Un deficit a carico del SI può portare Un deficit a carico del SI può portare ad un’aumentata suscettibilità alle infezioniad un’aumentata suscettibilità alle infezioni

ed ai tumoried ai tumoriSono molto eterogeneeSono molto eterogenee

sintomatologia lieve morte l’individuo sintomatologia lieve morte l’individuo

Risposta innataRisposta innata Risposta specificaRisposta specifica

Sono comunemente classificate in primitive e secondarie

PrimitiveDifetti di uno o più costituenti

del Sistema Immunitario

Secondarie, si generano in seguito a: Trattamento con farmaci immunosoppressivi

InvecchiamentoPrematurità neonatale

Malnutrizione Tumori disseminati

Infezioni delle cellule immunocompetenti (HIV)

I microrganismi hanno diverse strategie per eludere il SII microrganismi hanno diverse strategie per eludere il SI

94 varianti Ag94 varianti Ag

Virus quiescente: scarse proteine viraliVirus quiescente: scarse proteine viraliNeuroni: bassi livelli di MHCINeuroni: bassi livelli di MHCI

Tali meccanismi possono alterare la RI in generaleTali meccanismi possono alterare la RI in generale

Le immunodeficienze (ID) sono un gruppo assai eterogeneo di quadri patologici

caratterizzati da difetti di sviluppo o funzionamento del Sistema Immunitario

Può interessare diversi settori dell’immunità:Umorale

Cellulo-mediataFagocitario

Complementare

Danni di cellule a monte nella sequenza maturativaDanni di cellule a monte nella sequenza maturativarisultano danni clinici più gravirisultano danni clinici più gravi

Sindromi Sindromi da immunodeficienze da immunodeficienze

nell’uomonell’uomo

CorticosteroidiCorticosteroidiAntimitoticiAntimitotici

Ciclosporina: inibisce anche la secrezione di citochineCiclosporina: inibisce anche la secrezione di citochine

Sono raggruppate in base alla patogenesiSono raggruppate in base alla patogenesie al tipo di alterazionee al tipo di alterazione

Si manifestano generalmente nell’infanziaSi manifestano generalmente nell’infanzia

1:5001:500Solo una piccola percentuale manifesta Solo una piccola percentuale manifesta

segni clinici nell’adultosegni clinici nell’adulto

IL tipo di immunodeficienza dipende dall’alterazione IL tipo di immunodeficienza dipende dall’alterazione che avviene durante l’ontogenesi del SIche avviene durante l’ontogenesi del SI

Anomalie che avvengono presto portano deficienze Anomalie che avvengono presto portano deficienze multiplemultiple

(SCID Severe Combined Immuno-deficiencies). (SCID Severe Combined Immuno-deficiencies). Anomalie che avvengono negli step più tardivi Anomalie che avvengono negli step più tardivi

provocano specifici danni sulla linea B o sulla linea Tprovocano specifici danni sulla linea B o sulla linea TSpesso si trasmettono can carattere recessivoSpesso si trasmettono can carattere recessivoIn molti casi interessano geni presenti sul cr XIn molti casi interessano geni presenti sul cr X

Possono causare un’aumentata suscettibilità

alle infezioni

Favorire l’insorgenza di

neoplasie

Immunità umoraleImmunità umorale

Batteri piogeniBatteri piogeni

Immunità cellulareImmunità cellulare

Infezioni da virus eInfezioni da virus emicrorganismi intracellularimicrorganismi intracellulari

