Sclerosi Multipla

Prof. Ubaldo Bonuccelli Corso di Laura in Medicina e Chirurgia

• Malattia infiammatoria cronica demielinizzante del SNC • Descritta per la prima volta da Charcot e Vulpian

nel 1866 • Caratterizzata da placche sclerotiche disseminate

nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale, e da variabilità dei sintomi

Compston A. The story of Multiple Sclerosis in McAlpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Sclerosi Multipla

CAUSE DI DEMIELINIZZAZIONE PRIMARIA SISTEMA NERVOSO CENTRALE

INFETTIVE

TOSSICHE

DISMETABOLICHE

IDIOPATICHE

• Leucoencefaliti: Borrelia etc. • Leucoencefalopatia Progressiva Multifocale • Panencefalite sclerosante subacuta • Mielopatia vacuolare da HIV

• Chimiche: tiocianati, esaclorofene. • Fisiche: raggi X, calore.

• Mielinolisi centrale pontina • Malattia di Marchiafava Bignami

Sclerosi multipla

Sostanza grigia e bianca nel SNC

Guaina mielinica

6

Dalla demielinizzazione… ai sintomi e segni di malattia

• La perdita del rivestimento mielinico provoca un malfunzionamento dell’assone (il prolungamento nervoso).

• L’impulso elettrico negli assoni senza mielina infatti viaggia con lentezza.

• Le “informazioni” nei complessi circuiti nervosi risultano di conseguenza inefficienti.

Epidemiologia e latitudine

Adattata da Compston A. Distribution of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

• In un parente di primo grado di un paziente con SM, il rischio assoluto di SM è:

- < 5% - = 20-40 volte quello della popolazione generale !• Nei gemelli monozigoti, la concordanza per la SM è più

elevata (30%) che nei gemelli eterozigoti (5%) !• La presenza dell’allele HLA-DRB1*1501 aumenta il

rischio di SM

Fattori genetici

Dyment DA, Lancet Neurol 2004

Suscettibilità alla SM in base a sesso, età e origine etnica

SessoRapporto tra sessi: 2F/1M

Età di comparsa

20 - 40 anniAlto rischio

Origine etnica

Nordeuropei Bianchi USA Canadesi

Australiani Bianchi sudafricani Sudeuropei

Neri africani Orientali

Compston A. Genetic susceptibility to Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Prevalenza -1/500-1500 nei paesi occidentali

Nella sostanza bianca dell’encefalo e del midollo spinale e nei nervi ottici si osservano “placche” con:

!– Infiltrati di cellule infiammatorie – Zone di distruzione della mielina – Reazione astrocitaria con gliosi – Tentativi di rimielinizzazione – Fenomeni di danno assonale

Neuropatologia della SM

Neuropatologia della SM

• Rischio di SM comparabile con il paese in cui emigrano (specie se in età <15 aa)

• Agenti virali: EBV, HSV 1 e 2, HH6, morbillo, rosolia, parotite • Possibile effetto protettivo di alcune parassitosi intestinali (riduzione in

frequenza delle ricadute) • Batteri: chlamidia pneumoniae • Fumo (aumento della produzione endoteliale dei metalloproteinasi e facilitazione della

trasmigrazione leucocitaria nel SNC) • Effetto protettivo dell’esposizione solare e della concentrazione di Vit

D nel sangue (effetto immunomodulatore della vit. D: maggiore incidenza di SM in chi nasce a Maggio rispetto a chi nasce a Novembre)

Eziologia/e della SM

Huynh JL, Lancet Neurol 2013

Punti che implicano l’intervento del sistema immunitario nella patogenesi della SM

1. Noseworthy J.H. et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis N Engl J Med 2000; 343: 938-52. 2. Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Analisi del liquor: - sintesi intratecale di IgG - bande oligoclonali delle IgG - linfociti attivati

Reperti di laboratorio²

Morfologia della placca: infiltrati infiammatori contenenti linfociti attivati e mediatori immunologici

Istologici1

Modalità terapeutiche efficaci: - Immunosoppressori - Immunomodulatori

Terapeutici1

Aspetti Clinici SM

• La SM si presenta con sintomi e segni multiformi, non riferibili ad un unico focolaio di lesione.

• La sintomatologia, nel singolo caso, è determinata dal numero e dalla localizzazione delle placche di demielinizzazione.

Sintomi di esordio SM

• Quando la malattia si presenta al di sotto dei 30 anni sono più frequenti come sintomi d’esordio i disturbi visivi.

