Immunità mediata da cellule T

Le cellule T effettrici della risposta immune adattativa cellulare ed umorale

Incontro delle cellule T naïve con l’antigene avviene negli organi linfatici periferici

• Le cellule T naïve ricircolano attraverso gli organi linfoidi periferici.

• L’ingresso negli organi periferici (linfonodi, ecc.) è mediato da chemochine specifiche

• Le cellule T che non incontrano l’antigene specifico lasciano il linfonodo attraverso I vasi linfatici e ritornano alla circolazione

• Quelle che hanno incontrato l’antigene specifico (presentato da APC come le cellule dendritiche) non sono in grado di lasciare il linfonodo ma proliferano e differenziano in linfociti T effettori

• Dopo diversi giorni, I linfociti T effettori riesprimono recettori richiesti per la fuoriuscita dal linfonodo e rientrano in circolo in gran numero per avviarsi verso il sito di infezione

Intrappolamento ed attivazione delle cellule T naïve nei tessuti linfoidi

Tutte le cellule T naïve specifiche per un particolare antigene possono essere intrappolate in un singolo linfonodo in 2 giorni dall’infezione

L’ingresso dei linfociti nei linfonodi occorre in stadi distinti e richiede l’attività di diverse

molecole di adesione e di chemochine

Ingresso dei linfociti nei tessuti linfoidi periferici

Distribuzione delle APC nei linfonodi

Incontro con l’antigene e modalità di attivazione dei linfociti T da parte delle cellule dendritiche

(esempio: cute)

Processo generale di attivazione delle cellule dendritiche per diventare potenti APC negli organi linfoidi periferici

Comparazione delle varie APCs

L’interazione transiente delle cellule T naïve con le APCs (necessaria per il sampling delle molecole di

MHC/peptidi) è mediata da molecole di adesione

L’interazione transiente T/APC è stabilizzata dall’interazione specifica del TCR con l’antigene

Le APCs inviano 3 tipi di segnali richiesti per la espansione clonale e la maturazione delle cellule T

naïve in cellule T effettrici

Il riconoscimento dell’antigene in assenza di co-stimolazione porta alla inattivazione funzionale o alla

delezione delle cellule T

L’attivazione linfocitaria porta alla produzione di IL-2 e di IL-2R ad alta affinità

Le cellule T proliferanti differenziano in cellule T effettrici che non richiedono co-stimolazione

• Dal momento che non richiedono co-stimolazione, le cellule T effettrici (per esempio linfociti T citotossici) possono agire su cellule infettate che esprimono solo complessi MHC/peptidi antigenici e non esprimono segnali co-stimolatori

L’attivazione delle cellule T causa cambio del pattern di espressione di molte molecole di superficie

• Nelle cellule naïve sono espresse molecole che favoriscono il passaggio nei linfonodi per la ricerca dell’antigene specifico (esempio selettine)

• Nelle cellule attivate sono espresse molecole che favoriscono il legame all’endotelio vascolare attivato (siti di infiammazione e di infezione, come VLA-4)

Le cellule T CD4+ differenziano in diversi tipi di effettori funzionali

• TH1: attivano macrofagi potenziando la loro attività di killing di microrganismi intracellulari

• TH2: attivano eosinofili, basofili e mast cells, promuovendo l’azione barriera delle mucose

• TH17: stimolano gli epiteli a produrre citochine che reclutano I neutrofili a siti di infezione

• TFH: localizzate nei follicoli (cellule B) contribuiscono alla maturazione ed attivazione delle cellule B

• Treg: sono dei soppressori della attivazione delle cellule T mediante vari meccanismi

Variazioni nel segnale 3 dalle APCs porta le cellule CD4+ ad acquisire tipologie distinte di funzioni effettrici

• Il tipo di segnale dipende dalle condizioni ambientali (esempio: presenza o meno di antigene, timing dall’inizio dell’esposizione all’antigene

Interazione delle cellule T effettrici con le cellule target

Formazione di “sinapsi” immunologiche

Polarizzazione delle cellule T

Le funzioni effettrici delle cellule T sono determinate dai tipi di molecole effettrici prodotte

Le cellule T citotossiche inducono morte cellulare programmata delle cellule target

Le cellule T citotossiche riconoscono selettivamente le cellule infette

Risposta umorale

La risposta umorale è mediata da anticorpi secreti dalle plasmacellule

La risposta umorale è mediata da anticorpi secreti dalle plasmacellule

• Antigeni leganti il BCR sono internalizzati, attivano le cellule B e sono processati in peptidi che a loro volta attivano le cellule T Helper

