LINFOMI MALIGNI

• DEFINIZIONE• DIAGNOSI• INQUADRAMENTO IN UNA

CLASSIFICAZIONE• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA

MALATTIA (STADIAZIONE)• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE• PROGNOSI• TERAPIA

VALUTAZIONE DEL PAZIENTE

• Valutazione Performance Status

• Valutazione cardiologica

• Valutazione funzionalità renale ed epatica

• Valutazione infettivologica

• Valutazione psichiatrica

VALUTAZIONE DEL PAZIENTE

 Eastern Cooperative Group (ECOG) Performance Scale

Performance Status

Definition

0 Asymptomatic

1 Symptomatic but fully ambulatory

2 Symptomatic and in bed <50% of the day

3 Symptomatic and in bed >50% of the day

4 Bedridden

VALUTAZIONE DEL PAZIENTE

LINFOMI MALIGNI

• DEFINIZIONE• DIAGNOSI• INQUADRAMENTO IN UNA

CLASSIFICAZIONE• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA

MALATTIA (STADIAZIONE)• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE• PROGNOSI• TERAPIA

Indice prognostico internazionale

Fattore Prognosi avversa

Età

Stadio di Ann Arbor

Lattico deidrogenasi serica

N° di localizzazioni extranodali

Performance status

60 anni

stadio III o IV

Aumentata

2

ECOG 2 o equivalente

PROGNOSI

Risk groupRisk

FactorFrequency (%) CR Rate (%) 2-Year-Survival(%) 5-Year-Survival (%)

Low 0 or 1 35 87 84 73

Low-intermediate

2 27 67 66 51

High-intermediate

3 22 55 54 43

High 4 or 5 16 44 34 26

International prognostic index (for patients of all ages)

Age-Adjusted International prognostic index (for patients > 60 years)

Risk group Risk Factor

Frequency (%) CR Rate (%) 2-Year-Survival(%) 5-Year-Survival (%)

Low 0 22 92 90 83

Low-intermediate 1 32 78 79 69

High-intermediate 2 32 57 59 46

High 3 14 46 37 32

Data from The International Non- Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project: a predictive model for aggressive non-Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 1993

PROGNOSI

LINFOMI NON HODGKIN

ASPETTI CLINICI

Distribuzione delle cellule linfoidi

Raggruppamento clinico LNH

Leucemie Linfomi Indolenti

Linfomi Moderatamente Aggressivi

Linfomi Aggressivi

Linfomi Altamente Aggressivi

LINFOMI non Hodgkin INDOLENTIPresentazione:

• Età adulta-avanzata

• Linfoadenomegalie multiple a lenta crescita

• Epatosplenomegalia

• Prurito (Linfomi cutanei)

• Coinvolgimento midollare

• Linfocitosi, anemia (anche autoimmune) , piastrinopenia (anche autoimmune), ipogammaglobulinemia o picco monoclonale sierico

• Β2microglobulina aumentata

LINFOMI non Hodgkin INDOLENTILaboratorio

• Lunga sopravvivenza con presenza di malattia (10-20 anni)

• Il 20% evolve in linfoma aggressivo

• Frequente concomitanza di II neoplasia epiteliale

LINFOMI non Hodgkin INDOLENTIDecorso e prognosi

LINFOMA FOLLICOLARE (45%)

T (14;18)Proteina bcl2

Piccole e grandi cellule (max 10%)

Pattern follicolare (a volte anche diffuso o misto)

Età 50-60

Stadio III-IV (linfadenopatia generalizzata)

Frequente coinvolgimento midollare

Cellule maligne circolanti (> 10%)

Linfoma mantellare

T (11;14)Riarrangiamento del locus BCL1/PRAD1 sul cromosoma 11

CD20 +, CD23 –

Monomorfismo citologicoVariante Blastica (25%)