Relazione T e BRelazione T e B

Deficit di maturazione dei linf BDeficit di maturazione dei linf B

La funzione dei linf B è determinata dai livelli di IgGLa funzione dei linf B è determinata dai livelli di IgGee

la formazione di nuovi Abla formazione di nuovi Ab

I linf B sono circa il 10%I linf B sono circa il 10%La loro funzionalità in vitro viene La loro funzionalità in vitro viene

testata testata in rapporto alla risposta a stimoli in rapporto alla risposta a stimoli

mitogenimitogeni

Agammaglobulinemia infantileAgammaglobulinemia infantileLegata al cr X (XLA)Legata al cr X (XLA)(Agammaglobulinemia di Bruton)(Agammaglobulinemia di Bruton)

pre-B stem pre-B stem

Carenza enzima BTKCarenza enzima BTKcodifica una tirosin-chinasicodifica una tirosin-chinasi

Livelli serici di Ig (IgG e IgA) bassiLivelli serici di Ig (IgG e IgA) bassiRiduzione numerica o completa assenza di linf BRiduzione numerica o completa assenza di linf B

nelle aree B competenti dei linfonodinelle aree B competenti dei linfonodi

Linf T normaleLinf T normale

Complicanze infettive Complicanze infettive controllate da somministazione periodica di Igcontrollate da somministazione periodica di Ig

Compare dopo i sei-nove mesiCompare dopo i sei-nove mesiInfezioni da piogeniInfezioni da piogeni

Deficit Selettivi Ig Deficit Selettivi Ig

Numero di linfociti normaleNumero di linfociti normale

Infezioni croniche Infezioni croniche vie respiratorievie respiratorie

E’ la ID più frequente 1:600 to 1:800E’ la ID più frequente 1:600 to 1:800Diagnosi : Diagnosi :

I livelli sieici di IgA inferiori a 50 I livelli sieici di IgA inferiori a 50 μμg/ml (vn 2-4 mg/ml).g/ml (vn 2-4 mg/ml).

Esiste una familiarità (ridotta produzione di TGF-Esiste una familiarità (ridotta produzione di TGF-ββ))Farmaci Farmaci

Infezioni durante la vita intrauterina Infezioni durante la vita intrauterina (rosolia, toxoplasma, citomegalovirus)(rosolia, toxoplasma, citomegalovirus)

Deficit Selettivi IgA Deficit Selettivi IgA

Spesso asintomaticaSpesso asintomaticaoo

Aumentata incidenza di infezioni a carico Aumentata incidenza di infezioni a carico dell’apparato respiratoriodell’apparato respiratorio

eegastrointestinale gastrointestinale

Elevata incidenza malattie autoimmuniElevata incidenza malattie autoimmuni

Carenza di IgA nella lamina propria dell’intestinoCarenza di IgA nella lamina propria dell’intestino

CeliachiaCeliachiaAnemia perniciosaAnemia perniciosa

Malattie infiammatorie croniche dell’intestinoMalattie infiammatorie croniche dell’intestinoInfestazione da GiardaInfestazione da Giarda

Aplasia TimicaAplasia Timica(Sindrome Di George)(Sindrome Di George)

Microdelezione nel cr 22Microdelezione nel cr 22Sviluppo anomalo dell’embriogenesi alla 12° settimana di Sviluppo anomalo dell’embriogenesi alla 12° settimana di

gestazionegestazionedelle strutture che originano dalla III e IV tasca faringeadelle strutture che originano dalla III e IV tasca faringea

Timo rudimentaleTimo rudimentale

Le manifestazioni cliniche compaiono subito dopo la nascitaLe manifestazioni cliniche compaiono subito dopo la nascita

Gli individui hanno una facies caratteristicaGli individui hanno una facies caratteristica

E’ associato ipotiroidismo, difetti cardiaci congenici E’ associato ipotiroidismo, difetti cardiaci congenici

e deficit della risposta immune cellulo-mediatae deficit della risposta immune cellulo-mediata

(suscettibilità ad infezioni virali, batteriche e fungine)(suscettibilità ad infezioni virali, batteriche e fungine)

Anomalie cardiacheAnomalie cardiacheAtresia esofageaAtresia esofagea

Spina bifidaSpina bifida

Deficitaria la risposta T-dipendenteDeficitaria la risposta T-dipendenteee

Parzialmente la risposta umoraleParzialmente la risposta umoraleAumento di monociti e NKAumento di monociti e NK

