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AMMINOACIDI = H = CH 3 = CH 2 OH SH = CH 2 = CH 2 O = CH 2 O OH glicina R R R R R R alanina serina cisteina fenilalanina tirosina Gli amminoacidi che costituiscono le proteine sono 20 appartenenti alla serie L COO - + H 3 N

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AMMINOACIDI

= H

= CH3

= CH2

OH

SH

= CH2

= CH2

O

= CH2

O

OH

glicinaR

R

R

R

R

R

alanina

serina

cisteina

fenilalanina

tirosina

Gli amminoacidi che costituiscono le proteine sono 20 appartenenti alla serie L

COO-+H3N

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Classificazione degli amminoacidi in base al gruppo R

Le catene laterali di tali a.a. danno origine ad interazioni idrofobiche che stabilizzano la struttura terziaria delle proteine

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Classificazione degli amminoacidi in base al gruppo R

Le catene laterali di questi a.a. sono più idrofiliche di quelle degli a.a. non polari per la presenza di gruppi funzionali in grado di formare legami idrogeno con l’acqua

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Classificazione degli amminoacidi in base al gruppo R

Amminoacidi con catene laterali acide

Amminoacidi con catene laterali basicheLe catene laterali di

questi a.a. sono più idrofiliche per la presenza di cariche nette positive o negative

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Abbreviazioni e simboli degli α-amminoacidi

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Spettro di assorbimento degli amminoacidi aromatici

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La cisteina può formare ponti disolfuro

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Stereoisomeria degli amminoacidi

Il carbonio degli amminoacidi è legato a 4 gruppi chimici diversi (tranne la glicina) ed è quindi un atomo di carbonio chirale o otticamente attivo. Poiché la disposizione degli orbitali di legame intorno al carbonio è tetraedrica, i 4 gruppi chimici possono disporsi nello spazio in due modi diversi e quindi gli amminoacidi possono esistere in due forme speculari non sovrapponibili, indicate con D e L. Le due forme si definiscono stereoisomeri, isomeri ottici o enantiomeri, otticamente attive in quanto possono ruotare il piano della luce polarizzata.

Gli amminoacidi presenti nelle proteine sono tutti stereoisomeri L.

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Stereoisomeria degli amminoacidi

Per tutti i composti chiralici, gli stereoisomeri che hanno configurazioni assolute correlate alla L-gliceraldeide sono designati con la lettera L; gli stereoisomeri correlati con la D-gliceraldeide sono indicati con la lettera D

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Proprietà acido-basiche degli amminoacidi

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Proprietà acido-basiche degli amminoacidi

H2 + H+

Acido (donatore di protoni)

Base (accettore di protoni)

+ H+

H

Le sostanze che hanno questa doppia natura sono anfotere e sono chiamate anfoliti

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Forme ioniche dell’alanina nelle soluzioni acide, neutre e basiche

Il pH al quale la carica netta di un amminoacido è uguale a zero viene definito punto isoelettrico (pI).

A valori di pH superiori al pI l’a.a. ha carica netta negativa, a valori di pH inferiori al pI l’a.a. ha carica netta positiva

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Alcuni amminoacidi modificati

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Gli amminoacidi costituenti le proteine:

• Sono venti, -amminoacidi, appartenenti alla serie L

• Sono anfoteri

• Caratterizzati da un punto isoelettrico (pI) dovuto ai

gruppi ionizzabili

• Esistono numerosi altri amminoacidi con ruoli diversi

• La sequenza degli amminoacidi (struttura primaria)

determina la struttura spaziale della proteina

• La struttura determina la funzione della proteina

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Amminoacidi essenziali Amminoacidi non essenziali

Arginina Alanina

Istidina Asparagina

Isoleucina Aspartato

Leucina Cisteina

Lisina Glutammato

Metionina Glutammina

Fenilalanina Glicina

Treonina Prolina

Triptofano Serina

Valina Tirosina

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Amminoacidi essenziali in alcune specie animali

