Linfomi Non Hodgkin Per Gli Studenti 2010-11

Ematologia/CTMO "R.Binaghi"Ematologia/CTMO "R.Binaghi"

I LINFOMI NON HODGKINI LINFOMI NON HODGKIN


I Linfomi sono patologie neoplastiche del linfocito.I Linfomi sono patologie neoplastiche del linfocito.

Originano dalle cellule immunocompetenti o dai Originano dalle cellule immunocompetenti o dai loro precursori. loro precursori.

Caratterizzati dall’espansione di un clone Caratterizzati dall’espansione di un clone linfocitario relativamente differenziato.linfocitario relativamente differenziato.

Interessano strutture linfonodali e/o extranodaliInteressano strutture linfonodali e/o extranodali

Estremamente eterogenei per caratteristiche Estremamente eterogenei per caratteristiche cliniche, anatomopatologiche e immunologiche.cliniche, anatomopatologiche e immunologiche.


LINFOMLINFOMII

Espressività clinica dominante è l’aumento di Espressività clinica dominante è l’aumento di volume degli organi linfoidi primari secondari e volume degli organi linfoidi primari secondari e prevalentemente dei linfonodi superficiali, di prevalentemente dei linfonodi superficiali, di quelli profondi e della milzaquelli profondi e della milza

Gruppo di neoplasie complesse che derivano dalla Gruppo di neoplasie complesse che derivano dalla espansione clonale di una determinata popolazione espansione clonale di una determinata popolazione di linfociti (T o B), cioè delle linee cellulari deputate di linfociti (T o B), cioè delle linee cellulari deputate nell’ organismo alla difesa immunologicanell’ organismo alla difesa immunologica

I quadri clinici e la sintomatologia sono I quadri clinici e la sintomatologia sono disparati e riflettono l’interessamento disparati e riflettono l’interessamento primitivo degli organi linfoidi secondari (gli primitivo degli organi linfoidi secondari (gli organi interessati possono essere molteplici)organi interessati possono essere molteplici)


- midollo osseo (sede di origine di

tutti i linfociti e della maturazione dei linf. B - timo (sede della selezione, differenziazione e maturazione dei linfociti T)

- midollo osseo (sede di origine di

tutti i linfociti e della maturazione dei linf. B - timo (sede della selezione, differenziazione e maturazione dei linfociti T)

linfonodi, milza, MALT, tessuto linfoide cutaneo linfonodi, milza, MALT, tessuto linfoide cutaneo

PerifericiPeriferici,, dove i linfociti sono dove i linfociti sono attivati e avviano la rispostaattivati e avviano la risposta

immunitariaimmunitaria

ORGANI LINFOIDI

Centrali, dove i linfociti originano e maturano.originano e maturano.


EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

IncidenzaIncidenza: : 3-5% di tutte le neoplasie 3-5% di tutte le neoplasie malignemaligne

100 casi / 100.000 abitanti / anno100 casi / 100.000 abitanti / anno aumenta con l’ etàaumenta con l’ età

Causa EtiopatogeneticaCausa Etiopatogenetica:: nella maggior parte dei casi sconosciutanella maggior parte dei casi sconosciuta difetti del sistema immunitario (AIDS, difetti del sistema immunitario (AIDS,

immunodeficienze ereditarie, trapianto immunodeficienze ereditarie, trapianto d’organo)d’organo)

Infezioni virali / batteriche:Infezioni virali / batteriche: EBVEBV

HTLV1HTLV1

HHV8HHV8

HCVHCV

H. pyloriH. pylori


ETIOPATOGENESI• L’etiologia dei LnH rimane tuttora sconosciuta.• Probabile rapporto causale tra alcuni linfomi B e EBV.• Un severo immunodeficit rappresenterebbe un importante fattore di rischio per l’insorgenza di linfomi maligni ( rischio 100 volte superiore rispetto alla popolazione normale ): incremento dell’incidenza di linfoma in pazienti affetti da AIDS, o sottoposti a trapianto d’organo o di midollo osseo.• La linfomagenesi è probabilmente un processo “multi-step” molto complesso, a cui contribuiscono numerosi eventi differenti.

eventi predisponenti eventi mutageni -immunodeficit -alterazioni genomiche -infezione da EBV -deregolazioni di oncogeni -attivazione policlonale B

Linfoma


Attivazione di protoncogeni

Inattivazione di genioncosoppressori

Proliferazione Apoptosi Differenziazione

• La citogenetica e la biologia molecolare permettono il riscontro di anomalie cromosomiche e molecolari in un’alta percentuale di casidi LnH.• Esiste una stretta associazione tra alcune delle anomalie conosciute e determinati quadri istologici, tanto da rappresentare dei marcatori per specifici tipi di linfoma. • L’identificazione di anomalie cromosomiche ha permesso la scoperta di diversi oncogeni attualmente ritenuti coinvolti nella patogenesi di alcuni linfomi e di altre patologie neoplastiche.


Principali caratteri citogenetici

t ( 14;18 ) ( q32;q21 ) : essenziale per la diagnosi dei linfomi Follicolari. E’un fattore prognostico maggiore nei DLBCL. Correla strettamente con l’espressione dell’oncogene bcl-2 nelle cellule dei centri germinativi.

t ( 11;14 ) ( q13;q32 ) : presente nel 70% dei linfomi Mantellari. Correla con l’epressione dell’oncogene bcl-1 che ha attività regolatoria sulle prime fasi del ciclo cellulare.

t ( 8;14 ) ( q24;q32 ) : caratteristicamente associata al linfoma di Burkitt. Esistono due varianti, t ( 8;22 ) e t ( 2;8 ). Tutte comportano la down regolazione del protoncogene c myc.