• Dopo i 40 anni sono percentualmente più rappresentati i disturbi motori a lenta evoluzione.

I primi sintomi di SM

Matthews B. Symptoms and signs of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

I primi sintomi di SM forma recidivante remittente

I primi sintomi di SM forma primariamente progressiva

-Neurite ottica (25%) -Troncoencefalo (20%) -Midollo spinale (45% prevalenti disturbi sensitivi)

!-Troncoencefalo e cervelletto (15%) -Midollo spinale (80% prevalenti disturbi motori)

I primi sintomi di SM

Miller DH, Lancet Neurology 2007

SCLEROSI MULTIPLA: FORME CLINICHE! * F. RECIDIVANTI – REMITTENTI (85-90% con picco a 30 aa; prevalenza sesso femminile 2-3:1) * F. PROGRESSIVE PRIMARIE (10-15%, con picco a 40 aa invece che 30; no prevalenza di sesso) * F. PROGRESSIVE SECONDARIE (generalmente dopo 10-15 aa di malattia recidivante - remittente)

• Tuttora è una diagnosi clinica, basata su: – Storia clinica ed esame neurologico (interessamento del SNC

caratterizzato dal coinvolgimento di sedi multiple e da episodi ripetuti di malattia)

– un insieme di evidenze paracliniche (RM, Liquor, PE, Es. Ematici)

• forniscono un supporto positivo • permettono di escludere diagnosi differenti

!Non ci sono esami patognomonici.

Diagnosi

Criteri diagnostici di neuroimaging (RM)

A: multiple lesioni iperintense in T2 FLAIR; B: lesione captante gadolinio in T1 e black hole (freccia) Filippi M, Lancet Neurology 2012

Esame del liquor

• Moderato aumento del livello delle proteine (0,5-0,7g/L) !• Livelli aumentati di IgG !

• Bande oligoclonali IgG (in > 95% dei pazienti ) !

• Modesta pleiocitosi (10-20 cellule/mL)

Mc Donald I. Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed London: Churchill Livingstone 1998.

Diagnostica elettrofisiologica

Potenziali evocati

Visivi

Acustici

Somatosensoriali

70 %

25 %

20 %

Sospetta SMSM accertata

90 %

50-75 %

80%

Anormali nelAnormali nel

Mc Donald I.Diagnostic methods and investigation in Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Diagnosi differenziale della SM

Adattata da Noseworthy J.H., et al. Medical Progress: Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 938-52

Sindromi geneticheDisturbi metabolici

● Disturbi del metabolismo della vit. B12 ● Leucodistrofie

Malattie psichiatriche

● Reazione di conversione, simulazione

Malattie autoimmuni

● Sindrome di Sjögren, malattia di Behçet ● Condizioni degenerative spinocerebellari, etc.

Infezioni

● Mielopatia associata a HIV e HTLV 1 ● Malattia di Lyme, etc.

Vasculopatie

● Fistola arterovenosa durale vertebrale ● Emangiomi cavernosi, etc.

Malattie neoplastiche

● Tumori del midollo spinale, linfoma del SNC ● Malattie paraneoplastiche

Lesioni della fossa cranica posteriore e del midollo spinale

● Malformazione di Arnold Chiari ● Mielopatia spondilosica e di altra natura, etc.

● Atassie e paraplegie ereditarie ● Atrofia ottica di Leber, etc.

Varianti della SM

● Neurite ottica ● Malattia di Marburg, etc.

CRITERI DIAGNOSTICI

• Lesioni della sostanza bianca : non giustificate da altre patologie !• Disseminazione spaziale delle lesioni: segni clinici riconducibili a 2 o più lesioni !• Disseminazione temporale delle lesioni: due o più recidive

Diagnosi clinica:

Criteri diagnostici di SM di McDonald (2001)

Mc Donald et al Recommended diagnostic criteria for Multiple Sclerosis: Guidelines from the International Panel on the diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 2001; 50: 121-127.