Suino Pulcino Ratto

Arginina si si si

Fenilalanina si si si

Isoleucina si si si

Istidina si si si

Leucina si si si

Lisina si si si

Metionina si si si

Tirosina si si no

Treonina si si si

Triptofano si si si

Valina si si si

Glicina no si no

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Il legame peptidico

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Struttura del dipeptide valilalanina

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Oligopeptide = pochi amminoacidi

Polipeptide = numerosi amminoacidi (massa molecolare < 10000 Da)

Proteina = migliaia di amminoacidi (massa molecolare > 10000 Da)

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Struttura del pentapeptide seril-glicil-tirosil-alanil-leucina (Ser-Gly-Tyr-Ala-Leu)

Per convenzione l’estremità amminica libera (N-terminale) si scrive a sinistra e l’estremità carbossilica libera (C-terminale) a destra. L’unione di più amminoacidi mediante legami peptidici genera un polipeptide. Ciascun amminoacido componente un polipeptide si chiama residuo.

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Il legame peptidico è un sistema planare

Sei atomi giacciono sullo stesso piano

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Classificazione delle proteine in base alla loro composizione

PROTEINE SEMPLICI: contengono solo amminoacidi (ad es. gli enzimi

ribonucleasi e chimotripsina)

PROTEINE CONIUGATE: sono composte da amminoacidi e da una parte non

amminoacidica (gruppo prostetico)

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Classe Gruppo prostetico Esempio

Lipoproteine Lipidi 1-lipoproteina del sangue

Glicoproteine Carboidrati Immunoglobulina G

Fosfoproteine Gruppi fosforici Caseina del latte

Emoproteine Eme (ferro porfirina) Emoglobina

Flavoproteine Nucleotidi flavinici Succinato deidrogenasi

Metalloproteine

Ferro Ferritina

Zinco Alcol deidrogenasi

Calcio Calmodulina

Molibdeno Dinitrogenasi

Rame Plastocianina

Proteine coniugate

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Classificazione delle proteine in base alla loro

funzione biologica

• ENZIMI: ossidoreduttasi, trasferasi, isomerasi,

ecc.

• PROTEINE DI TRASPORTO: emoglobina, albumina, ecc.

• PROTEINE DI RISERVA: ovalbumina, caseina, ecc.

• PROTEINE CONTRATTILI: actina, miosina, tubulina, dineina

• PROTEINE STRUTTURALI: collageno, elastina, cheratina, ecc.

• PROTEINE DI DIFESA: immunoglobuline, tossine batteriche

• PROTEINE REGOLATRICI: ormoni polipeptidici (insulina,

ormone della crescita ipofisario),

proteine G, ecc.

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• Le proteine sono sostanze anfotere

• Si definisce punto isoelettrico (pI) di una proteina il

valore di pH al quale la proteina ha carica totale nulla

• Una proteina a pH = pI non migra in un campo

elettrico

• Il pI di una proteina è caratteristico di ogni proteina e

dipende dal numero, dal tipo e dalla disposizione degli

amminoacidi acidi e basici all’interno della molecola

• pH > pI proteina carica negativamente

• pH < pI proteina carica positivamente

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Struttura covalente delle proteine

Relazione struttura-funzione delle proteine

• Tutte le proteine naturali sono composte con gli stessi 20 amminoacidi

• La loro diversa funzione è dipendente da:

- differente numero di amminoacidi che le compongono

- differente sequenza in cui sono disposti i residui amminoacidici;

ciascuna distinta sequenza amminoacidica si organizza in una

specifica struttura tridimensionale che determina la funzione della

proteina

• La sequenza dei residui amminoacidici costituisce la STRUTTURA

PRIMARIA di una proteina

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Livelli di struttura nelle proteine

STRUTTURA PRIMARIA: sequenza lineare di residui amminoacidici uniti da

legami covalenti

STRUTTURA SECONDARIA: regolare ripetizione di conformazioni dello

scheletro polipeptidico, legata alla formazione di legami idrogeno tra l’azoto

ammidico e l’ossigeno carbonilico dei legami peptidici. Le più comuni strutture

secondarie sono l’-elica e la conformazione

STRUTTURA TERZIARIA: relazione spaziale tra tutti gli amminoacidi di una

catena polipeptidica, legata alla formazione di interazioni tra le catene laterali

di amminoacidi non adiacenti

STRUTTURA QUATERNARIA: relazione spaziale di due o più catene

polipeptidiche all’interno di una proteina

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Livelli di struttura nelle proteine

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Struttura secondaria delle proteine:-elica

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L’-elica

• È stabilizzata da legami a idrogeno tra l’ossigeno carbonilico di un

legame peptidico e l’atomo di H legato all’atomo di N di un altro legame

peptidico posizionato 4 residui più avanti nella catena polipeptidica.