Alterazione della banda 3q27: rilevabile nel 40% dei casi di DLBCL. E’ responsabile del riarrangiamento del protoncogene bcl-6. E’ un fattore prognostico negativo nei DLBCL e di progressione nei linfomi Follicolari.

13q, delezioni 17p, e 11q : fattori prognostici nella CLL. Le delezioni 17p sono frequentemente associate con mutazione/inattivazione di p53.


LINFOMI NON HODGKINLINFOMI NON HODGKIN

I linfomi non Hodgkin sono neoplasie linfoidi che I linfomi non Hodgkin sono neoplasie linfoidi che tendono a riprodurre le caratteristiche tendono a riprodurre le caratteristiche morfologiche, fenotipiche e genotipiche di una o morfologiche, fenotipiche e genotipiche di una o più tappe dei processi di maturazione degli più tappe dei processi di maturazione degli elementi linfoidi normali.elementi linfoidi normali.

I diversi istotipi di LnH rappresentano infatti I diversi istotipi di LnH rappresentano infatti l’espansione di un elemento linfoide bloccato in l’espansione di un elemento linfoide bloccato in una fase maturativa ben definita nell’iter una fase maturativa ben definita nell’iter differenziativo della filiera linfoide T o B.differenziativo della filiera linfoide T o B.


Differenziazione dei linfociti B nei centri germinativi.


Cellular origin of human B-cell lymphomas


MODALITA’ DI DIFFUSIONEMODALITA’ DI DIFFUSIONE

CONTINUITA’ :CONTINUITA’ : Coinvolgimento extranodale di un Coinvolgimento extranodale di un paren-chima.paren-chima.Legato al superamento della capsula Legato al superamento della capsula linfo-nodale da parte del tumorelinfo-nodale da parte del tumore

PER VIA PER VIA LINFATICA:LINFATICA:

Modalità classica e più frequente.Modalità classica e più frequente.Interessamento di stazioni linfatiche Interessamento di stazioni linfatiche successive le quali si trovano lungo il successive le quali si trovano lungo il decorso dei linfatici che drenano dal decorso dei linfatici che drenano dal linfonodo colpito. Tale diffusione linfonodo colpito. Tale diffusione avviene generalmente dal basso all’ avviene generalmente dal basso all’ altoaltoPER VIA PER VIA

EMATICA :EMATICA :È in genere la modalità di diffusione È in genere la modalità di diffusione più tardiva e si accompagna ad una più tardiva e si accompagna ad una generalizzazione della malattia o ad generalizzazione della malattia o ad un interessamento di organi un interessamento di organi extralinfatici (es. midollo osseo, extralinfatici (es. midollo osseo, fegato, cute, rene, polmone ecc.)fegato, cute, rene, polmone ecc.)


SOSPETTA DIAGNOSI : IL MEDICO DI BASE

• davanti a un linfonodo ingrossato / più linfonodi ingrossati compito del medico di base è fare diagnosi differenziale servendosi di:

1. ESAME OBIETTIVO CON PALPAZIONE DEL LINFONODO/ DEI LINFONODI

INFEZIONI BATTERICHE METASTASI DA LINFOMAO VIRALI (es. Toxoplasmosi TUMORE SOLIDOMononucleosi, Citomegalovirus,Herpes)

caratteristiche dei caratteristiche dei caratteristiche deilinfonodi: linfonodi: linfonodi:- consistenza morbida - consistenza lignea - consistenza lignea- mobilità rispetto ai piani - fissità rispetto ai piani - fissità rispetto ai piani superficiali (cute) e profondi superficiali (cute) e superficiali (cute) e - assenza di fusione in profondi profondi pacchetti - fusione in pacchetti - fusione in pacchetti- dolore - assenza di dolore - assenza di dolore

LINFOMI NON HODGKINDESCRIZIONE DELLA PATOLOGIA


2. ESAMI DI LABORATORIO

INFEZIONI BATTERICHE METASTASI DA LINFOMAO VIRALI (es. Toxoplasmosi TUMORE SOLIDOMononucleosi, Citomegalovirus,Herpes)

possibile aumento di: possibile diminuzione possibile pancitopenia con:dell’Hb con anemia - diminuzione dell’Hb e dei

- leucociti/neutrofili o linfociti normocromica, normo- eritrociti (anemia)- VES citica da perdita; - diminuzione delle piastrine

presenza di markers (trombocitopenia) positività IgM/IgG contro neoplastici per tumori solidi - leucocitopenia/neutropenial’agente virale causa della solidi (CEA, Ca 125 etc) Tutti i parametri sopraindicatipatologia possono diminuire per

infiltrazione del midollo - aumento di LDH (lattico-

deidrogenasi) - B2 microglobulinemia

viene impostata adeguata - VES terapia

LINFOMI NON HODGKINCLINICA


3. ESAMI STRUMENTALI

METASTASI DA LINFOMATUMORE SOLIDO

gli esami strumentali RX torace TAC toracevengono personalizzati Ecografia addome TAC addomeal tipo di tumore sospetto: Ecografia al collo- linfonodi del collo: tumori ORL o della tiroide- linfonodi sovraclaveari: tumori dello stomaco,del polmone, della mammella se sospetta diagnosi- linfonodi ascellari: tumore della mammella- linfonodi inguinali: tumori specialista ematologo del tratto genito-urinario

se sospetta diagnosi

specialista chirurgo/oncologo



DIAGNOSI : LO SPECIALISTA EMATOLOGO

davanti a una sospetta diagnosi, lo specialista ematologo fa diagnosi servendosi di:

BIOPSIA del linfonodo (serve asportare l’intero linfonodo)

Il linfonodo biopsiato deve essere analizzato da un emolinfopatologo che:

1. classifica il linfoma in LH o LNH2. se LNH, lo classifica secondo la W.H.O.3. se follicolare, inserisce il grado4. fa’ l’immunofenotipizzazione



LINFOMI NON HODGKINLINFOMI NON HODGKIN I linfociti interessati dal processo neoplastico I linfociti interessati dal processo neoplastico

possono esprimere il fenotipo di membrana di tipo possono esprimere il fenotipo di membrana di tipo B (come accade più frequentemente) o di tipo T, e B (come accade più frequentemente) o di tipo T, e gli antigeni espressi dalla cellula linfomatosa gli antigeni espressi dalla cellula linfomatosa saranno pertanto tipici di una certa fase saranno pertanto tipici di una certa fase maturativa di una delle linee linfoidi .maturativa di una delle linee linfoidi .

Il quadro clinicoIl quadro clinico risulterà di conseguenza assai risulterà di conseguenza assai diversificato a seconda delle proprietà biologiche e diversificato a seconda delle proprietà biologiche e citologiche del clone cellulare coinvolto dalla noxa citologiche del clone cellulare coinvolto dalla noxa neoplastica.neoplastica.


Linee-guida per sottoporre un paziente con urgenza Linee-guida per sottoporre un paziente con urgenza ad ulteriori accertamenti per il sospetto di una ad ulteriori accertamenti per il sospetto di una possibile patologia oncoematologicapossibile patologia oncoematologica

Linfoadenopatia > 1 cm che persiste > 6 sett.Linfoadenopatia > 1 cm che persiste > 6 sett. EpatosplenomegaliaEpatosplenomegalia Dolore osseo con anemia e aumento della VESDolore osseo con anemia e aumento della VES Striscio di sangue periferico o ECM suggestivo di Striscio di sangue periferico o ECM suggestivo di

Leucemia.Leucemia. Tre o più dei seguenti sintomi: astenia, sudorazioni Tre o più dei seguenti sintomi: astenia, sudorazioni

notturne, perdita di peso, prurito, dispnea, ematomi, notturne, perdita di peso, prurito, dispnea, ematomi, infezioni ricorrenti, dolore osseo.infezioni ricorrenti, dolore osseo.


Anamnesi dettagliataAnamnesi dettagliata

Esame obiettivoEsame obiettivo

Esami di laboratorio:Esami di laboratorio:Emocromo completo con Emocromo completo con F.L.F.L.VESVESLattico-deidrogenasiLattico-deidrogenasiUricemiaUricemiaFunzionalità epatica e Funzionalità epatica e renalerenaleBeta2-microglobulinaImmunofissazione

Esami bioptici:Esami bioptici: Biopsia linfonodale e/o di sedi Biopsia linfonodale e/o di sedi

extranodali sospetteextranodali sospette Biopsia osseaBiopsia ossea

Studio citogenetico e molecolare

Esami radiologici:Esami radiologici: Tecniche di imagingTecniche di imaging

Stadiazione clinica


APPROCCIO AL PAZIENTEAPPROCCIO AL PAZIENTECON SOSPETTO LINFOMACON SOSPETTO LINFOMA

TECNICHE DI IMAGING - 1TECNICHE DI IMAGING - 1 RX toraceRX torace: è il procedimento più sensibile, : è il procedimento più sensibile, anche se completato con l’esecuzione della anche se completato con l’esecuzione della TC, nell’e-videnziare linfoadenopatie ilo-TC, nell’e-videnziare linfoadenopatie ilo-mediastiniche (non riesce a valutare masse mediastiniche (non riesce a valutare masse di piccolo volume situate nell’angolo cardio-di piccolo volume situate nell’angolo cardio-frenico, in sede sub-carenale, frenico, in sede sub-carenale, tracheobronchiale, aorto-polmonare).tracheobronchiale, aorto-polmonare).

TCTC:: acquisizione di dati sulle sedi acquisizione di dati sulle sedi interessate da malattia di tipo dimensionale interessate da malattia di tipo dimensionale e morfo-strutturale.e morfo-strutturale.

Ecografia addominaleEcografia addominale: utile completamento : utile completamento della TC per lo studio radiografico di alcuni della TC per lo studio radiografico di alcuni parenchimi, quali fegato e milza.parenchimi, quali fegato e milza.


RX toraceRX torace

Massa bulky del Massa bulky del mediastinomediastino



TECNICHE DI IMAGING - 2TECNICHE DI IMAGING - 2 Linfografia bipedaleLinfografia bipedale: di aiuto per individuare : di aiuto per individuare in un primo stadio di malattia in un primo stadio di malattia sottodiaframmatico le loca-lizzazioni sottodiaframmatico le loca-lizzazioni linfonodali retroperitoneali; sostituita dalla linfonodali retroperitoneali; sostituita dalla TC e soprattutto dalla PET per le difficoltà TC e soprattutto dalla PET per le difficoltà tecniche di esecuzione.tecniche di esecuzione.

Scintigrafia scheletricaScintigrafia scheletrica: sospetto di lesioni : sospetto di lesioni scheletriche clinicamente rilevanti o aumento scheletriche clinicamente rilevanti o aumento degli indici di laboratorio come fosfatasi degli indici di laboratorio come fosfatasi alcalina.alcalina.

