Dr Jean Bergeron, MD, MSc, FRCPC, FAHA

Service de Lipidologie – Département de Médecine,

Service de Biochimie médicale – Dép. de Médecine

de laboratoire, CHU de Québec – UL, Québec.

SSVQ, 21 novembre 2019, Québec

DIVULGATIONS

Consultant - Comités aviseursAegerion, Akcea, Amgen, Sanofi (Canada)

Amgen-OTIS (USA), Regeneron (USA)

SubventionsIRSC 2011-2014 (Myopathie aux statines), FH Canada Registry

Essais cliniquesAkcea, Amarin, Amgen, Catabesis, Esperion, Genzyme, Gemphire, Ionis,

Kowa, Merck, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sanofi, The Medicine Co, UPenn (NIH-thérapie génique)

ConférencierAmgen, AMBQ, Sanofi, FMOQ

HTG : traiter ou non ?

1- Mieux comprendre les nombreux facteurs génétiques, métaboliques ou cliniques impliqués dans l’expression de l’hyperTG légère à modérée……

2- Mieux choisir, et à quelle étape, l’approche thérapeutique la plus appropriée permettant de corriger l’hyperTG, quelle que soit sa sévérité….

JB160306 4

Classification of triglyceride levels according

to a range of guidelines/definitions

Triglyceride level

mmol/L mg/dL

NCEP ATP III (2001)

Normal <1.7 <150

Borderline-high 1.7-2.3 150-200

High 2.6-5.6 200-500

Very high >5.6 >500

ESC/EAS guidelines (2011)

Normal <1.7 <150

Hypertriglyceridemia 1.7-9.9 150-880

Severe hypertriglyceridemia >10 >880

Endocrine Society guidelines (2012)

Normal <1.7 <150

Medium 1.7-2.3 150-200

Moderate 2.3-11.2 200-1000

Severe 11.2-22.4 1000-1980

Very severe >22.4 >1980

EAS Consensus Panel 2014

Normal <2.0 <175

Mild-to-moderate 2.0-10.0 175-885

Severe >10.0 > 885

Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2018) 28,197-205

JB160306 5

B

E

E

IDL

VLDL

LDL

HDL

A-1

A-1

B

E

B

LPL

MacrophageFoie

Intestin

HDL

naissantes

LCAT

LipidesCETP

LPL

LPL

HLOxidation

Chylomicrons

Résidus de Chylomicron

Métabolisme des lipoprotéines

JB160306 6NEJM, 2019; 381: 1557-67

« Lipid Management for the Prevention of Atherosclerotic CV Disease »

Spectres alléliques et phénotypiques de la

concentration plasmatique des TG

Modifié de : Hegele RA et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2(8):655-666.

180 11701080990900810720630540360270 45090

Triglycérides plasmatiques sans restriction alimentaire, mg/dl

HCF

Monogénique : LPL,

APOC2, APOA5, LMF1,

GPIHBP1 et GPD1

Hausse légère à modérée des TG

Risque accru de MCV

Hausse importante des TG

Chylomicronémie

Risque de pancréatite

46 %

28 % 0,1 %

26 %

No

mb

re d

e p

ers

on

ne

s

Multigénique : LPL, APOA5, GCKR,

APOB, LMF1, GPIHBP1, CREBH1,

APOC2 et variants ayant peu d’effet

FCS-M00056

Effet du taux de triglycérides sur le

risque de pancréatite aiguë

• Lien significatif entre le taux de triglycérides et les incidents de pancréatites aiguës (RR ajusté, 1,04 [IC à 95 %, 1,02–1,05])

• Le risque d’incidents de pancréatites aiguës augmente de 4 % pour chaque tranche d’augmentation de 1.15 mmol/L des taux de triglycérides*

Incid

en

ce

bru

te (

IC à

95 %

)

(ca

spar

1000 p

atients

–années)

Triglycérides

< 1.7mmol/L

(n = 31 740)

1.7–5.8 mmol/L

(n = 31 887)

> 5.8 mmol/L

(n = 3642)

Groupe 1 Groupe 2

Le risque de pancréatite augmente avec

les taux de triglycérides

* Après ajustement des covariables et le retrait de patients hospitalisés pour calculs biliaires, pancréatites chroniques, morbidités liées à l’alcool, insuffisances rénales et autres maladies biliairesIC, intervalle de confiance; RR, rapport de risqueMurphy M et al. JAMA Intern Med 2013;173:162–164.

