Parkinson e Parkinson plus: le problematiche cliniche

Giovanni Abbruzzese

Centro per la Malattia di Parkinson e i Disordini del Movimento

Dipartimento di Neuroscienze - Università di Genova

Malattia di Parkinson

• Malattia neurodegenerativa

• Esordio insidioso e decorso cronico progressivo

• Prevalente compromissione motoria: – Bradicinesia

– Rigidità

– Tremore di riposo

• Presenza di sintomi non motori (che possono precedere la compromissione motoria)

• Sviluppo di: – Instabilità posturale

– Disturbi cognitivi James Parkinson (1817)

Epidemiologia MP

• Incidenza:

– 17·4 / 100 000 tra 50-59 anni

– 93·1 / 100 000 tra 70-79 anni

• Prevalenza:

– >250 / 100.000

– 1-2 % oltre i 65 anni

– 3-5% oltre gli 85 anni

• Rischio nel corso della vita pari a 1.5 %

PD patients (over 50 ys. population)

4.1 milion in 2005

8.7 milion in 2030

Dorsey et al. 2007

Inclusioni neuronali

intracitoplasmatiche

contenenti -sinucleina

Deplezione neuronale, gliosi

UK PD Society Brain Bank CLINICAL DIAGNOSTIC CRITERIA

1. Diagnosi di sindrome parkinsoniana Bradicinesia + 1 tra: rigidità, tremore, instabilità

posturale

2. Criteri di esclusione per MP idiopatica ictus, traumi, encefalite, crisi oculogire, uso neurolettici,

familiarità, remissione, tossici, demenza, paralisi dello sguardo, segni cerebello-piramidali, disautonomia

3. Criteri di supporto per MP idiopatica asimmetria, tremore di riposo, decorso progressivo,

risposta alla LD, discinesie da LD

Diagnostic Criteria Gelb et al. 1999

Parkinsonismi sintomatici

NPH

Basal Ganglia

calcification

Parkinsonismi iatrogeni

• Frequente complicanza dell’uso di farmaci che bloccano i recettori DAergici o riducono l’accumulo di DA

• 2° causa di parkinsonismo: 15-40 % dei pazienti esposti ad “antipsicotici” – Età più avanzata

– Sesso femminile (2:1)

– Predisposizione genetica

– Proprietà farmacologiche

• Esordio: entro un mese nel 40% dei casi (90% entro 3 mesi), 10% tardivo

Parkinsonismi iatrogeni

• Quadro clinico: sovrapponibile

– Frequentemente simmetrico (ma è possibile un quadro unilaterale)

– Raramente tremore di riposo ( “rabbit syndrome”)

• Reversibilità dopo alcune settimane di sospensione (irreversibilità in oltre il 10%)

• Meccanismo: (blocco recettori post-sinaptici D2)

– Non strettamente dose-dipendente

– Solo parzialmente legato alle specifiche proprietà faramacologiche

– Affinità recettoriale: tasso e rapidità d’occupazione dei recettori D2 (cutoff: 80%)

Nyberg et al. 1998

18

14

Simmetria – Discinesie bl

2008

NEUROLETTICI “NASCOSTI”

Farmaci prescritti comunemente come:

anti-nausea, anti-emetici, anti-vertiginosi, anti-spastici, anti-ipertensivi

TIETILPERAZINA (Torecan®)

TIAPRIDE (Sereprile®)

AMISULPIRIDE (Deniban® - Sulamid®)

METOCLOPRAMIDE (Plasil® - Geffer®)

CLEBOPRIDE (Motilex®)

Antidepressivi SSRI

Anti-epilettici

Parkinsonismo Vascolare

• Presenza di parkinsonismo

• Presenza di malattia cerebrovascolare (evidenza TC-RM o segni

focali, fattori di rischio)

• Rapporto tra le due condizioni:

– Esordio acuto o progressivo (con infarti in BG o proiezioni talamo-

corticali) sindrome rigidio-acinetica controlaterale

– Esordio insidioso (con lesioni diffuse della sostanza bianca)

quadro bilaterale con: alterazioni della deambulazione, cadute,

precoce disfunzione cognitiva, turbe sfinteriche

Parkinsonismo Vascolare

• PREVALENTE E SPROPORZIONATO INTERESSAMENTO AAII

→ Lower Body Parkinsonism

• SINTOMO D‟ESORDIO: TURBE DELLA DEAMBULAZIONE

piccoli passi – riduzione sincinesie – basi allargate

frequente „freezing‟ o „start hesitation‟

assente festinazione

possibile cadute (atassia del tronco)

• TREMORE DI RIPOSO INFREQUENTE

• PROGRESSIONE VARIABILE

• RISPOSTA alla LEVODOPA: RIDOTTA o ASSENTE

• NEUROIMMAGINI: ++

Vascular

Parkinsonism

Parkinsonismi Plus o Atipici

• PSP: Litvan et al. - Neurology 1996

• CBD: Litvan et al. - Neurology 1997

• MSA: Gilman et al. - J. Neurol. Sci. 1999

• DLBD: McKeith et al. - Neurology 2005

Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)

Richardson, Steele & Olszewski 1963

“supranuclear ophthalmoplegia, pseudobulbar palsy, nuchal

dystonia and dementia”

Malattia sporadica (esistono casi familiari) con esordio

insidioso dopo i 40 anni e decorso progressivo

Prevalenza: 5.0 – 6.5 / 100.000

(Schrag et al. 1999; Nath et al. 2001)

PSP: Criteri Diagnostici Litvan et al. 1996

Possibile - Probabile - Definita

PARALISI VERTICALE DELLO SGUARDO (specie verso il basso) o compromissione dei movimenti saccadici

INSTABILITA‟ POSTURALE marcata e precoce con cadute immotivate già nel primo anno di malattia

DEFICIT COGNITIVO con caratteristiche disesecutive frontali ed apatia

RESPONSIVITA‟ alla levodopa ridotta o assente

• 54% dei casi

– M/F 2:1

• Quadro clinico tipico:

– Instabilità posturale

– Paralisi dello sguardo

– Deficit cognitivo

• Durata minore (5.9)

• Tau ratio (4R/3R): 2.84

• Maggior effetto genotipo H1/H1

• 32% dei casi

– M/F 1:1

• Quadro clinico atipico:

– Esordio asimmetrico

– Tremore

– Iniziale risposta a LD

• Durata maggiore (9.1)

• Tau ratio (4R/3R): 1.63

Progresive Supranuclear Palsy

- Iperintensità tegmentale T2*

- Atrofia mesencefalica

Oba et al. 2005

The “colibri” sign

Degenerazione Cortico-Basale (CBD)

• Rebeiz et al. 1968 “corticodentatonigral degeneration with neuronal achromasia”

• Malattia sporadica (rarissimi casi familiari) con esordio insidioso nella 5-6 decade e decorso progressivo

• Prevalenza incerta: 4.9-7.3 / 100.000

Togasaki & Tanner 2000

• Probabile sottostima per la variabilità fenotipica della presentazione – motoria

– cognitiva

CBD: Criteri Diagnostici Watts et al. 1994 - Litvan et al. 1997 - Boeve et al. 2003

• SINDROME PARKINSONIANA: asimmetrica e prevalente all‟AS

• SEGNI CORTICALI:

- aprassia (ideomotoria)

- disturbi sensitivi

- fenomeno di Babinski

- segni frontali di „liberazione‟

• DISORDINI DEL MOVIMENTO:

- distonia segmentale

- fenomeno dell‟ arto alieno

- mioclono focale

- tremore posturale o d‟azione

• COMPROMISSIONE COGNITIVA:

- afasia primaria non-fluente

- deficit esecutivo fronto-parietale (calcolo, abilità visuo-spaziale)

• CBD originally regarded as a distinct clinico-

pathological entity

• Emerging heterogeneity between the classical clinical

picture (CBS) and the pathological entity of CBD – Typical CBS phenotype with pathology suggestive of PSP, FTD, AD, LBD, CJ

– Pathologically confirmed CBD with heterogeneous phenotypes

– Different genetic mutations responsible for CBS-like presentations

Corticobasal Syndrome (CBS) vs.

