Radioisotopi per lo studio della patologia coronarica

F. Scopinaro

Università di Roma “ Sapienza”

Diagnostica radioisotopica

• Presenza di malattia coronarica

• Estensione della malattia e del danno miocardico

• Presenza di miocardio vitale

• Presenza miocardio aritmogeno

• Apoptosi ( ancora oggetto di ricerca)

• Angiogenesi ( oggetto di ricerca)

Funzioni studiate• Flusso distrettuale ( H2

15O,13NH3, 99mTc S.mibi, 201Tl,

82Rb)• Metabolismo distrettuale (18F FDG,11C NEFA)• Motilità delle pareti (99mTc emazie, 99mTc S. mibi )• Sistema adrenergico (123I MIBG)• Meccanismi di induzione dell’apoptosi 123I, 99mTc

Annessina V ( sperimenale)• Espressione di recettori a G- proteine, nell’endotelio

neoformato e nelle cellule blastiche 111In octreotide,99mTc DOTATOC, 68Ga neuropeptide Y (sperimentale)

Resistance vessels

Normalcompliance vessel

Narrowedcompliance vessel

Enlarged res. vess.

Normalcompliance vessel

Narrowedcompliance vessel

Stress ergometrico o Dipiridamolo

L’esercizio massimale richiede aumento del flusso coronarico. Questo aumenta per dliatazione dei vasi di resistenza – sfinteri precapillari per consumo di O2 aumento della p CO2, aumento della [ AMP] e adenosina.Il dipiridamolo ad alte dosi (0.8 mg/Kg) produce un aumento della [adenosina] indipendentemente dalle condizioni di stress.

Traccianti di flusso:Sestamibi

99mTc exakisMetossiIsoButilIsonitrile(99mTcMIBI)

Caratteristiche chimiche e biologiche

Tc

R

R R

R

R

R= CH

CH3

CH3

Radiotracciante lipofilo con carica positiva a ph fisiologici. Si accumula nei tessuti in ragione del flusso e del metabolismo ossidativo

+

00

0.50.5

11

1.51.5

22

2.52.5

33

00 11 22 33 44 55

MIBIMIBI

AdenosineAdenosine

Mibi Mibi AdenosineAdenosine

Mibi Mibi DobutamineDobutamine

Myocardial Perfusion Tracer Myocardial Perfusion Tracer KineticsKinetics

Traccianti di perfusione

• 1 . KawanaM, Kiuzinc H, PorterJ, et al: Use of 198-TI as a potassium analog in scanning. J. Nucl Med 11: 333,197012. Zaret Bl, Stenson RE, Martin NND: K-43 myocardial perfusion scanning for the noninvasive evaluation of patients with false-positive exercise tests. Circulation48:1234-41, 197313. Romhilt DW, Adolph RJ, Sodd VJ, et al: Cesium-129 myocardial scintigraphy to detect myocardial infarction Circulation: 481242-51, 1973HArperPV, AL-S@m J, MAYORGAA, et al: Demonstration of myocardial ischemia in images produced with intravenous 13-NH3. 20th Annual Meeting of the Society of Nuclear Medicine, June 1973Yano Y, AngerHO. Visualization of heart and kidneys in animals with ultrashort-lived Rb- 82 and the positron scintillation camera. J Nucl Med 9 : 412-415,1968

Isotopo Raggio ionico (Å)

T 1/2 E gamma ( KeV)

K-43 1.38 22h 380

Tl-201 1.44 73 h 69-83 ( X)

Cs-129 1.67 32 h 375

Rb – 82 1.52 75 sec 511

Traccianti di flusso: 201Tl CLORURO

MECCANISMI DI LOCALIZZAZIONE

201 Tl

Na+

K+

CELLULA

PERFUSIONEARTERIA CORONARICA

INTEGRITA’ MEMBRANA FUNZIONE METABOLICA

WASHOUT/WASHINDINAMICO

UPTAKE MIOCITA

immagine immediata

immagine a 4 ore

NormaleIschemia inducibile moderataIschemia inducibile severaNecrosi (ipoperfusione irreversibile)Miocardio Vitale

Captazione miocardica del Tallio dopo stress test ed a riposo (4 ore)

immagine a 24 ore

Tracer Uptake and Blood Flow

Sestamibi SPECT

Tecnica MIBI-GATE

Angiocardioscintigrafia all’Equilibrio

FE e Motilità delle pareti

AHA 2004 Abstract (1806/C208)