RMNRMN: tecnica di seconda linea, da impiegare : tecnica di seconda linea, da impiegare in caso di allergie al mdc, localizzazioni in caso di allergie al mdc, localizzazioni cerebrali (maggiore sensibilità della TC) e cerebrali (maggiore sensibilità della TC) e ossee.ossee.



PPOSITRON OSITRON EEMISSION MISSION TTOMOGRAPHY (OMOGRAPHY (1818F-FDG F-FDG PET)PET)

Metodica di imaging Metodica di imaging funzionalefunzionale che si basa che si basa sull’osservazione che le cellule neoplastiche sull’osservazione che le cellule neoplastiche sono caratterizzate da un sono caratterizzate da un elevato elevato metabolismo glucidicometabolismo glucidico (accentuazione (accentuazione dell’attività glicolitica per aumento del dell’attività glicolitica per aumento del trasporto intracellulare di glucosio), ben trasporto intracellulare di glucosio), ben differenziabile rispetto alle cellule normali. differenziabile rispetto alle cellule normali. Il marcatore utilizzato è l’ F18 desossi- glucosio

Il tessuto tumorale può essere caratterizzato Il tessuto tumorale può essere caratterizzato funzionalmente indipendentemente dai para-funzionalmente indipendentemente dai para-metri morfologici e/o dimensionali.metri morfologici e/o dimensionali.


• la cellula neoplastica è caratterizzata da differenze metabolicherispetto alla cellula sana (“fenotipo metabolico della malignità”);in particolare si verifica un notevole incremento della glicolisi.

• l’uptake dell’F18DG nelle cellule riflette l’intensità dellarichiesta.

• una volta catturato all’interno della cellula neoplastica,L’F18DG resta intrappolato, in quanto non metabolizzato: ipercaptazione del tracciante

• fissazione aspecifica in qualità


• elevata captazione• scansioni totali corporee con elevata risoluzione ( 5-6 mm ) • non sussistono importanti differenze dell’uptake tra i vari istotipi di LH e LnH, con eccezione delle forme MALT• nella stadiazione permette una valutazione accurata paragonabile o superiore alla TC• non risente dei limiti del Ga67 nello studio dell’interessamento extranodale• buona valutazione dell’estensione della malattia a livello splenico e midollare

FDG PET e LinfomiFDG PET e Linfomi


• in presenza di lesioni cerebrali sospette, alla TC e/o RMN, permette di discriminare tra una lesione linfomatosa e lesioni non neoplastiche ( es. toxoplasmosi )

• dopo 1 o 2 cicli di terapia è in grado di discriminare tra responders e non responders

• nello ristaging permette di definire la persistenza di malattia in eventuali tessuti residui ( grosso limite dell’imaging tradizionale ) e di documentare precocemente le ricadute

E’ dunque nella rivalutazione post-terapia che la FDG-PET trova la sua massima indicazione


FDG-PET

Ga67

Elevata qualità tecnica


Rispetto al GaRispetto al Ga6767

•Risoluzione strumentale

•Sensibilità strumentale

•Sensibilità per tipo istologico

•Studio delle localizzazioni extranodali

•Regioni sottodiaframmatiche

•Praticità di registrazione


1818FDG-PET negativaFDG-PET negativa


1818FDG-PET : Valutazione di massa residuaFDG-PET : Valutazione di massa residua


BiopsiaBiopsia

Finché possibile non un semplice Finché possibile non un semplice agoaspiratoagoaspirato

Biopsia : escissionale, Biopsia : escissionale, incisionale,ecoguidata, TAC guidata, incisionale,ecoguidata, TAC guidata, con laparoscopia, con endoscopia, con con laparoscopia, con endoscopia, con intervento chirurgico.intervento chirurgico.

Se interessati più linfonodi biopsiare Se interessati più linfonodi biopsiare quelli s.c. o l.c.quelli s.c. o l.c.


Imprints

Electronmicroscopy

Cryo-preservatio

n

Cellsuspensions

FACS analysis, cytogenetics,

molecular biology

Cellcultures

Morphologic analysis, immunohistochemistry,

molecular biology

RoutineRoutinetechniquestechniques

Immunohistochemistry,molecular biology

Wright,cytochemistry, immunocytochemistry

Vaccine


•L’esordio della malattia può essere subdolo. • I sintomi sistemici (febbre, sudorazioni notturne, calo di peso)

sono presenti nel 20% dei paz., e in genere sono propri delle forme aggressive ( 40% dei paz. ).

• Linfoadenopatie superficiali e/o profonde sono presenti nell’80% dei casi: - linfoadenopatie superficiali : spt.laterocervicali, inguinali

e sovraclaveari. Meno interessate le sedi inguinali. - linfoadenopatie mediastiniche : spesso associata a malattia “bulky” e a sindrome mediastinica. - linfoadenopatie addominali : frequenti ma spesso silenti nelle fasi iniziali di malattia.

1) Sintomatologia alla diagnosi



SINTOMI CLINICISINTOMI CLINICI

Varietà AVarietà A:: nessun sintomo clinico generalenessun sintomo clinico generale

Varietà BVarietà B:: febbre o febbricola (prevalentemente febbre o febbricola (prevalentemente

serotina)serotina) sudorazioni profuse notturnesudorazioni profuse notturne calo ponderale ( > 10% negli ultimi 6 calo ponderale ( > 10% negli ultimi 6

mesi) mesi) prurito “prurito “sine materiasine materia””


MALATTIA BULKY:Presenza di massa mediastinica con diametro superiore a 1/3 del diametro toracico valutato a livello di T5, o singola adenopatia con diametro superiore ai 10 cm.