LINFONODI, MILZA, M.O.,ANELLO VALDEYER,TRATTO GASTROINTESTINALE

Linfoma a cellule B della zona marginale

LINFOMA A BASSO GRADO A CELLULE B MALT• Storia di malattia autoimmune o di gastrite da Hp• Composizione cellulare eterogenea: cellule della zona marginale o simil-centrociti,

cellule B monocitoidi, piccoli linfociti, plasmacellule

(grandi cellule trasformate)• Sono quasi sempre presenti centri germinativi reattivi• Sedi: stomaco, polmone, tiroide, giandole salivari, ghiandole lacrimali, orbita,

mammella, congiuntiva, vescica e rene, timo• Raro il coinvolgimento linfonodale e midollare• I linfomi MALT tendono a recidivare in altri siti MALT

LINFOMA A CELLULE B DELLA ZONA MARGINALE LINFONODALE A CELULE MONOCITOIDIAssociato con un linfoma extranodale

LINFOMA MARGINALE SPLENICO•Linfoma a piccoli linfociti con predominanza di splenomegalia con precoce interessamento della zona marginale•Immunofenotipo: CD5-•Coinvolgimento midollare costante. Frequente linfocitosi nel sangue periferico

• Sesso maschile > sesso femminile

• Età variabile

• Linfoadenomegalia

• Sintomi linfoma dipendenti (febbre, sudorazione, perdita di peso)

• Sintomi legati alla rapida evoluzione (compressione, emorragia, trombosi)

LINFOMI non Hodgkin AGGRESSIVIPresentazione:

• Lieve anemia, linfocitosi infrequente

• Aumento degli indici di flogosi

• Coinvolgimento midollare infrequente

LINFOMI non Hodgkin AGGRESSIVILaboratorio

• Decorso rapidamente evolutivo (pochi mesi)

• 50-60% lungo sopravviventi senza malattia

LINFOMI non Hodgkin AGGRESSIVI Decorso e prognosi

LINFOMA DIFFUSO A GRANDI CELLULE B

Gene BCL6

Varianti:SclerosiCon piccoli linfociti TIstiociticoImmunoblastico/Centroblastico

LINFONODALEEXTRANODALE (osso, cute, tiroide, tratto GI, polmone, SNC)

PRIMITIVO del MEDIASTINO (Linfoma B del Timo)

LINFOMA ANAPLASTICO A GRANDI CELLULE T

LINFONODALE (più frequentemente mediastinico)

•t (2;5) NPM/ALK+•t (2;5) NPM/ALK-•CD30+

CUTANEO•t(2;5) NPM/ALK-•CD30+•CD30-

LinfoadenomegalieSintomatologia sistemicaScarsa o nulla risposta al trattamento

aaaaaaaaaaaaaa

LINFOMI MALIGNI

• DEFINIZIONE• DIAGNOSI• INQUADRAMENTO IN UNA

CLASSIFICAZIONE• VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA

MALATTIA (STADIAZIONE)• VALUTAZIONE DEL PAZIENTE• PROGNOSI• TERAPIA

TERAPIAdei linfomi non Hodgkin: Obiettivi

• Eradicazione della malattia

• Mantenimento di una buona qualità di vita

Biologia del linfoma Età del paziente Compliance

TERAPIA

TERAPIA dei LNH: Fase della malattia

TERAPIA di I linea o di INDUZIONE della RC

TERAPIA di II linea per i pazienti resistenti o in recidiva

TERAPIA di mantenimento

TERAPIA

TERAPIA

TERAPIA dei LNH: tipologie di trattamento

Chirurgia

Radioterapia

Immunoterapia (Anticorpi monoclonali, α-Interferon )

Monochemioterapia

Polichemioterapia

Chemioterapia Sovramassimale (Alte dosi) con reinfusione di Cellule Staminali Emopoietiche (CSE) autologhe

Trapianto di CSE allogeniche

Stadio I Escissione chirurgica + RT 3 cicli CHT + RT

W & WIFNCHT x os

CHT + mantenimentoImmuno CHT + mantenimentoImmuno CHT + CHT sovramassimale

CHT x osCHT + mantenimentoImmuno CHT + mantenimentoImmuno CHT + CHT sovramassimale