PEAK

STRESS

LVEF 50%

REST

LVEF 61%

SPECT 99mTc Sestamibi

DOSAGGIO E PROTOCOLLI DI ACQUISIZIONE DEL SESTAMIBI

DOSI RACCOMANDATE NELL’ADULTO IMAGING SPECT 740 MBq ( 20 mCi ) 8 mCi REST

½ h - 1 h

SPECT

2-3 h

20 mCiSTRESS

½ h - 1 h

SPECT

20 mCi REST

½ h - 1 h

SPECT24 h

20 mCi STRESS

½ h - 1 hSPECT

PROTOCOLLO ONE DAY

PROTOCOLLO TWO DAY

½ h - 1 h

SPECT GATED

NITRATI 20 mCi REST PROTOCOLLO

RICERCA MIOCARDIOVITALE10m

Traccianti di flusso: Rb-82

• Emissione Beta +

• Immagini PET

• Disponibile da generatore (Sr 82)

• T/2 brevissimo ( 75 sec)

• Analogo del K

Normal Rb-82 PET MPI Study

• Uniform distribution

• No artifacts

• LV cavity at stress is equal in size or slightly smaller than at rest; TID Ratio – 0.96

• Stress EF = 76%

• Rest EF = 67%

REST

Abnormal Rb-82 PET MPI Study

• Uniform distribution to all regions except for the inferior and infero-lateral walls during stress

• LV cavity is larger at peak stress than at rest; TID Ratio 1.39

• Stress EF 46%• Rest EF 61%

Sample Rubidium-82 Protocol

Sensitivity & Specificity

Author Author Sensitivity Sensitivity SpecificitySpecificity # Patients# Patients

GouldGould 95%95% 100%100% 5050

DemerDemer 94%94% 95%95% 193193

GoGo 93%93% 78%78% 202202

SchelbertSchelbert 97%97% 100%100% 4545

YonekuraYonekura 93%93% 100%100% 4949

WilliamsWilliams 98%98% 93%93% 146146

StewartStewart 84%84% 88%88% 319319

Average 93% +/- 8 92% +/- 5 766SNM Self-Study: Topic 3

Fattori di rischioSintomi

Stress ekg

Scintigrafia miocardica Stress / rest

Coronarografia

Altra diagnosi oFollow up

+- o ±

Dolore toracico acuto

DEA

+-

Scintigrafia miocardica (enzimi)

UTIC

+-

Diagnosi di malattia coronarica

Normale

99mTc Sestamibi SPECT nel DEA: dolore precordiale , ecg negativo

Breast and skin dose from noninvasive imaging studies

Castronovo et al. In Cardiac PET & PET/CT Imaging. Di Carli/Lipton. 2007

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

mSv

25

Ricerca del miocardio vitale

• 201Tl Rest/delay o doppia iniezione

• 99mTc sestamibi o 13N ammoniaca o 82Rb rest+ 18F DFG

• 11C palmitato o 123I iodofenilpentadec.

Rest

Delay (4 h)

Post rev

201Tl SPECT iniezione a riposo

Ricerca di miocardio vitale ma ipoperfuso a riposo

99mTC MIBI - 18F DFG

• Diabetici: Sestamibi Stress-rest o solo rest (1° giorno) 18F DFG (2° giorno), previa normalizzazione della glicemia

• Non diabetici: Sestamibi Stress-rest o solo rest (1° giorno), 18F DFG (2° giorno) 1-2 h dopo somministrazione di glucosio

Sestamibi +

---

PGP, Ca++ pump: extrudes sestamibi

Activated in multidrug resistance18F FDG

201Tl, 82Rb

K/Na PUMP

GLUT

18F DFG Somministrazione di glucosio: 50g per os. Somministrazione di DFG alla regolarizzazione della glicemia

SESTAMIBI rest

18F DFGDopo 50g glucosio per os

RICERCA MIOCARDIO VITALEMIBI-DFG

Sestamibi REST18F DFG

18F DFG

Sestamibi +18F DFG

PET: doppio fotone di annichilazione ( emissione positronica)

13N NH3 e 18F DFG: studio PET del flusso e del

metabolismo anaerobio del miocardio

18F DFG

13N NH3

Meta-iodo-benzil-guanidina (123 I MIBG): valutazione della innevazione- afferentazione

La 123 I MIBG viene captata dalle terminazioni adrenergiche/ noradrenergiche( è specifica per la diagnosi di feocromocitoma )Nel cuore dimostra l’afferentazione nervosa da parte del tessuto specifico e quindi la conduzione dello stimolo nelle pareti muscolari

Miocardio aritmogeno

99mTc sestamibi

123I MIBG18F DFG

99mTc sestamibi

123I MIBG

18F DFG

Miocardio aritmogeno

Malattie cerebrovascolari

Tc

H

Blood stream, extracellular pH

Intra-cellular pH opens the H bond, hydrophilc Tc is trapped into the cell

H

Tc

99mTc HMPAO, lipophilc, delivered by blood stream, short residency time in the blood (minutes)

Tc O4-

HMPAO: rationale

Stroke

Photon penic zone

Cerebellar diaschisis when present

Possible presence of luxury flux

3 months after

Compensated flux impairment: Diamox test

Acetazolamide ( Diamox) increases blood pCO2, dilating small resistance vessels and pre-capillary sphincters. Small vessels already enlarged to compensate flux impairment from large vessels cannot further enlarge.Thus their territory becomes less supplied with blood than the tissue served by normal vessels

Resistance vessels

Normalcompliance vessel

Narrowedcompliance vessel

Enlarged res. vess.

