Uffa, non bastava l’AIFA!

•

Punti di forza e criticità delle norme prescrittive

regionali in tema di statine

A.Vitolo

Regione Toscana

• Sul mensile della Commissione Terapeutica della Regione Toscana (Riflessioni sul farmaco) n°1 Dicembre 2004 è riportato quanto segue:“A conclusione della nota 13 si legge che solo per due molecole (pravastatina e simvastatina) è stato dimostrato che la riduzione dell’ipercolesterolemia è associata alla riduzione dell’incidenza di eventi coronarici (13), ma alla luce dei risultati ricordati (tab 1), deve essere aggiunta anche atorvastatina, mentre per le altre molecole si dispone solo di risultati sulla riduzione del valore della colesterolemia”.(La tab 1 riporta gli studi WOSCOP, ASCOT-LLA e CARDS).

• Ancora la CTR sul n°6 del 2005 della stessa rivista da indicazioni per la diagnosi delle dislipidemie familiari indicando sostanzialmente i criteri del Duthc clinic lipid network per la FH.

• Nel 2006 con la delibera 436 prime limitazioni ai DG• Nel 2007 ribadisce con la delibera 148 che le note Aifa devono essere

rispettate da tutti i medici dipendenti e convenzionati • ed indica come priorità di scelta, l’uso dei farmaci a brevetto scaduto• Istituisce la CTAV con il compito di redigere il PO

Note AIFA 2006-2007per l’uso appropriato dei

farmaciGazzetta Ufficiale

N° 7 del 10 gennaio 2007Supplemento Ordinario N° 06

e successive modifiche

Note AIFA 2006-2007• Le nuove note per l’appropriatezza da anni tra

gli obblighi del medico di famiglia hanno raccolto molte delle indicazioni provenienti dalla medicina generale.

• Le Note devono essere tenute in considerazione e osservate anche dai medici ospedalieri e specialisti.

Delibera N .148 del 26-02-2007

PRESCRIZIONE DI FARMACI A SEGUITO DI DIMISSIONE OSPEDALIERA O VISITA SPECIALISTICA

• I medici, dipendenti o convenzionati, che all’atto della dimissione ospedaliera o visita specialistica ravvedano la necessità di eseguire una prescrizione farmaceutica o di dare indicazioni in merito alla terapia farmacologica, al medico di medicina generale o pediatra di libera scelta devono attenersi al devono attenersi al prontuario ospedalieroprontuario ospedaliero in essere presso la struttura in cui operano.

• Nel caso in cui il medico ravveda la necessità di prescrivere un farmaco al di fuori del Prontuario Ospedaliero, è tenuto a trasmettere copia della prescrizione farmaceutica alla Direzione Sanitaria aziendale con allegata apposita relazione nella quale siano precisati i motivi della prescrizione al di fuori del PTO.

148 e Note AIFA

• Le Aziende Sanitarie sono tenute ad attivare controlli circa il rispetto delle note ……………. ed a mettere in atto altresì le procedure per la contestazione di eventuali inadempienze come previsto dalla D.G.R.T. 254/1999.

• In fase di prescrizione o indicazione di terapia In fase di prescrizione o indicazione di terapia i i medici dipendenti del SSN o convenzionati, medici dipendenti del SSN o convenzionati, devono attenersi rigorosamente alle devono attenersi rigorosamente alle sopraccitate limitazioni prescrittive, sia che la sopraccitate limitazioni prescrittive, sia che la prescrizione avvenga sul ricettario del SSN sia prescrizione avvenga sul ricettario del SSN sia che essa avvenga in che essa avvenga in modulari e/o modulari e/o

ricettari interni delle ricettari interni delle strutture sanitariestrutture sanitarie. .

148 eNote AIFA• Nel caso in cui il medico ritenga necessario

adottare una prescrizione o indicazione terapeutica al di fuori di dette limitazioni deve indicare,sulla prescrizione che il medicinale non è erogabile a carico del SSN. La mancata indicazione che il farmaco non può essere erogabile con oneri a carico del SSN, anche se la prescrizione non è stata redatta sul ricettario del ssn è da ritenersi inadempienza del rispetto della note limitative dell’AIFA.

