Nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine

Dr. Lorenzo DroandiMedico di Medicina Generale ArezzoBadia di Campoleone (AR), 01.03.2008

STATINE

• Probabilmente i farmaci di cui più si è parlato negli ultimi venti anni

STATINE

• Notevole quantità di lavori clinici

STATINE

• Statine per tutti, statine nell’acquedotto

• Benefici per tutta la popolazione

IPERCOLESTEROLEMIA

MALATTIE CARDIACHE

ICTUS

DIABETE

STATINE:NON SOLO COLESTEROLO

LA NUOVA ASPIRINA?

STATINE: NON SOLO COLESTEROLO

• Numerosi lavori clinici hanno dimostrato che i benefici indotti dalle statine non sono conseguenza del solo livello di colesterolemia raggiunta

• Sono così emersi i cosiddetti “nuovi effetti” delle statine

STATINE: EFFETTI

• IPOLIPEMIZZANTE

• PLEIOTROPICO

• EVOLUZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA

• RIPRISTINO DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE

• ANTIFLOGISTICO

• ALTRI

EFFETTO IPOLIPEMIZZANTE

• RIDUZIONE di COLESTEROLO TOTALE• RIDUZIONE di LDL-C

• INCREMENTO di HDL-C• RIDUZIONE dei TRIGLICERIDI

Esito: RIMODELLAMENTO della PLACCA con STABILIZZAZIONE

EFFETTI PLEIOTROPICI o COLESTEROLO-INDIPENDENTI

• PLEIOTROPISMO, termine mutuato dalla genetica

• Indica la CAPACITA’ DI UN SINGOLO GENE DI INFLUENZARE L’ESPRESSIONE DI PIU’ DI UN CARATTERE

EFFETTI PLEIOTROPICI oCOLESTEROLO-INDIPENDENTI

Mediati dallaINIBIZIONE degli ISOPRENOIDIche servono al trasporto dei lipidi per i

segnali molecolari intracellulari

EFFETTI PLEIOTROPICI e RIPRISTINO della FUNZIONE ENDOTELIALE

• Incremento della Ossido Nitrico Sintetasi, con aumento di NO (vasodilatatore)

• Calo della ENDOTELINA-1 (vasocostrittore)• Regolazione di migrazione e proliferazione delle

cellule muscolari lisce nella parete vasale• Riduzione della aggregabilità piastrinica con

meccanismo simile all’ASA• Aumento delle cellule endoteliali progenitrici• Riduzione della formazione di trombi

EVOLUZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA

• Stabilizzazione della placca vulnerabile mediante inibizione dei processi infiammatori: riduzione dell’adesione dei monociti e della proliferazione dei macrofagi e dei linfociti

• Riducono il deposito di LDL-C

• Aumentano il contenuto di collagene

EFFETTI ANTIFLOGISTICI

• Riduzione dei livelli di PCR

• Riduzione della metalloproteasi MM P-9 (enzima proteolitico contenuto nelle cellule schiumose) che distrugge la matrice proteica della placca, destabilizzandola, esponendo l’endotelio a fenomeni trombotici

• MM P-9 ha anche effetti mielinotossici a livello nervoso

EFFETTI ANTIFLOGISTICI

• Riduzione dei livelli delle citochine proinfiammatorie (IL-6 e IL-8) e del TNF

• Inibiscono l’espressione di molecole di adesione sui leucociti (CD-11, LFA-1) e sulle cellule endoteliali (P-selectina, CD40, ICAM-1)

ALTRI EFFETTI

• Antiproliferativo e citostatico (selettivo per le cellule a rapida divisione)

• Incremento capacità di apoptosi (dose dipendente, evidenziato su colture di cellule mielomatose)

• Proprietà antireattive (PRAV) (riduzione della incidenza di rigetto nei trapiantati di cuore e di reni)

• Immunomodulatori (inibizione dell’espressione di complessi di istocompatibilità o di proteine legate alla funzione linfocitaria, le INTEGRINE)

STATINE E MALATTIE RENALI

• Una metanalisi (2001) ha dimostrato che qualsiasi trattamento (dieta, fibrati, statine) in grado di ridurre la dislipidemia nel Paziente con insufficienza renale si associa ad una significativa riduzione della proteinuria e della velocità di declino della funzione renale.