DIAMOX

Normalcompliance vessel

CO2

Narrowedcompliance vessel

Basal

Resistance vessels

Normalcompliance vessel

Narrowedcompliance vessel

Enlarged res. vess.

Normalcompliance vessel

Narrowedcompliance vessel

Malattie degenerative del SNC

SPECT IN CASO DI MALATTIA DI ALZHEIMERSPECT IN CASO DI MALATTIA DI ALZHEIMER

Malattia di PickMalattia di Pick

Si tratta di una demenza del lobo frontale

rapidamente progressiva.

Il reperto caratterisitico è rappresentato da netta

riduzione della captazione del radiofamraco nei

lobi frontali.

Quadro PET nel morbo di Pick

QUADRO SPECT MALATTIA DI PICKQUADRO SPECT MALATTIA DI PICK

SPECT IN CASO DI DEMENZA A CORPI DI LEWYSPECT IN CASO DI DEMENZA A CORPI DI LEWY

INTRODUCTION

• Parkinson disease (PD) is a brain disorder, which occur when neurons in the substancia nigra die or become impaired

• SPECT with 123I-Ioflupane (DATSPECT) allows the identification of the reduction of dopamine trasporter (DAT) in nigrostriatal terminals in PD

• Recent data indicate that DAT is expressed on peripheral blood mononuclear cells (PBMC)

CHIMICA DELLO 123I-FP-CIT

N-w-fuoropropil- 2b-carbometossi-3b-(4-iodofenil)nortropano, abbreviato con la sigla FP-CIT, appartiene ad un gruppo di derivati della cocaina (tropani).

Legame C-C: molecola stabile

alle esterasi plasmatiche

Gruppo fluoro-propile: migliora le proprietà cinetiche

Methods (2)

Qualitative Analysis

P.D.

N.S.

Conclusioni

• I metodi radioisotopici sono in grado di diagnosticare i diversi problemi legati al flusso coronarico

• Le metodiche PET sono in crescita, esistono radiofarmaci e metodiche già ben conosciute e stabilizzate, altri radiofarmaci sono in sperimentazione

• Con le metodiche PET è possibile avere contemporaneamente la dinamica di captazione,

PET-CT

NODULO polm. SOLITARIONODULO polm. SOLITARIO

ADENOCARCINOMA DI GRADO 3 DELL’APICE POLMONARE DI DESTRA

SUV 6.5SUV 6.5

NSCLC

STAGING PREOPERATORIOSTAGING PREOPERATORIO

PET-CT: aumenta la possibilità PET-CT: aumenta la possibilità di localizzare i linfonodi metastaticidi localizzare i linfonodi metastatici

LUGLIO

Follow-up, controllo terapia

NHL BASSO GRADO VALUTAZIONE ALL’ESORDIO E DOPO CHT

DICEMBRE

Immagini di variazione metabolica

Dicembre 2002 Marzo 2003

RISTADIAZIONE DOPO RISTADIAZIONE DOPO TRATTAMENTOTRATTAMENTORISTADIAZIONE DOPO RISTADIAZIONE DOPO TRATTAMENTOTRATTAMENTO

LNH AGGRESSIVO (VALUTAZIONE PRIMA E DOPO RIT)

NHL REMISSIONE COMPLETA, REBOUND TIMICO

Follow-up, controllo terapia, prognosi?

OVERALL SURVIVAL IN PZ CON PET + VS PET – DOPO 2 CICLI DI CHT (Spaepen 2002)

Immagini di variazione metabolica

Cancer developmentChanges in signalling pathways

Changes in adhesion systems

Changes in metabolism

Induction of neoangiogenesisReaction versus

aggression

Pathologic GrowthAutocrine Signalling

Principali isotopi usati in terapia

> 1 mm0.1552.1216.7 h188Re

≥ 1 mm0.1371.0788.9 h186Re

0.6 mm0.1030.8048.6 h153Sm

> 1 mm /2.27 64 h90 Y

0.5 mm0.20.5 6.74 d177Lu

RangeEγ(Mev)Eβ(Mev)T/2Isotopo

Peptidi regolatori: diagnosi, terapia

Carcinoide intestino

Immagine SPECTPeptide regolatore(octreotide) marcato111In

Diagnosi, localizzazione, caratterizzazione, guida alla terapia chirurgica, guida alla terapia medica

