O

OH

CH3CH3

92% (1990)

72%

(1988)

OOCH3CH3

H

H

OSO2H i-Pr

LiEt3BHtoluene90°C

OOCH3CH3

H

H

HH

- Dai chetoni, attraverso gli idrazoni (reazione di Wolff-Kishner)

+ + -OH

tautomeria

O NH2 NH2 N NH2 N NHH

+ -OH- + H2O

-OHN2

N NH H HN NH - CH2

Meccanismo:

esempi:

NH2NH2

KOHCOH

O

OOH

OCOH

O

OH

O87-93%

(1963)

N NH2

(CH3)3COK

90% (1962)

38

- Da aldeidi e chetoni, in ambiente acido (reazione di Clemmensen)

per aldeidi e chetoni aromaticiZn(Hg)

HClCH2O

esempi:

Zn(Hg)

HCl

60-67%

(1963)

OH

CH3

OOH

O H

O

OH OZn(Hg)

HCl

OH

81-86%

(1955)

- Dai chetoni, attraverso i tosilidrazoni, per riduzione

O + N NHSO2 CH3

NHSO2 CH3

NH2

H2O[H]

N2

CH2N NHH

OB

OH

e poi H2O, AcONa

[H] =

NaBH3CN

catecolborano

riduzione selettiva dei tosilidrazoni in presenza di esteri e nitrili

esempi:

1. , CHCl3, -10°C

2. AcONa.3H2O, CHCl3, a ricadere 91%(1975)

N NHTs

OB

OH

TsNHNH2, NaBH3CN

DMF, ; TsOH cat.O C

O ON O C

ON

SO O (1973)75%

39

- Da alogenuri alchilici, per riduzione

[H] = NaBH3CN

(Me3Si)3SiH

Bu3SnH

}tris(trimetilsilil)silano

tributilstannano

X = I, Br, OTSsi può effettuare in presenza di estere, ammide, cloro, nitrile, alchene, aldeide, ossaciclopropano

X = Cl, Br, I (RI>RBr>RCl>>RF)

meccanismo: reazione radicalica a catena, iniziata da 2,2'-azo-di(2-metilpropanonitrile), AIBN [azoisobutirronitrile]

N2

2 CH3CCH3

C N

.CH3CCH3

NC N

N CH3CCH3

C N

(1989)

CH3CCH3

C N

. Bu3SnHBu3Sn. R X

Bu3SnX

R. Bu3SnH

Bu3Sn.R H

- chetoni, esteri, ammidi, eteri ed alcooli non reagiscono - è possibile dealogenare parzialmente composti polialogenati

esempi:CF3

Br

Bu3SnHCF3

H99%

(1963)

O

ClCl

Bu3SnHO

HCl

84%

(1970)

Bu3SnH è molto tossico, ma dal 1975 è stato trovato il modo per usarlo in quantità catalitiche, diminuendone così la pericolosità

Bu3SnH cat., NaBH4