CHT Immuno CHT Immuno CHT + CHT sovramassimale

CHT Immuno CHT Immuno CHT + CHT sovramassimale

Terapia di induzione

RT su BULKY

Anti-CD20 (Rituximab): structure

Chimeric anti-human CD20 monoclonal antibody

VL

C

VH

C1

Human constant Fc region

Human constant region

Murine variable region

Variable region: murine IgG1 kappa anti-CD20

Constant region: human IgG1 heavy chain and kappa light chain

TERAPIA

Immunoterapia:anticorpi monoclonalianticorpi monoclonali Radioconiugati

TERAPIA

Chemioterapia Sovramassimale (Alte dosi) con reinfusione diCellule Staminali Emopoietiche (CSE) autologhe:

CHEMIOTERAPIA

RC

CHEMIOTERAPIASOVRAMASSIMALE

DISTRUZIONEMALATTIARESIDUA

Prelievo CSE

Reinfusione CSE

TERAPIA

TRAPIANTO CSE ALLOGENICHE

CHEMIOTERAPIA

CHEMIOTERAPIA DICONDIZIONAMENTO

REAZIONE TRAPIANTO vs LINFOMA(immunità adottiva)

Trapianto CSEAllogeniche(progenitori di celluleimmunocompetenti)

RC

Controllo immunologico della malattia residua

TERAPIA

CASO CLINICO: RISPOSTA ALLA TERAPIA (MACOP-B + Anti CD20)

b

aPaz. N° 41

RG, maschio 20 aa

a)PET esordiob)PET dopo II ciclo

april 7, 2003

april 14, 2003

september 14, 2003

CC 38 yrs: DLCL (WHO), PCFCL (WHO-EORTC )

Therapy6 Rituximab

CCR 50 mos.

Haematoxylin/eosin CD20 CD3

Patient CA: baseline

Patient CA: After anti-CD20 treatment

PREPRE POSTPOSTAnti CD52

PREPRE POSTPOSTAnti CD52

Linfoma di Hodgkin

Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma

Classic Hodgkin’s lymphoma:

Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2)Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphomaMixed cellularity Hodgkin’s lymphomaLymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma

Hodgkin’s Lymphoma

Gruppi a differente prognosi

Linfoma di Hodgkin: scelta della Terapia

Stadi limitati

Stadi avanzati

Pazienti resistenti o in recidiva

ObiettiviStato attuale

Minor Toxicities

Endocrine dysfunctions (hypothyroidism,amenorrhea,decreased libido)

Long-term immunosoppression

Viral infections (herpes simplex, varicella zoster, papillomavirus)

Serious Toxicities

Lung fibrosis from radiation therapy plus bleomycin

Myocardial damage from antracyclines and radiation therapy

Sterility in men and women

Growth abnormalities in children and adolescents

Opportunistic infections

Psycological problems, psycosocial disturbances

Fatigue

Potentially Fatal Toxicities

Acute myeloid leukemia, myelodisplastic syndrome

Non-Hodgkin lymphomas

Solid tumors (lung, breast, colon cancers sarcomas)

Qverwhelming bacterial sepsis after splenectomy or splenic irradiation

Long-term Toxicities after Curative Treatment for Hodgkin Lymphoma

10-15%

2-5%

2-6%1-2%

2%

Stadi limitati: 2-4 cicli di CHT + RT

Stadi avanzati: 6-8 cicli di CHT + RT

Pazienti resistenti o in recidiva: CHT ad alte dosi +/- RT

Linfoma di Hodgkin: Terapia standard

Paz. N° 22

RA, Femm. 34 aa

a) PET esordiob) PET dopo II ciclo

a

b

Controlli dopo il trattamento:

Diagnosi precoce di una recidivaDiagnosi precoce di una complicanza