Rappresenta la forma più grave di ID Rappresenta la forma più grave di ID ereditabileereditabile

Esistono diversi quadri patologici Esistono diversi quadri patologici trasmessi trasmessi

come carattere autosomico recessivocome carattere autosomico recessivooo

legato al cromosoma Xlegato al cromosoma XE’ caratterizzata da :E’ caratterizzata da :

LinfopeniaLinfopeniaAssenza di timoAssenza di timo

IpogammaglobulinemiaIpogammaglobulinemia

Quadro clinico: polmoniti ricorrenti, diarrea, infezioni persistente di Candida Quadro clinico: polmoniti ricorrenti, diarrea, infezioni persistente di Candida che colpiscono bocca, esofago e cute del visoche colpiscono bocca, esofago e cute del viso

50% dei casi di SCID è legato al cr X50% dei casi di SCID è legato al cr XMutazioni a carico del gene Mutazioni a carico del gene

per la catena per la catena γγ del recettore per le IL del recettore per le IL(IL-2, IL-4, IL-7, IL-9,IL-15 e IL-21)(IL-2, IL-4, IL-7, IL-9,IL-15 e IL-21)

Blocco maturativo dei linfT,Blocco maturativo dei linfT,dei linf NKdei linf NK

Mancata cooperazione Mancata cooperazione per la produzione della risposta Bper la produzione della risposta B

IL-7 IL-9IL-7 IL-9

SCID da deficit ADA SCID da deficit ADA

Carattere autosomico recessivoCarattere autosomico recessivo

Difetti enzimatici condizionano la degradazione delle purineDifetti enzimatici condizionano la degradazione delle purineAccumulanodi metaboliti nucleotidiciAccumulanodi metaboliti nucleotidici

Tossici per i linfociti TTossici per i linfociti T

SCID con deficit di ADA e PNF SCID con deficit di ADA e PNF

ADENOSINE

INOSINE

HYPOXANTHINE

XANTHINE

URIC ACID

GUANOSINE

GUANINE

Purine Catabolism Pathway

AdenosineDeaminase

PurineNucleoside

Phosphorylase

PurineNucleoside

Phosphorylase

XanthineOxidase

XanthineOxidase

Guanase

Sostanze tossiche per la sintesi di DNA Sostanze tossiche per la sintesi di DNA I linf T sono più sensibiliI linf T sono più sensibili

Aumento di Aumento di deossiadenosinadeossiadenosina

e e desossiadenosinadesossiadenosina

Accumulo di Accumulo di desossi-ATPdesossi-ATP

Accumulo di Accumulo di desossi-GTPdesossi-GTP

Aumento Aumento di guanina edi guanina e

deossiguanosinadeossiguanosina

Immunodeficienza congenita ereditaria legata al cromosoma X

Alterazione di una proteina che regola l’organizzazione dell’actina del citoscheletroLivelli serici di Ig normali ma incapaci di reagire con Ag

Deficit dell’immunità cellulare

Comprende una serie di problemi clinici importanti tra cui:• frequenti infezioni, a causa dei deficit nei linfociti T e B

• emorragie, causate da una carenza di piastrine nel sangue• eczema

Deficit di adesione leucocitaria, LAD-1 (Leucocyte Adhesion Deficiency), i leucociti mancano dei recettori adesivi

Per difetto dell’espressione della catena β2 dell’integrine infezioni necrotizzanti e mancata caduta del cordone ombelicale

LAD-2I leucociti non sono in grado di rotolare

ELAM-1 lega PMN, monociti e linfociti è cronicamente espressa nell’ Artrite Reumatoide

ELAM-1 e Shock settico

Deficit dei meccanismi Deficit dei meccanismi battericidi ossigeno-dipendentebattericidi ossigeno-dipendente

