La diagnosi differenziale delle febbri ricorrenti

Dr. Massimo Granato

Pediatra di Famiglia ASL ROMA 2

Il bambino con febbre periodica o ricorrente

La febbre è una condizione molto comune in età pediatrica e, nella maggiorparte dei casi, riconosce un’eziologia infettiva facilmente documentabile:

- Infezioni a carico delle alte vie aeree (faringiti, tonsilliti e otiti);

- Infezioni delle vie urinarie;

- Infezioni intestinali

L’eziologia infettiva rappresenta la causa più comune nei bambini al di sottodei 6 anni, mentre le malattie del connettivo o le forme infiammatorieintestinali sono più frequenti dopo i 6 anni.

Dalla Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica – 05*06/2013

La temperatura febbrile può avere caratteri diperiodicità o ricorrenza.

In questi casi si assiste ad un

carattere ondulante della

temperatura febbrile con

periodi di sfebbramento di durata variabileaccompagnati o meno dal completo ripristino diuna condizione di generale benessere.

Come riconoscere una malattia auto infiammatoria con febbre periodica?

Red FlagsEpisodi febbrili ad esordio improvviso

Temperature generalmente molto elevate (spesso sopra i 39°C)

Ricorrenza della febbre e dei sintomi associati

Completo benessere dei pazienti nei periodi che intercorrono tra un episodio febbrile e l’altro

Normale accrescimento statuto-ponderale

Esordio precoce, spesso nei primi anni di vita

…ed ancora • Patologie su base monogenica, secondarie a mutazioni di geni che codificano

per proteine coinvolte nella regolazione della risposta infiammatoria

• Nella maggior parte dei casi esordio clinico precoce (solitamente nei primi 10 anni di vita) ma non esclusivo dell’età pediatrica

• Sono patologie molto rare, pertanto il ritardo diagnostico è comune essendo patologie ad andamento cronico, numerose di esse sono gravate da complicanze a lungo termine

• Esistono farmaci in grado di ottenere un buon controllo di malattia

FONDAMENTALE E’ LA DIAGNOSI PRECOCE

Approccio Diagnostico

L’approccio diagnostico ai pazienti con febbre periodica o ricorrente è l’osservazione clinica nel tempo, minimo 9-12 mesi.

In anamnesi familiare vanno ricercati segni o sintomi che possono rappresentare complicanze a lungo termine (Es. insufficienza renale cronica) e l’origine etnica.

Le malattie auto infiammatorie

• Febbre Mediterranea Familiare (FMF)

• Sindrome TRAPS (Tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome

• Sindome da Iper-IgD (HIDS, o deficit parziale di mevalonato chinasi

• PFAPA (Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis)

FMF (GENE MEFV)

• È la più comune febbre periodica monogenica,

• Etnicamente circoscritta (popolazioni mediterranee: armeni,turchi, ebrei, arabi)

• Elevata frequenza di portatori: 1/5 – 1/10;

• Malattia autosomica recessiva

• La malattia è dovuta a mutazioni del gene MEFV,

localizzato sul braccio corto del cromosoma 16 (p13.3)

codificante per la proteina pirina/marenostrina

FMF (GENE MEFV)

• Durata molto breve (24-48h) degli

episodi febbrili;

• Presenza costante di dolore addominale intenso;

• Dolore toracico (talvolta);

• Artrite molto dolorosa (talvolta) ma di breve durata;

FMF (GENE MEFV)…perché trattarla

AMILOIDOSI RENALE!

• E’ la più temibile complicanza a lungo termine e si verifica in molti pazienti non trattati (circa 60%).

• Si riscontra maggiormente nei soggetti che sviluppano un quadro di flogosi cronica , seppur asintomatica, documentata da un aumento della sieroamiloide A nei periodi intercritici

• Il primo segno di amiloidosi è rappresentato dalla comparsa di proteinuria

(> parte dei pz con nefropatia da amiloidosi sviluppa IRC entro 5 anni dall’inizio della proteinuria)

• Il rischio di sviluppare amiloidosi è maggiore con mutazione M694V

(specialmente se in omozigosi) e minore in quelli con V726A

Sindrome da Iper IgD(o deficit parziale di mevalonato-chinasi,

gene MVK)• Episodi febbrili più lunghi (4-7 gg.);

• Prostrazione;

• Linfoadenomegalia diffusa;

• Splenomegalia;

• Dolori addominali;

• Vomito o diarrea

• Esordio precoce (<2aa)

• Talora primo attacco dopo vaccinazione

infantile

Sindrome TRAPS (gene TNFRSF1A)

T umor necrosis factorR eceptorA ssociatedP eriodicS yndrome

TNF-receptor associated periodic syndrome

Episodi febbrili prolungati: superiori a 7 giorni, finoa 3 settimane;

Edema periorbitale associato o meno a congiuntivite ed algie oculari e una dolorosa fascite spesso accompagnata da eritema della cute sovrastante

Sindrome TRAPS (gene TNFRSF1A)

• Ereditarietà autosomica dominante con penetranza incompleta

• E’ dovuta a mutazione del gene TNFRSF1A che codifica per il recettore di tipo 1A del TNF, gene localizzato sul braccio corto del cromosoma 12.