Terapia radiometabolica

• Tumori endocrini

• Tumori neuroendocrini o con shift neuroendocrino ( non ancora totalmente disponibile), Peptidi regolatori

• Metastasi epatiche, colloidi

• Linfomi follicolari, anticorpi anti CD 20

• Dolore da metastasi ossee Polifosfati

Terapia Radiometabolica

Scintigrafia Ossea pre-terapia Scintigrafia Ossea post-terapia

Post terapia 153Sm HEDP Pre terapia 153Sm HEDP

Peptidi marcati con radioisotopi

• DTPA octreotide 111In , 90Y, 177Lu

• DOTA octreotide* 99mTc, 111In , 90Y, 177Lu

• [13Leu] bombesina* 99mTc, 177Lu**, 186Re**

• DOTA bombesina** 111In **, 90Y**

* Sperimentale, fase2

**Sperimentale, preclinico

Pre infusione Lys+ Arg

Post infusione 25 +25 g

LUGLIO

Follow-up, controllo terapia

NHL BASSO GRADO VALUTAZIONE ALL’ESORDIO E DOPO CHT

DICEMBRE

Immagini di variazione metabolica 18F DFG

Follow-up, controllo terapia, prognosi?

OVERALL SURVIVAL IN PZ CON PET + VS PET – DOPO 2 CICLI DI CHT (Spaepen 2002)

Immagini di variazione metabolica

Esempi: terapia

Misonidazolo marcato con radiometalli

NN

H3C

O2N

N N

S S

O

NH

NN

CH3

NO2

NH

O

M

M= 68Ga, emissione β+, t/2 1h, disponibile da generatore

M= 99mTc, emissione γ, T/2 6h, disponibile da generatore

Captazione nelle sedi ipossiche2D

P < 0.03

Programmazione della radioterapia

Cell nucleus

B.

SSR 1,2,5BNS 1,2,3

IGF-IR

Plasma membrane

ER

ER Gene

transcription

IGF-I

Phosphorylation site

Cell division

Somatostatine1.

2.2.Y-P P-Y

-

-

-

Choline

Bombesin

choline

+

+

Peptide regolatore ( BOMB). Guida alla radioterapia, possibile (futura)

terapia radiometabolica

Prostate cancer patient99mTc MDP bone scan:

Diffuse metastatic bone uptake

Autore Anno pubblicazione

Numero pazienti

Sensibilità PET(%)

Specificità PET(%)

Sensibilità CT criteri

dimensionali

Specificità CT (%)

Significatività PET vs CT

Wahl et al 1994 23 82 81 64% (1cm) 44 p<0.05

Scott et al 1994 62 100 98 60% (1cm) 93 p= 0.031

Patz et al 1995 42 83 82 43% (1cm) 85 p< 0.01

Valk et al 1995 76 83 94 63% (1cm) 73 p< 0.01

Sasaki et al 1996 29 76 98 65% (1 cm) 87 p< 0.05

Sazon et al 1996 32 100 100 81% (1 cm) 56 p< 0.01

Steinert et al 1997 47 89 99 57% (0.7-1.1 cm 94 p= 0.013

Vansteenkiste et al

1999 105 89 99 79% (1.5 cm) 54 p= 0.0003

Pieterman et al 2000 102 91 86 75% (1 cm) 66 p< 0.001

Totale 518 88 91 63% 76

PET NELLA VALUTAZIONE DEILINFONODI MEDIASTINICI

NSCLC: meta polm controlateraliNSCLC: meta polm controlaterali

Met cer da NSCLC: post Rt

recidiva

NSCLC: FOLLOW UP

Tecnica MIBI-GATE

Peptides

99mTc[13Leu] Bombesin

99mTc(HYNYC) DOTATOC

99mTcCys-Aca-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2

NH

O

NH HN

NH2 H2N

Tc

O

O

-D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr

Bombesin family, neurotransmitter, hormone, growth factor

Somatostatin family: neurotransmitter, hormone, static factor

68 Ga, 111In Minigastrin, CCK8, Neuropeptide Y

Neurotransmitters, growth factors

68Ga-DTPA Dglu-ala-thyr-gly-

Trp-Met-Asp-Phe-NH2

Sestamibi SPECT 24 ore dall’IMA

Octreotide planare ant 4 giorni

Octreotide planare ant 7 giorniOctreotide planare ant 6 mesi

13N NH3, studio del flusso prima e dopo by pass

Metodiche PET