148 e Note AIFA• Il medico che si trova a dover riprodurre sul

ricettario del SSN la prescrizione rilasciata da un medico dipendente o convenzionato, nell’esercizio delle proprie funzioni, in assenza del rispetto del suddette note AIFA,

• può provvedere alla prescrizione con oneri a carico del SSN della suddetta prescrizione allegando alla ricetta la proposta che ha originato la prescrizione stessa.

• In tal caso l’obbligo di rifondere il SSR delle somme impropriamente sostenute deve essere posto a carico del medico che ha originato la prescrizione.

Nota 13 Ipolipemizzanti• Fibrati:• - bezafibrato (Bezalip.,Hadiel, )• - fenofibrato (Fulcro, Lipofene, Lipsin,Nolipax, Tilene)• - gemfibrozil (Fibrocit,Gemfibrozil,Gemlipid,Genlip,

Genozil,Lipogen,Lipozid,Lopid.)• Statine:• - atorvastatina (Lipitor, Torvast, Totalip, Xarator)• - fluvastatina (Lescol, Lipaxan, Primesin)• - lovastatina (Rextat, Lovinacor,• - pravastatina (Aplactin, Prasterol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin)• - rosuvastatina (Crestor, Simestat, Provisacor)• - simvastatina (Liponorm, Medipo, Sinvacor, Sivastin, Zocor,) • -simvastatina+ezetimibe (Inegy, Vytorin)

• Altri ipolipemizzanti ed ipotrigliceridemizzanti:• - omega-3-etil-esteri ( Esapent, Eskim, Seacor)

Nota 13• La prescrizione a carico del SSN è limitata ai pazienti affetti da:

-dislipidemie familiari:• bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato; atorvastatina, fluvastatina,

pravastatina, rosuvastatina, simvastatina; omega-3-etil-esteri- ipercolesterolemia non corretta dalla sola dieta:

in soggetti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare maggiore [rischio a 10 anni ≥ 20% in base alle Carte di Rischio del Progetto Cuore dell’Istituto Superiore di Sanità] (prevenzione primaria);

in soggetti con coronaropatia documentata o pregresso ictus o arteriopatia obliterante periferica o pregresso infarto o diabete (prevenzione secondaria);

• atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina;

in soggetti con pregresso infarto del miocardio (prevenzione secondaria); omega-3-etil-esteri

Iperlipidemie non corrette da sola dieta Indotte da farmaci (immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori dell’aromatasi)

• In pazienti con insufficienza renale cronica• Bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato; atorvastatina, fluvastatina,

lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, omega-3-etilesteri.

Nota 13 Dislipidemie Familiari

• Disordini primitivi del catabolismo delle lipoproteine contenenti ApoB che causano un elevato livello di colesterolo nel plasma. (Con eziologia nota)

• Deficit di Lipoproteinlipasi (LPL)[1:1.000.000] e di ApoC-II[< 1:1.000.000]. (Sindrome della Chilomiconemia familiare) (Iperlopoproteinemia Tipo I)

• Deficit di Lipasi Epatica (HL) [1:1.000.000]• Disbetalipoproteinemia Familiare (FDBL). (Familial Broad β disease) (Iperlipoproteinemia Tipo III) [1:10.000]• Ipercolesterolemia familiare (FH). (Iperlipoproteinemia Tipo II a)

– Omozigote [1:1.000.000]• Receptor negative (<2% della normale attivita dei recettori LDL)• Receptor detective (dal2 al 25% della normale attività dei recettori LDL)

– Eterozigote [1:500]• Difetto familiare di ApoB-100 (FDB) (Iperlipoproteinemia Tipo II a) [1:1.000]• Ipercolesterolemia autosomica recessiva [1:1000.000]• Malattia di Wolman e Colesterol ester storage disease• Sitosterolemia [1:1.000.000]