• Splenomegalia

• Localizzazioni extranodali :- frequenti a carico dell’apparato gastro-enterico, cute, SNC,testicoli. - meno frequenti a carico di fegato, polmone, pleura,

scheletro,ghiandole salivari e lacrimali, miocardio e percardio.

• Il midollo osseo è interessato nel 10-30% delle forme aggressive e in oltre il 50% delle forme indolenti.

2) Sintomatologia alla diagnosi



DIAGNOSI DIFFERENZIALEDIAGNOSI DIFFERENZIALE Mononucleosi infettiva: Mononucleosi infettiva: adenopatia raramente adenopatia raramente

isolata, spesso pluristazionaria in sede latero-isolata, spesso pluristazionaria in sede latero-cervicale (aspetto a rosario lungo il muscolo cervicale (aspetto a rosario lungo il muscolo sternocleidomastoideo)sternocleidomastoideo)

Splenomegalia nel 50% dei casiSplenomegalia nel 50% dei casi Angina eritemato-essudativaAngina eritemato-essudativa Laboratorio: leucocitosi fino a 40.000/mmLaboratorio: leucocitosi fino a 40.000/mm33, ,

positività Paul- Bunnel, anticorpi IgM anti-EBVpositività Paul- Bunnel, anticorpi IgM anti-EBV Linfoadenopatie granulomatoseLinfoadenopatie granulomatose

TOXOPLASMOSI: ln ascellari e nucali (sierologia!)TOXOPLASMOSI: ln ascellari e nucali (sierologia!) MALATTIA DA GRAFFIO DI GATTO: ln. ascellari e MALATTIA DA GRAFFIO DI GATTO: ln. ascellari e

inguinaliinguinali SARCOIDOSI: ln. ascellari e inguinaliSARCOIDOSI: ln. ascellari e inguinali

HIVHIV


I Una sola regione linfonodale (I) o di una singola sede extralinf. (IE) II Due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II) o interessamento localizzato di una singola sede extralinf. e di

una o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframm (IIE). III Almeno due regioni linfonodali da entrambi i lati del diaframma che si può accompagnare ad interessamento localizzato extralinf. (IIIE) o splenico (IIIS) o ad entrambi (IIIES). IV Interessamento diffuso di una o più sedi extralinfonodali, associati o meno a malattia linfonodale. A= assenza di sintomi sistemiciB= presenza di sintomi sistemici : febbre, sudorazione notturna, calo ponderaleC= malattia Bulky

Classificazione in stadi di Ann-Arbor


STADIAZIONESTADIAZIONE

FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 1FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 1 Identificazione di un gruppo, peraltro Identificazione di un gruppo, peraltro piuttosto esiguo, di pazienti con malattia piuttosto esiguo, di pazienti con malattia localizzata (stadio I) che possono essere localizzata (stadio I) che possono essere trattati con sola radioterapia o, in ogni caso, trattati con sola radioterapia o, in ogni caso, con una chemioterapia meno intensiva.con una chemioterapia meno intensiva.

Definizione dell’estensione di malattia alla Definizione dell’estensione di malattia alla diagnosi, in termini di numero di sedi e/o di diagnosi, in termini di numero di sedi e/o di eventuale presenza di sedi bulky, nei eventuale presenza di sedi bulky, nei confronti confronti delladella quale valutare la risposta al quale valutare la risposta al trattamento.trattamento.


STADIAZIONESTADIAZIONE

FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 2FINALITA’ DELLA STADIAZIONE - 2 Individuazione del coinvolgimento da parte Individuazione del coinvolgimento da parte del linfoma di organi o strutture che possono del linfoma di organi o strutture che possono necessitare di trattamenti specifici (SNC, necessitare di trattamenti specifici (SNC, stomaco, intestino, scheletro)stomaco, intestino, scheletro)

Separazione tra stadi I/II Separazione tra stadi I/II vsvs III/IV, in quanto III/IV, in quanto tale diversificazione appare dotata di tale diversificazione appare dotata di significativa valenza prognostica nell’ambito significativa valenza prognostica nell’ambito del sistema di del sistema di scorescore prognostico prognostico attualmente più utilizzato, ovvero attualmente più utilizzato, ovvero l’l’International Prognostic IndexInternational Prognostic Index (IPI) (IPI)


Fattori di rischio Condizione favorevole• Età < 60 anni• Stadio I,II• Num.sedi extranodali 0,1• Performance status ECOG 0,1• LDH Normale

Indice Prognostico

Categoria di rischio Num.di fattori di rischio• Basso 0-1• Basso-intermedio 2• Alto-intermedio 3• Alto 4-5

The International NHL Prognostic Index ( I.P.I.)


La classificazione dei LnH è tra le più complesse in campo oncologico sia per le enormi difficoltà interpretative delle numerosissime sottovarianti sia per la diversità terminologica a cui si è fatto fino ad ora riferimento.