Ogni giro dell’elica è tenuto unito a quello adiacente da numerosi legami

idrogeno che rendono, così, la struttura stabile

• L’elica è destrorsa

• Le catene laterali degli amminoacidi sporgono verso l’esterno dell’elica

• La prolina destabilizza l’elica

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Struttura secondaria delle proteine:conformazione

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Conformazione Foglietto )

Struttura secondaria costituita da catene polipeptidiche distese (filamenti ) con andamento a zig zag.

I filamenti sono stabilizzati da legami idrogeno tra segmenti adiacenti della catena polipeptidica.

Le catene laterali di residui amminoacidici adiacenti si proiettano alternativamente sopra e sotto il piano del foglietto.

Filamenti adiacenti possono essere orientati nella stessa direzione (paralleli) o in direzione opposte (antiparalleli).

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Struttura secondaria delle proteine:Ripiegamento

• Ripiegamento di 180° con cui una catena polipetidica inverte

direzione

• Comprende quattro amminoacidi in sequenza ed è stabilizzata da un

legame idrogeno tra il 1° e il 4° amminoacido

• Spesso sono presenti residui di Pro, Gly

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Struttura terziaria delle proteine

Ripiegamento di una proteina nello spazio tridimensionale

Caratteristica della struttura terziaria è che amminoacidi lontani nella struttura primaria vengono a trovarsi vicini, consentendo lo stabilirsi di interazioni tra le loro catene laterali

La struttura terziaria è stabilizzata prevalentemente da interazioni deboli (non covalenti) ed in qualche caso da ponti disolfuro (legami covalenti).

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Struttura terziaria delle proteine

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Struttura terziaria delle proteine

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Struttura quaternaria delle proteine

La struttura quaternaria definisce l’organizzazione spaziale in complessi tridimensionali di proteine costituite da due o più catene polipeptidiche (subunità) uguali o diverse.

Le subunità sono tenute assieme da interazioni deboli non covalenti (ad es. legami idrogeno, legami ionici, interazioni idrofobiche).

Proteina dimerica = costituita da due subunità

Proteina trimerica = costituita da tre subunità

Proteina tetramerica = costituita da quattro subunità

Proteina multimerica = costituita da numerose subunità

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Struttura quaternaria delle proteine

Emoglobina

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Classificazione delle proteine in base ai livelli strutturali

PROTEINE FIBROSE

• Costituite in gran parte da un unico tipo di struttura secondaria

• Hanno catene polipeptidiche disposte in lunghi fasci o in foglietti

• Determinano la resistenza, la forma e la protezione esterna delle cellule nei vertebrati

• Insolubili in acqua: presenza di molti amminoacidi idrofobici sia all’interno che all’esterno della proteina

PROTEINE GLOBULARI

• Contengono più tipi di struttura secondaria

• Hanno catene polipeptidiche ripiegate per assumere una forma globulare o sferica

• La maggior parte degli enzimi e delle proteine regolatrici sono globulari

• Più solubili in acqua: presentano un interno idrofobo e una superficie idrofila

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Proteine fibrose: -cheratina

• Componente dei capelli, lana, penne, unghie, artigli, corna, zoccoli e strati

esterni della pelle

• È costituita da una struttura ad -elica destrorsa

• Due catene di -elica si avvolgono in un superavvolgimento sinistrorso

• Ha un ruolo strutturale

• È ricca di Cys che formano ponti disolfuro trasversali tra fibre adiacenti,

aumentandone la resistenza

18 % Cys

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-cheratina dei capelli

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La “permanente” dei capelli

riduzione piega ossidazione

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Proteine fibrose: collagene, una tripla elica