• Disordini primitivi del metabolismo delle lipoproteine contenenti ApoB. (Con eziologia sconosciuta)

• Ipertrigliceridemia familiare (FHTG)– Iperlipoproteinemia Tipo IV– Iperlipoproteinemia Tipo V

• Iperlipidemia familiare combinata (FCHL). (Iperapobetalipopproteinemia)(Iperlipoproteinemia Tipo II b) [1:200]• Ipercolesterolemia Poligenica• Disordini Genetici del metabolismo delle HDL. (Con eziologia nota)• Deficienza di ApoA-I e Mutazioni di ApoA-I• Malattia di Tangier• Deficienza di LCAT (lecithin-cholesterol acyltransferase)• Deficienza di CEPT (cholesteryl ester transfer protein)• Disordini primitivi del metabolismo delle HDL. (Con eziologia sconosciuta)• Iperalfalipoproteinemia familiare• Ipoalfalipoproteinemia familiare

Nota 13 Dislipidemie FamiliariClassificazione di Frederikson

Fenotipo I IIa IIb III IV V

Lipoproteine

Chilomicroni LDL LDL e VLDL Chilomicroni e VLDL remnants

VLDL Chilomicroni e VLDL

Trigliceridi ++++ -- ++ Da ++ a +++ ++ ++++

Colesterolo Da + a ++ +++ Da ++ a +++ Da ++ a +++ Da – a + Da ++ a +++

Colesterolo LDL

Diminuito Aumentato Aumentato Diminuito Diminuito Diminuito

Colesterolo HDL

Diminuito Diminuito Diminuito

Diminuito Diminuito Diminuito Diminuito

Diminuito Diminuito Diminuito

Plasma Lattescente Chiaro Chiaro Torbido Torbido Lattescente

Xantomi Eruttivi Tendinei, Tuberosi

Nessuno Palmari tuberoeruttivi

Nessuno Eruttivi

Pancreatite +++ 0 0 0 0 +++

Aterosclerosi coronarica

0 +++ +++ +++ 0 +++

Aterosclerosi periferica

0 + + ++ +/- +/-

Difetto molecolare

LPL e ApoC-II Recettori LDL e ApoB-100

Sconosciuto ApoE Sconosciuto Sconosciuto

Classificazione genetica

FCS FH, FDB FCHL FDBL FHTG FHTG

Nota 13

Dislipidemie Familiari

• La nota suggerisce un’approccio molto simile all’impostazione della CTR della Regione Toscana cercando di dare degli strumenti semplici per facilitare la diagnosi presunta delle forme familiari più comuni, che sono:

• L’ipercolesterolemia Familiare monogenica (in eterozigosi) (iperlipoteinemia Tipo IIa)

• Tale patologia è caratterizzata da alti livelli di Colesterolo totale (CT) e colesterolo LDL (LDL-C) ma non di trigliceridi. La diagnosi può essere formulata quando si ha:

– LDL-C > 200mg/dl nel probando + LDLc > 200 mg/dl nei familiari oppure

– LDL-C > 200mg/dl nel probando + Xantomatosi tendinea nel probando oppure

– LDL-C > 200mg/dl nel probando + Cardiopatia ischemica precoce (prima di 55 anni negli uomini e prima dei 60 anni nelle donne)nei familiari di I°.

oppure– LDL-C > 200mg/dl nel probando + grave ipercolesterolemia in bambini

prepuberi.

Nota 13 Dislipidemie Familiari

• Iperlipidemia combinata familiare (iperlipoteinemia Tipo IIb)

• caratterizzata da alti livelli di CT e LDL-C, alti livelli di Trigliceridi (TG) e HDL-Colesterolo (HDL-C) basso.

• La diagnosi può essere formulata quando si ha:

– LDL-C > 160 mg/dl e/o TG > 200mg/dl + più casi di ipercolesterolemie e/o trigliceridemia nei familiari

oppure– LDL-C > 160 mg/dl e/o TG > 200mg/dl + segni di

aterosclerosi precoce.