Cenni storici

1. Classificazione di Rappaport ( 1956, modif. 1966 )2. Classificazione di Lukes e Collins ( 1974 )3. Classificazione di Kiel ( 1974, update 1988 )4. Working Formulation ( 1982 )5. Revised European American Lymphoma Classification

( R.E.A.L. 1994 )6. REAL/WHO (1999)

CLASSIFICAZIONE


ConsensusConference at

the Airlie House,Virginia, USA

CLASSIFICAZIONE REAL/WHO (1999)

Ematologia/CTMO "R.Binaghi"Ematologia/CTMO "R.Binaghi"Ematologia/CTMO "R.Binaghi"Ematologia/CTMO "R.Binaghi"

• L’introduzione dello schema della nuova WHO segna l’inizio di

una nuova era in cui tutti gli specialisti (oncoematologi clinici,

ematopatologi e biologi molecolari) impegnati nella ricerca sui

linfomi e nella cura dei pazienti, parlano con lo stesso linguaggio.

• La WHO 2001 divide i LNH in due categorie: - linfomi a cellule B - linfomi a cellule T

• Distingue tra: - forme che originano dai precursori - forme che originano dalle cellule periferiche

• Ulteriori studi di correlazione clinica hanno permesso una

stratificazione dei vari sottotipi in: - forme indolenti - forme aggressive


The relationship between different B-cell lymphomas and the normal physiological compartments of B-cell

differentiation.


The REAL/WHO ClassificationThe REAL/WHO Classification è una lista di entità clinico è una lista di entità clinico –patologiche reali, che possono essere identificate con le –patologiche reali, che possono essere identificate con le tecniche disponibili e che può essere periodicamente tecniche disponibili e che può essere periodicamente aggiornata.aggiornata.

The REAL/WHO ClassificationThe REAL/WHO Classification non identifica gradi di non identifica gradi di malignità. malignità. Infatti, i parametri (quali la taglia delle cellule) Infatti, i parametri (quali la taglia delle cellule) usati da the Working Formulation and Kiel usati da the Working Formulation and Kiel Classification, non sono reali markers prognostici.Classification, non sono reali markers prognostici.

Ciascuna entità è definita dall’insieme di: Ciascuna entità è definita dall’insieme di:

Esame morfologico,Esame morfologico,

Determinazioni del fenotipo,Determinazioni del fenotipo,

Caratteristiche molecolari e citogenetiche.Caratteristiche molecolari e citogenetiche.

Dati cliniciDati clinici


Immunophenotypic features helpful in the differential diagnosis of low grade B-cell

lymphomas.


DISTRIBUZIONE DEI CASI DI NHLDISTRIBUZIONE DEI CASI DI NHL

30%

8%7%6%

2%

18%7%

22%

DLCL

Follicolare

MZL

PTCL

Mantellare

Primit medias

altri

Linfocitico


Indolent B-cell lymphomas.

Follicular lymphoma Small lymphocytic lymphoma/chronic

lymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of

MALT type Nodal marginal zone B-cell lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma


-colpiscono soprattutto gli adulti anziani (età media 55-65 aa)- decorso relativamente poco aggressivo e lentamente evolutivo-sopravvivenza media tra 8-12 anni - malattie difficilmente eradicabili ( < 30% )- l’istotipo più frequente è il L.Follicolare ( 22% di tutti i LnH )- possibili interventi terapeutici in base alle caratteristiche del pz a) nessuno (watch and wait) b) radioterapia c) trattamento immunoterapico con Ab anti-CD20 ( rituximab ) d) IFN-alfa e) mono-polichemioterapia + o – Ab anti-CD20 La terapia ha generalmente uno scopo contenitivo

LNH a basso grado di malignità o indolenti


Follicular Lymphoma

Clinical Features. This is the most common lymphoma in the Western world and accounts for approximately 40 percent of the non-Hodgkin’s lymphomas in the United States. It presents as generalized lymphadenopathy and usually affects older adults with a median age at presentation of 55 years. Follicular lymphoma is an indolent malignancy that is initially responsive to chemotherapy. Although remissions are the rule, true cures are uncommon.


Small Lymphocytic Lymphoma/ChronicLymphocytic Leukemia

Clinical Features. Most patients are older adults and present with nodal, bone marrow, and peripheral blood involvement. The production of autoantibodies by the neoplastic clone explains the relatively common occurrence of autoimmune cytopenias. Although indolent in nature, this entity is not curable with the therapy currently available. Prolymphocytic transformation conveys a worse prognosis and represents a more accelerated phase of the disease. Other cases are complicated by diffuse large lymphoma (Richter’s transformation), which may represent a true transformation or a second malignancy. Both Ig V somatic mutation status and CD38 status are predictors of clinical outcome, with mutated, CD38-negative cases having benign disease and unmutated CD38-positive cases havingatypical morphology and progressive disease.


Nodal Marginal Zone B-Cell Lymphoma(Monocytoid B-Cell Lymphoma)

Clinical Features. This is a disease of adults and often affects women with a history of Sjögren’s syndrome. Nodal marginal zone B-cell lymphoma usually occurs in isolation as a primary process but occasionally represents the nodal spread of a previously diagnosed or occult extranodal marginalzone lymphoma of MALT type. The nodal involvement at presentation can be localized or disseminated.Bone marrow involvement with peripheralization of the neoplastic population is the exception.The disease has an indolent course; however, it is slowly progressive and usually incurable when disseminated.


