Malattia di Parkinson (MP)

La MP è una malattia neurodegenerativa, dovuta alla precoce e rapida perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della substantia nigra.

MP: modificazioni anatomo-patologiche e biochimiche

n Conseguenza della perdita di neuroni dopaminergici della sostanza nera è la riduzione della dopamina a livello striatale, principale alterazione biochimica

n La deplezione dopaminergica si traduce da un punto di vista clinico principalmente in un disordine del sistema motorio, che si rende manifesto solo quando tale deplezione supera l’80%

Criteri clinici per la diagnosi di MP

Il quadro clinico è stato descritto per la prima volta da James Parkinson e si caratterizza per:

• Tremore di riposo• Bradicinesia• Rigidità plastica• Esordio asimmetrico

Quadro clinico

La compromissione della motilità si manifesta in una abnorme lentezza nell’iniziare e nell’eseguire i movimenti (bradicinesia).

La deambulazione diviene lenta, a piccoli passi con riduzione/assenza dei movimenti pendolari e rigidità della testa sul collo e sul tronco.

Il paziente è incurvato in avanti. La mimica facciale è ridotta. La parola è lenta e monotona, la voce

flebile. La scrittura è sempre più difficile

(micrografia). Il tremore, a bassa frequenza, è di

riposo.

La diagnosi di MP Non sono disponibili “marcatori biologici” o “tests

standardizzati” e la diagnosi di MP idiopatica si basa sull’osservazione della presenza e progressione dei sintomi/segni clinici.

Solo l’esame neuropatologico è in grado di fornire una diagnosi di certezza in base al riscontro di specifiche alterazioni:

deplezione neuronale e gliosi nella SNpresenza di corpi di Lewy assenza di segni degenerativi in altre

strutture

Lewy body : marker istopatologico della MP

Inclusioni citoplasmatiche eosinofile, osservabili all’interno

dei neuroni pigmentati residui della SN e di altri nuclei troncoencefalici,

costituite principalmente da α-synucleina e ubiquitina

Soggetto sano

Malattia di Parkinson

Tomografia ad emissione di positroni (PET) con 18F-DOPA

Ridotti livelli di captazione striatale di 18F-DOPA

Epidemiologia della MP

Il tasso di incidenza della malattia varia tra 1,9 e 22,1 nuovi casi per 100.000 abitanti l'anno

Il tasso di prevalenza è pari a circa 56-234 casi per 100.000 abitanti

Il tasso di mortalità è pari a 1,7-6 casi per 100.000 abitanti La malattia ha un impatto maggiore nelle fasce di età più

avanzate Esordio della malattia

In genere tra i 50 e 70 anni Raro prima dei 30 anni;

4 - 10% dei casi con esordio prima dei 40 anni La MP è più frequente negli uomini che nelle donne e ha una

durata media di circa 14-15 anni

Terapia farmacologica• La terapia della MP si avvale di farmaci in

grado di controllare i sintomi primari della MP, attraverso la stimolazione delle vie dopaminergiche centrali.

• Levodopa: introdotta a metà degli anni ’60 è ancora oggi il principale farmaco nella terapia antiparkinsoniana. La levodopa somministrata per via orale viene convertita in dopamina (che non è utilizzabile direttamente in quanto non attraversa la barriera emato-encefalica).

• Il farmaco nel sistema nervoso centrale penetra all’interno delle terminazioni nigrostriatali residue, viene trasformato in dopamina, ed integra i livelli di dopamina endogena deficitaria.

• Il trattamento con levodopa determina un marcato miglioramento della sintomatologia, ma presenta manifestazioni collaterali a lungo termine.

Dosaggio plasmatico di L-DOPA • Il dosaggio plasmatico di L-DOPA e di 3-OMD viene effettuato

tramite metodica HPLC corredato di detector elettrochimico in accordo col metodo descritto da Gerlach et al., 1986, con modifiche.