2 o più

1

Attacchi

1 (mono-sintomatica)

2 o più

• Disseminazione nello spazio alla RM o liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM o, clinicamente, un ulteriore attacco che interessi una sede differente

2 o più

1

• Nessuno; i segni clinici sono sufficienti (segni supplementari sono desiderabili, ma devono essere compatibili con la SM)

• Esame del liquor positivo E • Disseminazione nello spazio dimostrata alla RM da 9 o più lesioni cerebrali T2 o 2 o più lesioni midollari o 4-8 lesioni cerebrali e 1 midollare o PEV positivi con 4-8 lesioni cerebrali alla RM o PEV positivi con meno di 4 lesioni cerebrali più 1 lesione midollare E • Disseminazione nel tempo alla RM o progressione continua per 1 anno

• Disseminazione nel tempo alla RM o, clinicamente, un secondo attacco

• Disseminazione nello spazio alla RM o esame del liquor positivo e 2 o più lesioni alla RM compatibili con la SM E • Disseminazione nel tempo alla RMN o, clinicamente, un secondo attacco

Requisiti supplementari per la diagnosiLesioni obiettive

0 (progressione dall’inizio)

2 o più

1

1

Dati clinici Requisiti supplementari per la diagnosiCriteri diagnostici di SM di McDonald (2010)

Polman CH, ANN NEUROL 2011

Criteri McDonald 2010 SM primariamente progressiva

DISSEMINAZIONE NELLO SPAZIO ALLA RM (DIS)

confronto criteri 2001 - 2005

McDonald WI ,2001 ANN NEUROL 2001; Polman CH, ANN NEUROL 2005

Polman CH, ANN NEUROL 2011

DISSEMINAZIONE SPAZIALE CON RM (REVISIONE CRITERI McDONALD 2010)

McDonald WI ,2001 ANN NEUROL 2001; Polman CH, ANN NEUROL 2005

DISSEMINAZIONE NEL TEMPO ALLA RM (DIT)

confronto criteri 2001 - 2005

Polman CH, ANN NEUROL 2011

DISSEMINAZIONE TEMPORALE CON RM (REVISIONE CRITERI McDONALD 2010)

❖ TERAPIA DELLE RICADUTE

❖ TERAPIA DI FONDO

❖ TERAPIA SINTOMATICA

TERAPIA FARMACOLOGICA

TERAPIA DELLE RICADUTE

Ha lo scopo di ridurre entità e durata dei disturbi conseguenti alle ricadute cliniche

Definizione: • comparsa di qualche nuovo sintomo neurologico !

• esacerbazione di uno pre-esistente ! -che duri da almeno 24 ore

-in un paziente neurologicamente stabile (o in miglioramento) da almeno 30 giorni -in assenza di infezioni intercorrenti/febbre (pseudo-esacerbazioni) !

Gestione della ricaduta

!!

– precoce !– somministrazione orale/parenterale !

3-5 gg metilprednisolone 500-1000 mg e.v./die ± tp orale a scalare !!– meccanismi d’azione: - riparano la BEE

- inducono apoptosi delle cell.T autoreattive !– effetti collaterali: - GI - tono dell’umore - ciclo sonno-veglia - PA - Glicemia - Osteoporosi, habitus cushingoide, cataratta

Gestione della ricaduta

Remissione rapida Riduzione della gravità

riposo

corticosteroidi

Ha l’obiettivo di modificare la storia naturale della malattia

!!

Le terapie oggi disponibili agiscono riducendo significativamente l’attività di malattia e/o ritardando la progressione della disabilità

neurologica che essa comporta

La terapia “disease modyfing”

Immunomodulatori !➢Interferone beta 1a !

➢Interferone beta 1b !

➢Glatiramer acetato !

➢Natalizumab !

➢Fingolimod

Immunosoppressori

➢Mitoxantrone

➢(Azatioprina)

➢(Ciclofosfamide)

➢(Metotrexate)

Le terapie “disease modyfing”

Associazione tra insufficienza venosa cerebrospinale cronica e SM

Laupacis A, CMAJ 2011

Metanalisi di 8 trial controllati

Trattamenti sintomatici

Prognosi favorevole Prognosi peggiore

Fattori prognostici

*EDSS: disability scale status Ebers G. Natural history of Multiple Sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

• Sesso femminile • Sesso maschile

• Esordio: recidivante-remittente • Esordio: polisintomatico, motorio

• Recupero completo • Recupero incompleto

• Lungo intervallo tra gli attacchi • Breve intervallo tra gli attacchi

• Bassa frequenza di attacchi nel decorso iniziale

• Elevata frequenza di attacchi nel decorso iniziale

• Lungo tempo per EDSS* 3 • Breve tempo per EDSS* 3

• Giovane età • Età avanzata

Medico di medicina generale

Infermiere

LogopedistaAssistente sociale

Oftalmologo

NeurologoFisioterapista

Approcciomultidiscliplinare

Compston A. Treatment and management of multiple sclerosis in Mc Alpine’s Multiple Sclerosis. 3rd ed. London: Churchill Livingstone 1998.

Gestione della Sclerosi Multipla