LNH AGGRESSIVILNH AGGRESSIVIcclassificazionelassificazione

LINFOMI B:LINFOMI B:

LinfomiLinfomi dei precursori B- dei precursori B-cell:cell:

Leucemia/linfoma B-Leucemia/linfoma B-linfoblasticalinfoblastica

Linfomi delle cell.B Linfomi delle cell.B periferiche:periferiche:

Linfoma MantellareLinfoma Mantellare Linfoma follicolare di grado Linfoma follicolare di grado

III°III° Linfoma diffuso a grandi cell.BLinfoma diffuso a grandi cell.B Linfoma di BurkittLinfoma di Burkitt

LINFOMI T:LINFOMI T:

Linfomi dei precursori T- Linfomi dei precursori T- cell: cell:

Leucemia/linfoma T-linfoblasticaLeucemia/linfoma T-linfoblastica

Linfomi delle cell.T Linfomi delle cell.T perifericheperiferiche


- maggiore incidenza nei giovani adulti ( 3°-4° decade )- decorso rapidamente fatale in assenza di terapia- malattia aggressiva ma eradicabile ( 60% dei casi)- l’istotipo più frequente è il L.diffuso B a grandi cellule ( 40% di tutti i LnH )- possibili interventi terapeutici: a) polichemioterapia b) immunoterapia con Ab anti-CD20 c) radioterapia (casi selezionati) d) alte dosi di chemioterapia + trapianto autologo di cellule staminali perif. e) trapianto allogenicoLa scelta dell’iter terapeutico è strettamente influenzata dall’indice prognostico.

LNH ad alto grado di malignità o aggressivi


Diffuse Large Cell Lymphomas

Bcl6 + Bcl2+ variante Immunobl.Clinical Features. Diffuse large cell lymphoma accounts for 30 to 40 percent of all non-

Hodgkin’s lymphomas in the United States. This is a fairly heterogeneous entity that affects all age groups, including children. It can occur as a primary disease process or as the transformation phase of a preexisting, more indolent lymphoma (follicular lymphoma, marginal-zone lymphoma, etc.). It usually presents as a rapidly growing, sometimes single nodal mass. In up to 40 percent of cases it involves an extranodal site at presentation, such as the gastrointestinal tract, skin, bone, genitourinary tract, and central nervous system. Although aggressive in nature, it is potentially curable with the currently available therapies.


Mantle Cell Lymphoma

Clinical Features. This disease characteristically affects older adults over the age of 60 years and is usually diagnosed at an advanced stage. At presentation, there is usually involvement of both nodal and extranodal sites including the spleen. A typical site of extranodal involvement is the gastrointestinal tract, in the form of multiple mucosal nodules, the so-called lymphomatoid polyposis. Although historically considered an indolent variety of lymphoma, this disease is incurable with the current therapies and has a relatively aggressive course, with a median survival of 3 years.


CHEMIOTERAPIA STANDARD CHEMIOTERAPIA STANDARD nei linfomi indolentinei linfomi indolenti

CHEMIOTERAPIA STANDARD CHEMIOTERAPIA STANDARD nei linfomi indolentinei linfomi indolenti

Alchilante singoloAlchilante singolo

CVPCVP

CHOP CHOP

FNDFND

Alchilante singoloAlchilante singolo

CVPCVP

CHOP CHOP

FNDFND


Il raggiungimento di una remissione Il raggiungimento di una remissione completa associata alla negativizzazione completa associata alla negativizzazione molecolare correla con una remissione molecolare correla con una remissione più duratura nei linfomi follicolari.più duratura nei linfomi follicolari.

Il raggiungimento di una remissione Il raggiungimento di una remissione completa associata alla negativizzazione completa associata alla negativizzazione molecolare correla con una remissione molecolare correla con una remissione più duratura nei linfomi follicolari.più duratura nei linfomi follicolari.

Dopo terapia ad alte dosi con autotrapiantoDopo terapia ad alte dosi con autotrapianto

Dopo chemioterapia standardDopo chemioterapia standard

Dopo CHOPDopo CHOP

Dopo terapia ad alte dosi con autotrapiantoDopo terapia ad alte dosi con autotrapianto

Dopo chemioterapia standardDopo chemioterapia standard

Dopo CHOPDopo CHOP

SISI

E’ possibile ottenere una remissione molecolare?E’ possibile ottenere una remissione molecolare?

Rari casiRari casi??


La reinfusione di midollo PCR negativo La reinfusione di midollo PCR negativo dopo purging è associata ad un più basso dopo purging è associata ad un più basso rischio di recidiva nei linfomi follicolari rischio di recidiva nei linfomi follicolari dopo ABMTdopo ABMT

La reinfusione di midollo PCR negativo La reinfusione di midollo PCR negativo dopo purging è associata ad un più basso dopo purging è associata ad un più basso rischio di recidiva nei linfomi follicolari rischio di recidiva nei linfomi follicolari dopo ABMTdopo ABMT

Dana Farber Cancer Institute: 113 pazienti

42% PCR- 58% PCR+

Dana Farber Cancer Institute: 113 pazienti

42% PCR- 58% PCR+

Freedman AS, et al:

Blood, 1999

Freedman AS, et al:

Blood, 1999


100

75

50

25

0

Per

cen

tag

e

0 11 22 33 44

Months

PCR–

PCR+

n DFSPCR–- 45 6PCR+ 31 15 p<0.001

Rambaldi A, et al. Blood 2002;99:856–62

Correlation of Correlation of bcl-2bcl-2 clearance with clearance with improved outcome after sequential CHOP improved outcome after sequential CHOP

and MabTheraand MabThera


CHOP vs. R-CHOPCHOP vs. R-CHOPFor First Line Therapy of FCL and MCLFor First Line Therapy of FCL and MCL