• Il protocollo prevede:- raccolta di sangue in provette con anticoagulante litio-

eparina- separazione del plasma- deproteinizzazione del plasma mediante acido

perclorico 2.4N- estrazione del campione mediante colonnine sep-pak

C18- preparazione della fase mobile- preparazione degli standard- iniezione- il cromatogramma fornisce le concentrazioni di L-DOPA

nei campioni plasmatici

Eziologia della MP

I meccanismi patogenetici che determinano la MP sono ancora sconosciuti

Storicamente sono stati implicati fattori infettivi, fattori tossici, fattori metabolici endogeni, fattori genetici….

Le attuali conoscenze sulle cause della malattia indicano un’eziologia di tipo multifattoriale che chiama in causa sia fattori ereditari, sia fattori ambientali, che agiscono da soli o in combinazione

Tutti i fattori implicati nell’eziopatogenesi della malattia contribuiscono alla degenerazione della substantia nigra

attraverso una sequenza di eventi che comprende: stress ossidativi anomalie della funzione mitocondriale eccitotossicità fattori infiammatori gliali alterazioni del metabolismo proteico

morte dei neuroni dopaminergici della substantia nigra per apoptosi

Eziopatogenesi della MP

Toxin-Induced PD Models 6-hydroxydopamine model:

• 6-hydroxydopamine is a toxin that kills dopamine neurons, producing neuron death and parkinsonian symptoms in rats and mice

• 6-hydroxydopamine model has been used to evaluate potential PD therapies such as cell transplantation and neurotrophic factors

MPTP model: • MPTP is a toxin that kills neurons in the substantia nigra, interfering with the

activity of mitochondrial complex I and causing symptoms that closely resemble PD• 1980s: heroin addicts in California who had taken a street drug contaminated with

MPTP developed severe parkinsonism

Rotenone model:• In the late 1990s: researchers developed a new model using a pesticide and

herbicide called rotenone. • Rotenone interferes with the activity of mitochondrial complex I. • The rotenone model is the first one that produces selective neuron degeneration,

Lewy bodies, and behavioral changes similar to those seen in humans with PD. • Rats exposed to rotenone develop large inclusions in substantia nigra neurons that

resemble Lewy bodies and contain alpha-synuclein and ubiquitin. • Rotenone-treated animals also develop bradykinesia, rigidity, and gait problems.

Prove a favore di una componente genetica nella patogenesi della MP

Studi epidemiologici di tipo caso controllo: indicano un aumento di 2-3 volte del rischio di sviluppare MP in parenti di primo grado di pazienti con MP

Studi su gemelli: nonostante nei numerosi studi degli anni ’80 non sia stata riscontrata significativa differenza di concordanza clinica tra gemelli MZ e DZ, studi più recenti con la PET, hanno ampiamente dimostrato che la concordanza a livello sub-clinico è molto maggiore

Studi di famiglie con alta incidenza di MP hanno portato all'identificazione di mutazioni geniche verosimilmente responsabili di alcune forme di malattia

PARK5 PARK9 PARK11 PARK3 PARK7 PARK10PARK1 PARK2 PARK4 PARK6 PARK8

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

α-synuclein DJ-1 PINK-1 α-synuclein tripl.

LRRK2 parkin Omi/HtrA2

UCHL-1

Loci

Geni

Identificazione di loci/geni implicatinella MP

PARK11PARK4

PARK10

PARK9PARK8PARK7PARK6PARK5PARK3PARK2PARK1

? ? ?NM2q36-q37

?typicalDupl\Triplic α-synuclein

AD4q21-q23

? ? ?NM1p32

?early onset, spasticity, dementia, PSP

?AR1p36

+/-typical/atypicalLRRK2AD12p11.21-q13.1

+?early onsetDJ-1AR1p35-p36

+early onsetPINK-1AR1p35-p36

?typicalUCH-L1AD4p14-15.1

+typical ?AD2p13

-early onsetparkinAR6q25.2-q27

+rapid progressionα-synucleinAD4q21-q23

LBFenotipoGeneTrasmLocus

Forme genetiche di MP