• Le cellule B sono difficilmente attivate da solo antigene • Le T Helper (TCR + costimolatore CD40L+altre citochine) inducono le cellule B a

proliferare e differenziare in plasmacellule • Gli anticorpi prodotti dalle plasmacellule agiscono contro agenti infettivi in 3 maniere:

• Neutralizzazione • Opsonizzazione • Attivazione del sistema del complemento

Antigeni timo-dipendenti e timo-indipendenti

• Sono necessari due segnali per l’attivazione delle cellule B

• N1: legame al BCR • N2:

• Antigeni timo-dipendenti: dato dalle T helper cells che sono presentate con antigene/MHC di classe II

• Antigeni timo-indipendenti: cellule B stimolate anche da ligandi dei Toll receptors, come l’LPS batterico

Le cellule T helper attivano le cellule B che riconoscono lo stesso antigene

Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione

di citochine specifiche

Le cellule T helper stimolano proliferazione e differenziamento delle cellule B mediante la secrezione

di citochine specifiche

L’incontro tra cellule B e T avviene in seguito a precise migrazioni cellulari

L’incontro tra cellule B e T avviene in seguito a precise migrazioni cellulari

• L’incontro tra un linfocita B e T che riconoscono lo stesso antigene non è molto probabile: 1: 1,000,000,000,000!!!

• Inoltre le cellule B e T sono localizzate in aree diverse negli organi secondari linfoidi • Cellule B naïve esprimono CXCR5, mentre diverse cellule dei follicoli linfoidi primari

secernono il suo ligando, CXCL13, favorendo così il reclutamento delle cellule B • Anche gli antigeni arrivano ai follicoli linfoidi primari con varie modalità • Quando la cellula B trova il suo antigene, comincia ad esprimere il recettore CCR7 e così

comincia a migrare verso l’area delle cellule T che esprimono CCL21 (ligando di CCR7) • Quando le cellule T incontrano l’antigene, alcune diventano T-FH cells e migrano nell’area

di incontro con le cellule B, dove dopo legame con le cellule B/peptide/MHC II promuovono l’attivazione completa delle cellule B

• Le cellule B attivate migrano a formare foci primari di espansione clonale e differenziamento

Caratteristiche delle varie fasi del differenziamento plasmocitario

Le cellule B attivate migrano nei follicoli e formano I centri germinativi

• Nella prima fase della risposta umorale che occorre nei foci primari, le cellule B e T proliferano ed alcune cellule B differenziano in plasmablasti che cominciano a secernere anticorpi (IgM)

• Alla fine di questa fase I plasmablasti differenziano in plasmacellule o muoiono

• Altre cellule B attivate ritornano ai follicoli primari e continuano a proliferare formando I centri germinativi e follicoli secondari

• Mantello di cellule B non attivate • Zona chiara e zona scura di cellule B attivate

• Nei centri germinativi avviene la maturazione anticorpale (ipermutazione) e “class switching”

Centri germinativi • Inizialmente le cellule B dei centri germinativi proliferano

estesamente (ogni 6-8 ore) nella “dark zone” e sono chiamate centroblasti

• Attraverso cambio di espressione di molecole di superficie I centroblasti -> centrociti e vanno alla zona chiara dove proliferano meno estesamente e sono in esteso contatto con T-FH cells

• Nei centri germinativi le cellule B che vanno incontro ad ipermutazioni negative vengono eliminate x apoptosi dai macrofagi del centro germinativo

• Le cellule con anticorpi ottimizzati sopravvivono e quindi vengono selezionate

• Su 100 cellule B diverse che tipicamente formano il centro germinativo, alla fine viene selezionata solo la progenie di 1-2 cellule B

• Quando escono dalla zona chiara, I centrociti cominciano a differenziarsi in plasmacellule

• Down-regolazione dei fattori di trascrizione Pax5 e Bcl6 • Induzione di BLIMP-1 che spegne I geni associati a

proliferazione delle cellule B • Alcune plasmacellule migrano al midollo osseo (lungo-termine),

altre migrano alla zona midollare dei linfonodi o nella polpa rossa della milza

• Alcune cellule B diventano cellule “memoria”

Le differenti classi di Ig

IgA sono secrete in forma dimerica

Neutralizzazione di tossine

Inibizione dell’ingresso di microrganismi

Attivazione del complemento

La distruzione di patogeni ricoperti da Ig grazie a Fc Receptors

La distruzione di patogeni ricoperti da Ig grazie a Fc Receptors

ADCC (antibody-dependent cell mediated cytotoxicity)

Dinamica della risposta immune adattativa

Dinamica della risposta immune adattativa

Necessità delle risposte immune innata ed adattativa

La memoria immunitaria è a lungo termine

Ripetuti incontri con l’antigene portano ad incremento di livello ed affinità anticorpale