Corticobasal Degeneration (CBD)

Clinical presentation of CBD

Corticobasal Syndrome

Dementia PSP-like

Syndrome

Aphasia

Speech Apraxia

Posterior

Cortical Atrophy

• 19 pathologically confirmed CBD cases:

– 5 diagnosed correctly (sensitivity = 26.3%)

– 8 diagnosed as PSP

• 21 cases with a clinical diagnosis of CBS

– 5 had CBD pathology (positive predictive value of 23.8%)

– 6 with PSP pathology, 5 with AD pathology

Clinical features of cases with CBS

Atrofia Multisistemica

Acinesia, Rigidità, Tremore

Ipotensione, Sincopi, Incontinenza,

Impotenza

Atassia segmentale ed assiale, Nistagmo,

Tremore

Dejerine & Thomas 1900

Shy & Drager 1960

Adams et al. 1961

MSA: Criteri Diagnostici Quinn 1989, Wenning et al. 1994, Albanese et al. 1995, Gilman et al. 1999

Specificità: 70-97 % Sensibilità: 22-100 %

Valore predittivo positivo: 30-100 %

Red Flags

• Distonia oro-facciale

• Antecollo sproporzionato

• Tremore irregolare (jerky)

• Disartria ipofonica

• Turbe del sonno REM (RBD)

• Apnee notturne e stridor

• Turbe vasomotorie arti

(Raynaud)

MSA-P: atrofia ed ipointensità T2* del Putamen con bordi

iperintensi

Multiple System Atrophy

MSA-C: atrofia cerebello-troncale (in particolare del PCM)

con possibili iperintensità troncali T2*

Multiple System Atrophy

The “hot cross bun” sign

It is concluded that, although neuroimaging biomarkers

provide valuable supportive data alongside clinical

assessments, it is not possible to use them as surrogate

markers.

80% MSA-C 50% MSA-P

Schrag et al. 2000

Sensitivity & Specificity

2009

• Dementia: – Interfering with normal social or occupational function

– Prominent deficits on tests of attention, executive function, and visuospatial ability

– Memory impairment usually evident with progression

• Fluctuating cognition (attention and alertness)

• Recurrent visual hallucinations

• Spontaneous features of parkinsonism

• RBD - Severe neuroleptic sensitivity - Low DAT uptake in BG - Repeated falls and syncope - Severe autonomic dysfunction - Other hallucinations- Systematized delusions - Depression

McKeith et al. 2005

• Point-prevalence of “dementia” in PD: 30%

• Prevalence 30/100.000 ( 150-500 over 65 ys.)

• 4% of cases with dementia in the general population are due to PDD

• The majority of PD patients with long survival develops dementia

2005

Emre et al.

2007

Early severe

Akinetic-rigid

Dementia-dominant

Older onset with early

(3-10 ys) dementia

Younger onset with

late (10-15 ys)

dementia

Halliday & McCaan – ANYAS 2010

Continuum spectrum of “LB disorders”

• Precoci cadute

Disturbi oculomozione

Turbe cognitive

• Disturbi cerebellari

Disautonomia (ipotensione ortostatica, incontinenza, impotenza)

Gravi turbe del sonno

Distonie

• Disturbi cognitivi

Turbe del linguaggio

Allucinazioni precoci

Mioclonie/Distonia

• PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA

• ATROFIA MULTISISTEMICA

• DEGENERAZIONE CORTICO-BASALE

• MALATTIA DA CORPI DI LEVI DIFFUSI

• Intolleranza, non responsività o perdita risposta a LD

• Rapida progressione