LE IMMONOGLOBULINE VENA IN NEFROLOGIA CLINICA

Rodolfo RussoGiugno 2007

IMMUNOGLOBULINE

A) utilizzate nel trattamento di alcune nefropatie immuno-mediate

B) causa di insufficienza renale acuta

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

1) sindrome nefrosica2) nefrite lupica3) vasculite sistemica4) sindrome emolitico-uremica5)trapianto renale

SINDROME NEFROSICA

La terapia con immunoglobuline è indicata

nei casi di sindrome nefrosica severa resistente al trattamento convenzionale

Palla, Clinical Nephrology, 1991

9 pts con glomerulopatia membranosa e sindrome nefrosicaBoli ripetuti di IVIG 0,4 g/Kg (10 mesi)In 5 pts remissione completa SNIn 3 pazienti remissione parziale SNAlla fine dello studio 5 pts biopsiati:- assenza di depositi immuni- miglioramento delle lesioni glomerulari

SHEMA DELL’INFUSIONE DI IVIG

Palla, Clinical Nephrology, 35,3,1991

PROTEINURIA PRIMA E DOPO LE IVIG

Palla, Clinical Nephrology,35,3,1991

Monova, Nephron 2002Pts con sindrome nefrosica severa (proteinuria > 6 gr/die), la maggior parte già trattati con immunosoppressoriTx:IVIG 85 mg/Kg/die x 3 volte a gg alterni

Resistenza alla terapia o recidiva

ripetizione di IVIG ogni 3 mesi sino a 7 aa

remissione della sindrome nefrosicanel 72 % dei pazienti:

- 31 % remissione completa

- 41 % remissione parziale

Monova, Nephon, 2002

IgA NEPHROPATHY

Rasche, Clinical and ExperimentalImmunology, 146, 2006:- 6 pts con nefropatia IgA progressiva

- IVIG: 2 g/Kg/mese per 6 mesi

IgA NEPHROPATHY- RISULTATI:

● riduzione della proteinuriada 2,4 g/l a 1 g/l

● ritardo della progressione della nefropatia, in media, di tre anni

IgA NEPHROPATHY

Rasche, Clinical and Experimental Immunology,146,2006

NEFRITE LUPICA

Le IVIG sono state utilizzate con risultati interessanti in pts resistenti al trattamento convenzionaleAnticorpi anti idiotipoRecidive frequenti dopo un iniziale miglioramento

Silvestris, Clin. Exp. Immunol., 1996

VASCULITE

Indicazioni all’utilizzo delle IVIG:- pazienti anziani- gravi infezioni associate- possibilità di utilizzare basse dosi di steroide o di evitare la ciclofosfamide

- resistenza ai trattamenti convenzionali

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA ASSOCIATA A MPO-ANCA

Ito-Ihara, Nephron Clinical Practice, 2006

SINDROME EMOLITICO-UREMICA

Indicazione:assente risposta alla plasmaferesi con reinfusione di plasma frescoLe immunoglobuline potrebbero diminuire l’attività delle cellule endoteliali in risposta a varie citochineo neutralizzare anticorpi anti endotelio

SINDROME EMOLITICO-UREMICA RESISTENTE A PLASMAFERESI E

STEROIDE

Ito, Pediatr Nephrol, 2007

TRAPIANTO RENALE

Terapia del rigetto umorale:- acuto- cronico

Terapia del rigetto acuto steroide resistente in presenza di infezione

TRAPIANTO RENALE

Terapia del rigetto plasmacellulare

Riduzione dello stato di allosensibilizzazione con aumento della probabiità di trapianto in pazienti altamente sensibilizzati

TRAPIANTO RENALE

Trattamento di infezioni virali nel trapianto:

- parvovirus- adenovirus- BK virus

TRAPIANTO RENALETrattamento della sindrome emofagocitica istiocitica

Terapia di induzione

TRAPIANTO RENALE

Terapia del rigetto umorale:- acuto- cronico

Terapia del rigetto acuto steroide resistente in presenza di infezione

RISOLUZIONE DI RIGETTO ACUTO RESISTENTE ALLO STEROIDE E AL SIERO ANTI

LINFOCITARIO CON LE IVIG

IVIG 2 G/KG

Luke, Transplantation, 72, 2001

PLASMAFERESI + IVIG NEL RIGETTO ACUTO UMORALE

White, Transplantation, 78, 2004:- plasmaferesi a giorni alterni, seguita da IVIG (totale 2 g/kg; primi tre giorni 0,5 g/Kg 0,25 g/Kg x 2 gg)

- rigetto resistente allo steroide

PLASMAFERESI + IVIG NEL RIGETTO ACUTO UMORALE

- risultati:

● riduzione della creatinina del 30 % a 10 giorni

● creatinina 1,9 a tre mesi● creatinina 1,8 a 1 anno

TRAPIANTO RENALE

Terapia del rigetto umorale:- acuto- cronico

Terapia del rigetto acuto steroide resistente in presenza di infezione

IVIG NEL RIGETTO UMORALE CRONICO

Positività C4d

DSA + IVIG 0,2 g/kg in 2 settimane successive

Creatininada 2,6 a

1,6

Akalin, Transplantation, 79, 2005

TRAPIANTO RENALE

Terapia del rigetto umorale:- acuto- cronico

Terapia del rigetto acuto steroide resistente in presenza di infezione

TERAPIA DEL RIGETTO ACUTO STEROIDE RESISTENTE IN PRESENZA DI INFEZIONE

Moger, Transplantation, May 15, 2004:- trattamento efficace di rigetto steroide-resistente in 2 pts con infezioni concomitanti (herpes zoster disseminato, pielonefrite) con IVIG 0,4 g/Kg/die per 5 giorni

TRAPIANTO RENALE

Terapia del rigetto plasmacellulare

Riduzione dello stato di allosensibilizzazione con aumento della probabiità di trapianto in pazienti altamente sensibilizzati

RIGETTO ACUTO PLASMACELLULARE

IVIG O,5 G/KG X 4 DOSI A GIORNI ALTERNI

Androgue, Transplantation, 82, 2006

TRAPIANTO RENALE

Terapia del rigetto plasmacellulare

Riduzione dello stato di allosensibilizzazione con aumento della probabiità di trapianto in pazienti altamente sensibilizzati

LE IVIG RIDUCONO L’ALLOSENSIBILIZZAZIONE E AUMENTANO LA PROBABILITA’ DI TRAPIANTO

- PRA > 50 %- IVIG 2 g/Kg/mese x 4 mesi

no tx

1 bolo a 12 e 24

mesi

sì tx

boli uno/mese x 4 mesi

Jordan, J Am Soc Nephrol, 15, 2004

Jordan, J Am Soc Nephrol, 15, 2004

Jordan, Am J Transpl, 6, 2006

Jordan, Am J Transp, 6, 2006

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA CAUSATA DA IVIG

Nefrosi osmotica, causata dall’accumulo di

particelle osmoticheall’interno dei

tubuli prossimali

Soares, Neprol Dial Transplant, 21, 2006

INSUFFICIENZA RENALE ACUTA CAUSATA DA IVIG

Gli agenti responsabili sono le molecole utilizzate per stabilizzare le soluzioni di IgG:- saccarosio- maltosio- sorbitolo- glicina

CARATTERISTICHE DELL’ IRA ASSOCIATA A IVIG

La cretinina aumenta e la diuresi diminuisce al secondo o terzo giorno di infusione

Il tempo medio di recupero della funzione renale è 10 giorni dopo la sospensione dell’infusione

CARATTERISTICHE DELL’ IRA ASSOCIATA A IVIG

La maggior parte dei casi è associata all’utilizzo di saccarosio come stabilizzante delle IgG

Non è mai stato descritto nessun caso associato all’utilizzo di glicina come stabilizzante delle IgG

RACCOMANDAZIONI FDA PER RIDURRE IL RISCHO DI IRA

1) evitare la volume deplezione2) cautela nei seguenti casi:

- insufficienza renale- diabete mellito- età > 65 anni- sepsi- paraproteinemia- altri farmaci nefrotossici

RACCOMANDAZIONI FDA PER RIDURRE IL RISCHO DI IRA

Non superare la dose raccomandata

Controllare frequentemente funzione renale e diuresi

CONCLUSIONI

Nefriti immuno-mediate:- L’informazione sull’efficacia delle IVIG è basata su studi con un piccolo numero di pazienti- sono necessari studi randomizzati, doppio cieco e con un numero elevato di pazienti per stabilire un utilizzo clinico corretto delle IVIG

CONCLUSIONI

- l’effetto delle IVIG può essere transitorio - tuttavia, nei casi associati a sindrome nefrosica, resistenti alle terapie convenzionali o in cui i farmaci immunosoppressori sono controindicati, il tentativo di utilizzo delle IVIG è razionale

CONCLUSIONILe IVIG possono essere indicate anche nei seguenti casi:- Nefrite lupica e vasculite ANCA associata, resistenti alle terapia con steroide ed agenti alchilanti- Sindrome emolitico-uremica, resistente al trattamento con plasmaferesi e reinfusionedi plasma fresco- Rigetto acuto umorale

CONCLUSIONI

- Protocolli di desensibilizzazione dei pazienti con elevata percentuale di PRA

- terapia di alcune infezioni virali nel trapianto renale (parvovirus, adenovirus, BK virus)

CONCLUSIONI

Il rischio di insufficienza renale è correlato soprattutto alle formulazioni contenenti saccarosio ed è ridotto se si adottano alcune precauzioni

La dose prevalente nei vari studi consiste in boli di 2 g/Kg (0,4 g/Kg per 5 giorni), ripetuta per alcuni mesi