• Escluse le famiglie con sola ipercolesterolemia, quelle con sola ipertrigliceridemia e le forme secondarie

Nota 13 Dislipidemie familiari

• Disbetalipoproteinemia familiare• Patologia molto rara che si manifesta nei soggetti portatori dell'isoforma

apoE2 in modo omozigote <1:10.000.• I criteri diagnostici includono: • Valori di colesterolemia e trigliceridemia intorno ai 400 mg/dl per entrambi• più• Presenza di banda larga (broad b alla elettroforesi)• La presenza di uno di questi fattori aumenta la validità della diagnosi: • xantomi tuberosi, • xantomi striati palmari (strie giallastre nelle pieghe interdigitali o sulla

superficie palmare delle mani, da considerare molto specifici).

Nota 13 Prevenzione primaria Carta del rischio CV dell’ISS (Progetto

Cuore)

Nota 13 Prevenzione primaria Carta del rischio CV dell’ISS (Progetto Cuore)

Donne non diabetiche

Nota 13 Prevenzione primaria Carta del rischio CV dell’ISS (Progetto Cuore)

Uomini non diabetici

Nota 13 Prevenzione primaria

• Per chi non rientra nei parametri del progetto cuore l’appropriatezza della terapia si baserà sulla scelta diretta del medico che valuterà l’età biologica, la comorbilità, l’utilizzo di altri farmaci, la capacità fisica e cognitiva del paziente ecc.

Nota 13

Nota 13 Prevenzione Secondaria

• 3) Ipercolesterolemia non corretta da sola dieta in PREVENZIONE SECONDARIA

• Tutti i pazienti ipercolesterolemici con: – Coronaropatia documentata– Pregresso ictus– Arteriopatia obliterante periferica– Pregresso infarto del miocardio– Diabete

• Indipendentemente dall’età possono (devono?!) essere trattati con statine a carico del SSN.

• L’obbiettivo del trattamento in questo tipo di pazienti è di portare LDL Colesterolo a valori inferiori a 100 mg/dl iniziando cambiamento stili di vita e terapia farmacologia per valori di LDL > 100 mg/dl (NCEP ATP III e trials recenti)

Con le nuove Note AIFA sono inoltre trattabili con statine a carico del SSN

Iperlipidemie non corrette da sola dieta • Indotte da farmaci

(immunosoppressori, antiretrovirali e inibitori dell’aromatasi)

• In pazienti con insufficienza renale cronica• Bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato;

atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, simvastatina + ezetimibe, omega-3-etilesteri.

2) INIBITORI DELLA HMG CoA REDUTTASI (codice ATC=C10AA)

Delibera regionale 148/07

• Per gli inbitori della HMG CoA reduttasi (codice ATC=C10AA) erogati tramite le farmacie territoriali, in regime convenzionale, i farmaci a base di molecole non coperte da brevetto devono rappresentare su base annua, a livello regionale ed in ogni singola Azienda USL, in termini di unità posologiche erogate, almeno il 60% del totale delle unità posologiche del gruppo C10AA;

• noltre a livello regionale ed in ogni singola azienda USL, la percentuale di utenti che consumano meno di tre confezioni all’anno non deve superare l’8% dei casi.

• Sulla base delle analisi dei consumi effettuate mensilmente dal settore farmaceutica della regione, le aziende che fanno registrare un consumo inferiore di oltre il 10%, rispetto alla media regionale, in termini di percentuale di impiego dei farmaci con brevetto scaduto, devono presentare alla Direzione Generale del Diritto alla Salute e delle Politiche di Solidarietà un articolato piano di rientro. La mancata presentazione del piano di rientro di cui al capoverso precedente, entro trenta giorni dalla comunicazione da parte della regione, costituisce motivo di esclusione dall’accesso al fondo provvisorio di cui all’allegato 2 della presente deliberazione.