STATINE E MALATTIE RENALI

• Alcuni lavori avrebbero dimostrato effetti benefici delle statine nei pazienti affetti da insufficienza renale (riduzione della proteinuria, stabilizzazione della funzione renale) , ma si tratta sempre di risultati ottenuti in studi di dimensioni molto limitate (piccoli numeri) e che pertanto necessitano di ulteriori conferme

STATINE E MALATTIE RENALI

• È stato dimostrato che nella SINDROME NEFROSICA una dieta povera di lipidi che determini una riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo si associa a riduzione della proteinuria pur senza trattamento farmacologico

STATINE E MALATTIE RENALI

• NEFROPATIA DIABETICA

• RIDUZIONE 25% DELLA ALBUMINURIA dopo un anno di terapia con SIMV 20 mg (studio vs. placebo su 19 pazienti diabetici microalbuminurici, normotesi, ipercolesterolemici)

• Dipende dalla correzione della dislipidemia o dagli effetti pleiotropico e antiflogistico?

STATINE E MALATTIE RENALI

• La comparazione dell’effetto della SIMV con quello della colestiramina in una popolazione più ampia di pazienti con le stesse caratteristiche ha mostrato che:

1. Entrambi riducono la colesterolemia

2. Solo la SIMV riduce microalbuminuria e livelli di PA sistolica

STATINE: IL FUTURO

• ATOR ha dimostrato la riduzione di paralisi recidivante indotta da citochine Th1 CD4(+) [in modello sperimentale]

• Riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie potenzia l’effetto del glatiramer (COPAXONE°) nella sclerosi multipla

STATINE: IL FUTURO

• Riduzione della DEGENERAZIONE MACULARE SENILE, prima causa di cecità nel mondo occidentale

• Ottenuta mediante riduzione dei depositi lipidici nella membrana di Bruch, riducendo il danno ossidativo della retina e preservando la vascolarizzazione della macula

STATINE: IL FUTURO

• LE STATINE RIDUCONO IL RISCHIO DI INSORGENZA DI GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO

McGwin G. et al., Arch. Ophthalmol.

2004, 122: 822-826

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Studi osservazionali (necessitano di conferme)(Go AS et al. – Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure – JAMA, 2006; 296: 2105-11)

• Riduzione della mortalità (14,5% vs 25,3%/anno)

• Riduzione del rischio di ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco (21,9% vs 31,1%/anno)

• Effetti indipendenti dalla etiologia dello scompenso e dalla presenza di C.I. o meno

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Studio CORONA [Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure] (NEJM nr. 357, 2007)

• Efficacia di Rosuvastatina 10 mg in paz. con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica ad eziologia ischemica

• Il ruolo delle statine nello scompenso cardiaco appare limitato.

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Studio CORONA

• Scompenso cardiaco

• Disfunzione sistolica

• Solo etiologia ischemica

• Studio GISSI-HF

• Scompenso cardiaco e disfunzione sistolica

• Scompenso a funzione sistolica conservata

• Etiologia ischemica e non ischemica

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Settembre 2007, 11° congresso Heart Failure Society of America, HFSA

• Dr.ssa Kumudha Ramasubbu

• Metanalisi di 11 studi (2004-2007) con end point primario la valutazione retrospettiva degli effetti delle statine sulla mortalità di pazienti con scompenso cardiaco sintomatico

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Follow-up da 1 a 4 anni• Età compresa fra 50 e 80 anni• Prevalentemente di sesso maschile

• Risultati:

• Riduzione rischio relativo di mortalità complessiva (-28%), indipendente dalla eziologia ischemica (-31%) e non ischemica (-27%) dello scompenso

STATINE: IL FUTURO nelloSCOMPENSO CARDIACO

• Conclusioni:• Risultati promettenti (pur con tutti i limiti

dello studio)• Verosimile ruolo degli effetti pleiotropici

delle statine (diminuzione della sintesi di citochine infiammatorie e dello stress ossidativo, miglioramento della reattività vascolare e prevenzione dell’ipertrofia miocardica)

STATINE: IL FUTURO

• L’esame autoptico di 110 cervelli donati alla ricerca ha dimostrato che nei pazienti che avevano ricevuto una terapia a base di statine si osservava una quantità di fibrille di Proteina Tau e di Beta Amiloide nettamente inferiore agli altri: il deposito nell’encefalo di queste due sostanze è il segno autoptico caratteristico della DEMENZA DI ALZHEIMER

LA NUOVA ASPIRINA?

Grazie per l’attenzione

Dr. Lorenzo DroandiMedico di Medicina Generale ArezzoBadia di Campoleone (AR), 01.03.2008