0,91 (0,76–1,09)

1,24 (1,07–1,44)

2,48 (1,79–3,42)

Groupe 3

FCS-M00056

Hyperchylomicronémie :

manifestations cliniques• La conséquence clinique la plus grave de la chylomicronémie est l’augmentation du risque de pancréatites

aiguës récurrentes et potentiellement fatales

• Presque tous les patients atteints du SCF ont des crises récurrentes de fortes douleurs abdominales, avec ou

sans pancréatite, perturbant la vie normale et donnant lieu à des hospitalisations fréquentes

• Ces crises de pancréatite aiguë peuvent mener à une pancréatite chronique et à des symptômes d’insuffisance

exocrine ou endocrine, y compris le diabète

• La chylomicronémie peut également entraîner d’autres manifestations cliniques importantes sur le plan clinique, y

compris des éruptions xanthomateuses, des arthralgies, des symptômes neurologiques, une lipémie rétinienne et

une hépatosplénomégalie

Gaudet D et al. N Engl J Med 2014;371:2200–2206.

FCS-M00056

Primary chylomicronaemia: monogenicand polygenic forms

Features Monogenic chylomicronaemia Polygenic chylomicronaemia

Former designations Familial chylomicronaemia Mixed dyslipidaemiaType 1 hyperlipoproteinaemia (WHO)2 Type 5 hyperlipoproteinaemia2 (WHO)

Main lipoprotein Increased number of chylomicron Transient increase in levels of triglyceride-rich lipoproteinsdisturbances particles only5,11 Increased number of chylomicron particles

Increased levels of VLDLIncreased number of chylomicron remnantsIncreased number of VLDL remnants4

Associated lipoprotein Reduced levels of VLDL, LDL and HDL Usually reduced levels of HDL, disturbances sometimes reduced levels of LDL

Typical onset Paediatric or adolescent Adulthood

Clinical features Failure to thrive Abdominal painAbdominal pain NauseaNausea VomitingVomiting Eruptive xanthomas (rare)Eruptive xanthomas Lipaemia retinalis (rare)Lipaemia retinalis Pancreatitis (~1% risk per year)4

PancreatitisHepatosplenomegaly5

Association with CVD Minimal Some evidence of increased risk25,63

Prevalence ~1:100,000 to ~1:1,000,0004 ~1:6006

Contribution of Minimal Majorsecondary factors

Inheritence pattern Autosomal recessive Familial clustering, but no discrete classical pattern

Genetic causes Mutations in LPL,4 APOC2,4 APOA5,43 Genetic pool of affected individuals GPIHBP151 and LMF155 has increased prevalence of:

■ Heterozygous rare variants in LPL, APOC2, APOB, GCKR,APOA5, LMF1, GPIHBP1 and CREBH with large effects60,61

■ Common variants (SNP) with small effects in ~40 genes identified in genome-wide association studies60

Current treatment Dietary control: restriction of fat intake Dietary control: reduced intake of calories, fats, ± increased consumption of MCTG (huile MCT) simple sugars and alcoholPharmacologic control: minimal effect of fibrates, niacin, Control of secondary factorsω-3 fatty acids and statins Pharmacologic control: fibrates; ω-3 fatty acids and niacin

(both have variable efficacy), statin + ezetimibe (minimal effect)

Abbreviations: MCTG, medium chain triglyceride; SNP, single nucleotide polymorphisms Brahm, A.J., Hegele, R.A. : Nat Rev Endocrinol 11:352-362 (2015)

Volanesorsen(n = 33)

Placebo(n = 33)

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

+18 %

-77 %

p < 0,0001

Effet du traitement à 94 %

APPROACH : étude pivot sur l’HCF (CS-6)

TG, triglycérides; DS, déviation standard AKC-UK-DOF-0003.

Critère d’évaluation primaire

Tri

gly

cé

rid

es

ap

rès

3 m

ois

Va

ria

tio

n m

oye

nn

e

pa

r ra

pp

ort

au

x v

ale

urs

in

itia

les

(en

%)

Des baisses importantes sur le plan

statistique se sont poursuivies sur 12

mois;

effet du traitement à 49 %,

p = 0,035 (ensemble d’analyse intégral);

effet du traitement à 72 %,

p < 0,0001 (analyse des cas en traitement)

FCS-M00056

JB160306 14

Causes secondaires de l’HTG à considérer

Current Cardiology Reviews, 2018, Vol. 14, No. 1

Distribution of TG levels (n= 84,177 individuals)