Randomization

4 - 6 x CHOP

4 - 6 x CHOP +

Ritux

CR,PR

CR,PR

Randomization

PBSCT

2x (R-)CHOP + standard IFN-maintenance

2x (R-)CHOP+ intesive IFN-maintenance

2x(R-)CHOP+ standard IFN-maintenance

CHOP v. R-CHOP 07/03


CHOP vs. R-CHOPFor First Line Therapy of FL

evaluable pts.: 187 201

CR: 17% 21%PR: 75% 76%MR: 2% 1%SD: 2% 1%PD: 3% 1%EX: 1% 1%

PR+CR: 93% 97%

CHOP R-CHOP



Rituximab plus CHOP Chemotherapy for First Line Rituximab plus CHOP Chemotherapy for First Line Therapy of Follicular Lymphoma and Mantle Cell Therapy of Follicular Lymphoma and Mantle Cell

Lymphoma Conclusions:Lymphoma Conclusions:

• R-CHOP as a new standard for first line therapy R-CHOP as a new standard for first line therapy of FL and MCLof FL and MCL

• In FL the addition of R to CHOP may have a In FL the addition of R to CHOP may have a long lasting beneficial effect long lasting beneficial effect

• In MCL the addition of R to CHOP In MCL the addition of R to CHOP predominantly increases the initial response ratepredominantly increases the initial response rate



Period 1970-1985

CR rate ~50%

Long term survival ~30-35%

THE CHOP ERATHE CHOP ERA

Aggressive NHL:Treatment of advanced disease


CHOP

Advances in the treatment of aggressive NHL

SINGLE DRUG

SINGLE DRUG

SINGLE DRUG

SINGLE DRUG

SINGLE DRUG

SINGLE DRUG

CHOP CHOP

CHOP CHOP CHOP

0

100

MACOP-BProMACE-CytaBOM

m-BACOD F-MACHOPACVB


Period 1985-1993

CR rate 60-85%

Long term survival 50-60%

The 2nd and 3rd generation eraThe 2nd and 3rd generation era

Aggressive NHL:Treatment of advanced disease


Fisher et al. New England J.Med. 28:1002,1993


LNH ad istologia aggressivaLNH ad istologia aggressiva

Il CHOP a dosi convenzionali non può essere Il CHOP a dosi convenzionali non può essere considerato il trattamento di scelta nei pazienti considerato il trattamento di scelta nei pazienti che hanno una probabilità di soppravvivenza che hanno una probabilità di soppravvivenza libera da malattia minore del 50% (pazienti alto libera da malattia minore del 50% (pazienti alto rischio IPI / fattori biologici).rischio IPI / fattori biologici).

Per questo tipo di pazienti nuovi programmi di Per questo tipo di pazienti nuovi programmi di terapia devono essere valutati per cercare di terapia devono essere valutati per cercare di migliorare la loro probabilità di guarigione.migliorare la loro probabilità di guarigione.

G.P. Canellos JCO 15,1713,1997G.P. Canellos JCO 15,1713,1997


How to improve these results?How to improve these results?

Dose intensification of conventional Dose intensification of conventional chemotherapychemotherapy

Use of early high dose chemotherapy (first Use of early high dose chemotherapy (first line)line)

Monoclonal antibodies therapy plus Monoclonal antibodies therapy plus chemotherapychemotherapy


Diffuse Large B-Cells LymphomaDiffuse Large B-Cells Lymphoma

(stage II-IV)(stage II-IV)

n° pts total =399 (age 60-80)n° pts total =399 (age 60-80)

RandomRandom

CHOP CHOP R-CHOP R-CHOP (n°= 197 pts)(n°= 197 pts) (n°= 202 pts)(n°= 202 pts)

CHOP vs R-CHOP in elderly pts with CHOP vs R-CHOP in elderly pts with DLCL (GELA study)DLCL (GELA study)


Therapy of aggressive NHL Therapy of aggressive NHL ConclusionsConclusions

Aggressive NHL comprise a heterogeneous group Aggressive NHL comprise a heterogeneous group of different diseaseof different disease

Treatment should be based on pathologic features Treatment should be based on pathologic features and on clinical prognostic factorsand on clinical prognostic factors

Conflicting data emerging from randomized trials Conflicting data emerging from randomized trials about the use HDT as first line chemotherapyabout the use HDT as first line chemotherapy

Monoclonal antibody therapy in combination with Monoclonal antibody therapy in combination with CHOP improves survival in this group of patientsCHOP improves survival in this group of patients..


Nuove opzioni per il trattamento dei LnH

Immunoterapia: Anticorpo monoclonale anti-CD20 (Rituximab):• Immunoglobulina prodotta con tecniche di ingegneria genetica, costituita da regioni variabili di origine murina e da regioni costanti di origine umana.• Reagisce in maniera specifica con l’antigene CD20,una proteina transmembrana presenta sulla superficie di cellule B normali ed in circa il 95% delle cellule maligne dei LnH. L’antigene CD20 non è presente sulle cellule staminali ematopoietiche.• L’anticorpo monoclonale sarebbe in grado di uccidere le cellule CD20+ innescando meccanismi di Citotossicità Complemento- Dipendente, Citotossicità Cellulo-mediata Complemento Dipendente e Citotossicità cellulo-mediata Anticorpo-Dipendente.

- anticorpi monoclonali- radioimmunoconiugati


L’anticorpo monoclonale anti-CD20 può essere utilizzato - nella monoterapia - in associazione alla polichemioterapia di induzione - nella terapia di mantenimento - per operare un “purging in vivo” nella raccolta di cellule staminali periferiche.

Nell’UE l’anticorpo monoclonale è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da linfoma follicolare e da linfoma diffuso aa grandi cellule B.

Linfomi Non Hodgkin Per Gli Studenti 2010-11

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