• È la proteina più abbondante nei vertebrati

• Principale componente dei tessuti connettivi (ossa, tendini, denti,

cartilagini)

• Tre catene sinistrorse (catene ) avvolte tra loro a formare una

tripla elica destrorsa

• Composizione amminoacidica particolare

– Un residuo ogni tre è una glicina

– Ricco in prolina

– Amminoacidi inusuali (idrossilisina, idrossiprolina:

formano ponti a idrogeno)

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Alterazione delle caratteristiche strutturali e funzionali di una proteina senza alterazione della sua struttura primaria

Denaturazione reversibile irreversibile

Agenti denaturanti: fisici e chimici

Fisici: calore, radiazioni, ultrasuoni

Chimici: Soluzioni di acidi o basi forti, sali di metalli pesanti, urea e guanidina

Effetto della denaturazione: perdita della funzionalità della proteina

Denaturazione

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Esperimento di Anfinsen (Nobel per la Chimica 1972)

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Ripiegamento delle proteine

• In E. Coli, una proteina attiva di 100 aa è prodotta in circa 5 secondi a

37 °C

• Un processo casuale per tentativi richiederebbe venti miliardi di anni

• Alcune proteine (chaperoni) “guidano” l’avvolgimento (ad esempio,

heat shock proteins)

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Ripiegamento delle proteine

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LLe proteine possono avere un alterato avvolgimento per:-      Cambiamento struttura primaria-      Difetto di chaperonine-      Influenza di altre proteine

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  Disease Protein Involved

Inability to fold Cystic fibrosis CFTR

Gaucher's disease β-glucocerebrosidase

Fabry disease α- galactosidase A

Marfan syndrome Fibrillin

Amyotrophic lateral sclerosis Superoxide dismutase

Scurvy Collagen

Maple syrup urine disease α-Ketoacid dehydrogenase complex

Cancer p53

Osteogenesis imperfecta Type I procollagen pro α

Mislocalization owing to misfolding

Familial hypercholesterolemia LDL receptor

α1-Antitrypsin deficiency α-Antitrypsin

tay-Sachs disease β-Hexoseaminidase

Retinitis pigmentosa Rhodopsin

Leprechunism Insulin receptor

Malattie da proteine non correttamente avvolte

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Disease Protein Involved

Systemic extra cellular amyloidoses

primary systemic amyloidosis Intact Ig light chains or fragments

secondary systemic amyloidosis Fragments of serum amyloid A protein

familial Mediterranean fever Fragments of serum amyloid A protein

Familial amyloidotic polyneuropathy1

Mutant transthyretin and fragments

Senile systemic amyloidosis wild-type transthyretin and fragments

Familial amyloidotic polyneuropathy II

Fragments of apolipoprotein A-1

Haemodialysis-related amyloidosis

2-Microglobulin

Finnish hereditary amyloidosis Fragments of mutant gelsolin

Lysozyme amyloidosis Full-length mutant lysozyme

Insulin-related amyloid Full-length insulin

Fibrinogen α-chain amyloidosis Fibrinogen α-chain variants

Organ-limited extra cellular amyloidoses

Alzheimer's disease Amyloid β-peptide

Spongiform encephalopathies Prion protein

Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis

Amyloid β-peptide or cystatin C

Type II diabetes Amylin (Islet amyloid polypeptide)

Medullary carcinoma of the thyroid

Procalcitonin

Atrial amyloidosis Atrial natriuretic factor

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Intracellular amyloidoses

Alzheimer's disease Amyloid β-peptide, Tau

Frontotemporal dementia with parkinsonism

Tau

Parkinson's disease; dementia with Lewy bodies

α-Synuclein

Creutzfeldt-Jakob disease Prion protein

Polyglutamine expansion diseases

Long glutamine stretches within certain proteins

Amyotrophic lateral sclerosis Superoxide dismutase

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Le malattie prioniche

Il prione buono (PrPc)…. e quello cattivo (PrPsc) resistente a tutto e “contagioso”

La conversione PrPc PrPsc è autocatalitica

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