????

• Spesa nello scenario -Diabetici -massimalista• S0: Spesa "Prima della scadenza del brevetto"€ 21,817.00• S1: Spesa "Dopo la scadenza del brevetto" nello scenario

"Passivo"€ 19,092.70• S2: Spesa "Dopo la scadenza del brevetto" nello scenario

"Proattivo“ € 17,870.00• Risparmio Assoluto (S0 - S2) € 3,947.00• Risparmio Percentuale S2 versus S0 18.1 %• Risparmio Assoluto (S1 - S2) € 1,222.70• Risparmio Percentuale S2 versus S1 6.4 %

?????

• Pazienti esposti a trattamento nello scenario "Proattivo“ con 1000 assistiti ipotesi spostamento del 30%

• T0: Numero di esposti a trattamento "Prima della scadenza del brevetto“ 49

• T1: Numero di esposti a trattamento "Dopo la scadenza del brevetto“ 62

• T2: Numero di esposti a trattamento "Dopo la scadenza del brevetto" con solo Simvastatina 69

• Incremento Assoluto (T1 - T0) 13• Incremento Percentuale T1 versus T0 25.8 %• Incremento Assoluto (T2 - T0) 20• Incremento Percentuale T2 versus T0 40.2 %

??????

• Spesa nello scenario "Proattivo" con 1000 assistiti ipotesi spostamento del 30%

• S0: Spesa "Prima della scadenza del brevetto“ € 14,634.00• S1: Spesa "Dopo la scadenza del brevetto" nello scenario

"Passivo“ € 12,726.90• S2: Spesa "Dopo la scadenza del brevetto" nello scenario

"Proattivo“ € 11,356.28• Risparmio Assoluto (S0 - S2) € 3,277.73• Risparmio Percentuale S2 versus S0 22.4 %• Risparmio Assoluto (S1 - S2) € 1,370.63• Risparmio Percentuale S2 versus S1 10.8 %

????

• 20 pz in più x medico x 180 medici

• circa 3600 trattati in più

• Oppure

• 3,277.73 x 180 = circa 590,000 €

???????????

• E allora in Toscana le altre statine non si possono usare? 1) le linee guida e le indicazioni generali riguardano le popolazioni e non i

singoli pazienti 2) le linee guida hanno funzione propositiva e formativa non coercitiva 3) La delibera regionale lascia un margine di discrezionalità del 40% 3) Talvolta è difficile applicare le linee guida nella realtà e non sempre è

possibile percorrere strade troppo strette 4) Ogni individuo presenta caratteristiche cliniche culturali personali e

sociali diverse 2) l’obbiettivo è raggiungere il livello di colesterolo previsto in quel

paziente in funzione del suo specifico RCV,

TABLE 2. ATP III LDL-C Goals and Cutpoints for TLC and Drug Therapy in Different Risk Categories and Proposed Modifications

Based on Recent Clinical Trial Evidence

Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy**

High risk: CHD* or CHD risk equivalents† 10-year risk >20%)

<100mg/dL

(optional goal: <70 mg/dL)”

>100 mg/dL# >100 mg/dL††

(<100 mg/dL: consider drug options)**

Moderately high risk: 2+ risk factors‡(10-year risk 10% to 20%) §§

<130 mg/dL¶ >130 mg/dL# >130 mg/dL

(100–129 mg/dL; consider drug ptions)‡‡

Moderate risk: 2+ risk factors‡ (10-year risk <10%)§§

<130 mg/dL >130 mg/dL >160 mg/dL

Lower risk: 0–1 risk factor§ <160 mg/dL >160 mg/dL >190 mg/dL

(160–189 mg/dL: LDL-lowering drug optional)

% di riduzione del Colesterolo LDL con le diverse statine

% di riduzione del Colesterolo LDL con le diverse statine (CTAV)

potenza ipolipemizzante (% riduzione colesterolo LDL)

01020304050

PR

AV

AS

TA

TIN

A

40

mg

SIM

VA

ST

AT

INA

20 m

g

RO

SU

VA

ST

AT

IN

A

10 m

g

AT

OR

VA

ST

AT

IN

A

10

mg

???????