• Nella > parte dei casi la mutazione a carico del gene comporta una maggiore disponibilità del TNFr sulla membrana cellulare con accentuazione del segnale proinfiammatorio della citochina, mentre risulta diminuita la forma solubile con funzione inibitoria.

• Le mutazioni che coinvolgono i residui in cisteina della proteina sono associate a un fenotipo clinico più severo.

Sindrome PFAPA

Associazione agli episodi febbrili:

• Faringotonsillite;

• Linfoadenomegalia laterocervicale;

• Aftosi orale;

Meno rappresentati gli altri sintomi

• Sintomatologia addominale;

• manifestazioni cutanee;

• Dolore toracico.

LE CRIOPIRINO-PATIE (CAPS)

Le criopirinopatie sono condizioni associate a

mutazioni del gene NLPR3

(o CIAS-1,Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome 1)

Le mutazioni a carico del gene NLRP3 sono trasmesse con modalità autosomica dominante

(anche se in una elevata % di pz si tratta di mutazioni “de novo” insorte nella cellula germinale)

LE CRIOPIRINO-PATIE (CAPS)

1. Chronic Infantile NeurologicCutaneous Articular (CINCA)

2. Sindrome di Muckle-Wells (MWS)

3. Familial Cold autoinflammatorysyndrome (FCAS )

Essendo secondarie a mutazioni dello stesso gene,

queste tre condizioni non rappresentano tre quadri clinici differenti,

ma il CONTINUUM DI UNA UNICA CONDIZIONE,

la cui gravità dipende dalla mutazione che coinvolge il gene NLRP3

(attualmente sono note più di 80 mutazioni).

Spettro di quadri clinici caratterizzati da flogosi sistemica,

cronica o ricorrente, che si manifesta con

febbre, rash cutaneo

e altre manifestazioni cliniche variabili

a seconda della gravità

del quadro.

Il gene NLPR3 (o CIAS-1) codifica per una proteina

chiamata Criopirina,la quale svolge un ruolo

cruciale nel controllo dellasecrezione di una citochina proinfiammatoria, IL-1 beta.

Una alterata funzione della criopirina non permette la

normale inibizionedella secrezione di IL-1

beta, i cui livelli persistono elevati causando

un’aberrante flogosi sistemica.

Simon, A. et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 292: R86-R98 2007;doi:10.1152/ajpregu.00504.2006

Copyright ©2007 American Physiological Society

CINCA: il fenotipo clinico più severo

Esordio nei primi giorni di vita

(2/3 dei casi alla nascita, 1/3 entro i 6 mesi);

talora parto pretermine

Febbre intermittente e sintomi infiammatori a carico di:

• Cute

• SNC

• Organi di senso

• Sistema Osteoarticolare

MWS : fenotipo clinico di gravità intermedia

Esordio nei primi mesi di vita (cmq nel primo anno), più

tardivo rispetto alla CINCA

Episodi febbrili di durata variabile cui si associa:

rash cutaneo, congiuntivite, artromialgie e/o artrite

Freddo, stress e stanchezza possono facilitare

l’insorgenza dell’attacco acuto

Gravata da complicanze a lungo termine: sordità

neurosensoriale, amiloidosi renale

FCAS : fenotipo clinico più lieveEsordio nei primi mesi di vita

Episodi di flogosi sistemica di breve durata (<24 ore)

scatenati dall’esposizione al freddo

Episodi caratterizzati da febbre e

rash orticarioide non pruriginoso, artromialgie e congiuntivite

Praticamente assenti complicanze a lungo termine

Alcuni anni fa è stato creato c/o l’istituto Giannina Gaslini, uno scorediagnostico in grado di calcolare, sulla base di un semplice algoritmo,la probabilità per un bambino con febbre periodica, di essereportatore di mutazioni a carico dei geni responsabili delle tre formemonogeniche di febbre periodica (MEFV, TNFRSF1A, MVK).

Tale score, disponibile sul sito www.printo.it/periodicfever si basasulla presenza o meno di 6 variabili indipendenti quali:

• L’età di esordio;

• La familiarità;

• La presenza di dolore addominale;

• Dolore toracico;

• Aftosi orale;

• Diarrea.

Diagnosi differenziale nelle febbri periodiche

Esempio …

Risultato …