Sindrome di Chediak-HigashiSindrome di Chediak-HigashiDiminuita capacità nella Diminuita capacità nella

formazione del fagolisosomaformazione del fagolisosoma

Non presentano esplosione respiratoriaNon presentano esplosione respiratoria

Deficit di molecole di adesioneDeficit di molecole di adesione

Autosomica recessivaAutosomica recessiva

Più frequente Infezioni croniche o persistentiPiù frequente Infezioni croniche o persistentiInfezioni ricorrentiInfezioni ricorrenti

Infezioni da opportunistiInfezioni da opportunistiGuarigioni incompleteGuarigioni incomplete

MalnutrizioneMalnutrizione

Virus e batteri intracellulari Deplezione di CD8Virus e batteri intracellulari Deplezione di CD8

MalnutrizioneMalnutrizione

La malnutrizioneLa malnutrizione con deficit immunitario e infezioni costituisce la principale causa di morte con deficit immunitario e infezioni costituisce la principale causa di morte neonatale e infantile nel mondo. neonatale e infantile nel mondo.

Le manifestazioni cliniche di deficit immunitario compaiono quando il peso corporeo a < 80% del peso ideale medio,Le manifestazioni cliniche di deficit immunitario compaiono quando il peso corporeo a < 80% del peso ideale medio,

La maggior parte di questi pazienti risulta suscettibile alle infezioni respiratorie, alle malattie virali e alle gastroenteriti.La maggior parte di questi pazienti risulta suscettibile alle infezioni respiratorie, alle malattie virali e alle gastroenteriti. Queste infezioni aumentano le richieste metaboliche e riducono l'appetito,Queste infezioni aumentano le richieste metaboliche e riducono l'appetito, portando a una malnutrizione e a un'immunodeficienza sempre più gravi.portando a una malnutrizione e a un'immunodeficienza sempre più gravi.

Il difetto immunologico è costituito principalmente da un deficit dell'immunità cellulare Il difetto immunologico è costituito principalmente da un deficit dell'immunità cellulare scarse risposte proliferative ai mitogeni e agli antigeni scarse risposte proliferative ai mitogeni e agli antigeni

e deficit della produzione di linfochine (interferone) e dell'attività citotossica. e deficit della produzione di linfochine (interferone) e dell'attività citotossica. I livelli di anticorpi possono essere diminuiti, I livelli di anticorpi possono essere diminuiti,

ma le Ig seriche sono solitamente normali o aumentate, soprattutto le IgE. ma le Ig seriche sono solitamente normali o aumentate, soprattutto le IgE. Il grado della compromissione immunitaria dipende dalla gravità e dalla durata Il grado della compromissione immunitaria dipende dalla gravità e dalla durata

della malnutrizione e dalle patologie sottostanti della malnutrizione e dalle patologie sottostanti

AIDSAIDS

Cd4 è espresso soprattutto sui LinfThma anche sui monociti/M,Cd4 è espresso soprattutto sui LinfThma anche sui monociti/M,sulle cellule dendritiche e sulla neurogliasulle cellule dendritiche e sulla neuroglia

Febbre Febbre Tumefazione linfonodaleTumefazione linfonodale

RushRushFormazione Ab anti gp120 e gp41Formazione Ab anti gp120 e gp41

caduta viremiacaduta viremia

ProgressioneProgressione

The Immune Response to HIVThe Immune Response to HIV

Immunological Abnormalities in AIDSImmunological Abnormalities in AIDS

Più frequente Infezioni croniche o persistentiPiù frequente Infezioni croniche o persistentiInfezioni ricorrentiInfezioni ricorrenti

Infezioni da opportunistiInfezioni da opportunistiGuarigioni incompleteGuarigioni incomplete

MalnutrizioneMalnutrizione

Virus e batteri intracellulari Deplezione di CD8Virus e batteri intracellulari Deplezione di CD8