% di riduzione del Colesterolo LDL   -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55

FLUVA 20                

PRAVA 20                

LOVA 20                

PRAVA 40                

SIMVA 10                

FLUVA 40                

SIMVA 20                

FLUVA 80                

ATORVA 10                

SIMVA 40                

ATORVA 20                

ROSUVA 10                

Ezet10+Simva10                

ATORVA 40                

Ezet10+Simva20                

ROSUVA 20                

ATORVA 80                

Ezet10+Simva40                

Original Article HDL Cholesterol, Very Low Levels of LDL Cholesterol, and Cardiovascular Events

Philip Barter, M.D., Ph.D., Antonio M. Gotto, M.D., D.Phil., John C. LaRosa, M.D., Jaman Maroni, M.D., Michael Szarek, M.S., Scott M. Grundy, M.D., Ph.D., John J.P.

Kastelein, M.D., Ph.D., Vera Bittner, M.D., M.S.P.H., Jean-Charles Fruchart, Pharm.D., Ph.D., for the Treating to New Targets Investigators

N Engl J MedVolume 357(13):1301-1310

September 27, 2007

Baseline Characteristics of the Patients According to Quintile of HDL Cholesterol Level at Month 3

Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:1301-1310

Multivariate Analysis of the Relationship between Major Cardiovascular Events and Quintiles of HDL Cholesterol Levels

Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:1301-1310

Conclusion

• In this post hoc analysis, HDL cholesterol levels were predictive of major cardiovascular events in patients treated with statins

• This relationship was also observed among patients with LDL cholesterol levels below 70 mg per deciliter

Statine Uguali o diverse

• A parte le differenze nella potenza,A parte le differenze nella potenza,• Non differiscono significativamente (a parte Non differiscono significativamente (a parte

la Cerivastatina che è stata ritirata) nella la Cerivastatina che è stata ritirata) nella tollerabilità soprattutto in termini di effetti tollerabilità soprattutto in termini di effetti collaterali gravi,collaterali gravi,

• Ci sono differenze nella metabolizzazione Ci sono differenze nella metabolizzazione per cui la Pravastatina a differenza delle per cui la Pravastatina a differenza delle altre non ha interazioni con Macrolidi, altre non ha interazioni con Macrolidi, Azolici, Verapamil e Amiodarone oltre che Azolici, Verapamil e Amiodarone oltre che con la Ciclosporina (per questo ha con la Ciclosporina (per questo ha l’indicazione nei trapiantati)l’indicazione nei trapiantati)

• Ma differiscono molto nei costiMa differiscono molto nei costi

SOSTANZE IPOLIPEMIZZANTI: PROPOSTE CONCLUSIVE PER IL PTAV

• Simvastatina Cpr riv 20 mg• Simvastatina Cpr riv 40 mg• Atorvastatina (calcio triidr.) Cpr riv 10 mg• Atorvastatina (calcio triidr.) Cpr riv 20 mg• Atorvastatina (calcio triidr.) Cpr riv 40 mg• Rosuvastatina Cpr riv 5 mg• Rosuvastatina Cpr riv 10 mg• Rosuvastatina Cpr riv 20 mg• Rosuvastatina Cpr riv 40 mg• Gemfibrozil Cpr 900 mg• Colestiramina Cpr riv 20 mg• Omega polienoici (esteri etilici di acidi grassi polinsaturi)Cps 1000 mg• Simvastatina / ezetimibe Crp 10 + 10 mg• Simvastatina / ezetimibe Crp 20 + 10 mg• Simvastatina / ezetimibe Crp 40 + 10 mg

Oms 2007: Prevention of cardiovascular disease

Oms 2007: Prevention of cardiovascular disease

OMS Elenco dei

farmaci essenziali

2007