(Copenhagen City Heart Study)

Presse Med. 2018; 47: 757–763

Correlations between TG and ASCVD

(Copenhagen City Heart Study)

Presse Med. 2018; 47: 757–763

JB160306 17

TG Levels and Risk After AC

JACC (2018):72(3): 330-43

>2,2 >1,5 to 2,2 ≤1,5

Quintile of Triglycerides (mmol/L)Tertile of Triglycerides (mmol/L)

>2,0 >1,5 to 2,0 >0,9 to 1,5 ≤ 0,9

Involvement of TG in pathophysiology of

atherosclerosis (« atherogenic dyslipidemia »)

Presse Med. 2018; 47: 757–763

JB160306 19

Can J Cardiol 2007; 23(Suppl B): 23B-31B

JB160306 20

Health and metabolic abnormalities associated

with an excess of visceral adipose tissue

Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:715-725

JB160306 21

Several Non-Pharmacologic methods

for reducing TG levels

Archives of Medical Research 48 (2017) 483e487

JB160306 22

Bienfaits

-8

-6

-4

-2

0

Témoin Perte de

poids

Aucune perte

de poids

Exercice

Aucune modification de l’IMC

Dim

inu

tio

n d

u t

ou

r d

e ta

ille

(cm

)Diminution du gras total

Diminution du gras abdominal et viscéral

Diminution du tour de taille

Augmentation de la masse musculaire squelettique

Amélioration de la forme cardio-respiratoire

Amélioration de la sensibilité à l’insuline

Amélioration du profil de lipidique

Pratique d’environ 45 minutes d’exercice d’intensité modérée la plupart des jours de la semaine jumelée à un régime alimentaire sain.

La pratique d’exercice s’accompagnant d’une petite perte de poids ne constitue pas un échec

Ross R. et Bradshaw AJ. Nature. Ross R. et

Ross R et Bradshaw AJ. Nature. Rev. Endocrinol 2009; 5: 319-26

JB160306 23

Cardiovascular Outcome Trials

With Therapies for TG Lowering

JACC (2018):72(3): 330-43

JB160306 24

Cardiovascular Outcome Trials

With Therapies for TG Lowering… continued

JACC (2018):72(3): 330-43

Primary Outcome By Treatment Group and Baseline Subgroups

N Engl J Med 2010; 362:1563-1574

Comparison of ACCORD subgroup results

with those from prior fibrate studies

Trial

(Drug)

Primary

Endpoint: Entire

Cohort

(P-value)

Lipid Subgroup

Criterion

Primary Endpoint:

Subgroup

HHS (Gemfibrozil)-34% (0.02)

TG > 200 mg/dl

LDL-C/HDL-C > 5.0 -71%

BIP(Bezafibrate) -7.3% (0.24)

TG > 200 mg/dl

-39.5%

FIELD(Fenofibrate) -11% (0.16)

TG > 204 mg/dl

HDL-C < 42 mg/dl -27%

ACCORD(Fenofibrate) -8% (0.32)

TG > 204 mg/dl

HDL-C < 34 mg/dl -31%

Gracieuseté de Dr P. Poirier, IUCPQ

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Kaplan-Meier survival curves for composite cardiovascular

outcomes between treatment groups in participants

BMJ 2019;366:I5125

JB160306 28

Fénofibrate + statine en prévention CV

secondaire chez DM2 ??

“ Statine posologie max. tolérée ± ézétimibe

± inhPCSK9 ”

…à considérer: TG / HDL …± atteintes micro-vasculaires…

ou si TG ≥ 5.6…

NLA 2015, CCS 2016, Diabetes Canada 2018, ADA 2019,

ESC/EAS 2019

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Hierarchical Testing of End Points

(REDUCE-IT)

N Engl J Med 380:1 January 3, 2019

JB160306 30

Icosapent ethyl (Vascepa, Amarin)(eicosapentaenoic acid (EPA))

FDA (14-11-2019)

Rx complémentaire + statines

Prévention CV secondaire ? (primaire ?)

Monothérapie: TG > 5.6

AHA 2019

Monothérapie: TG > 5.6

Rx complémentaire: MCVAS +TG > 1.7

NLA 2019

Rx complémentaire:

45 ans + MCVAS + TG = 1.5-5.6

55 ans + DM2 + 1 FR CV + TG = 1.5-5.6

JB160306 31

Després, JP. The Lancet (2009)

Hélè

ne T

rudel