La Patologia degli Organuli

Patologia degli organuli

• Patologia della plasmamembrana• Patologia dei mitocondri• Patologia del reticolo endoplasmatico

ed apparato del Golgi• Patologia dei lisosomi e perossisomi• Patologia del citoscheletro• Patologia del nucleo

Funzioni della plasmamembrana

• Contatto• Riconoscimento• Adesione• Comunicazione• Scambio• Respirazione• Digestione

Alterazioni acquisite della membrana cellulare

• Trauma• Enzimi• Tossine

Le malattie congenite della plasmamembrana sono rare

Vescicolazione Meccanismo della vescicolazione

La vescicolazione è il sintomo più comune di una malattia cellulare acuta

Indice di sofferenza cellulare

La membrana cellulare si solleva dal citoplasma, come se si staccasse dall’ancoraggio del citoscheletro

(es.:falloidina e citocalsina B veleni del citoscheletro)

L’alterazione del citoscheletro è talora messa in relazione con l’aumento di Ca++ nel citosol che attiva la proteolisi non lisosomiale

Scompenso delle pompe di membrana (Rigonfiamento cellulare acuto)

• Le cellule impiegano + del 30% di energia per il funzionamento delle pompe di Na

• Le cellule appaiono più grandi e trasparenti (degenerazione idropica)

Conseguenze:• Permeabilità (es. Emazie in sol.

ipotonica)• Il rigonfiamento cellulare può

causare compressione ed ostacolo del flusso sanguigno

Mancanza di energia

Rigonfiamento cellulare

Altre cause: • Aumento della pressione osmotica

interna (meccanismo del sorbitolo)

• Rigidità delle strutture interne

Aumentata permeabilità

Aumentata permeabilità della plasma-membrana

• Fosfolipasi

Digestione delle membrane

Conversione dei fosfolipidi in detergente

Perforazioni Multiple:Intera Menbrana come bersaglio

Perforine: NK ComplementoDefensine: molecole antibatteriche Tossine Batteriche: ColicineAlfa emolisina

Il danno tossico della membrana cellulare

Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane

• Eccesso di colesterolo es. formazione di acantociti

• Alcool: Intossicazione acuta effetto fluidificante aumentata sensibiltà ai farmaci Intossicazione cronica effetto riducente

della fluidità (dipendenza ai farmaci)

Il danno tossico della membrana cellulare

Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane

• Tossine: tetrodotossina blocca i canali di Na

batracotossina apre i canali di Na

Alterazioni dei recettori di membranao malattie della comunicazione

Esposizione di un recettore nascosto: es. cellule endoteliali stimolate da enzimi leucocitari espongono l’Fc delle IgGCapacità di legare complessi immuni

Iperstimolazione di un recettore ad opera di una tossina: Es. tossina colerica

Glicolipide

Na ed H2O

Alterazioni dei recettori di membrana

• Stimolazione di un recettore da parte di un anticorpo-anti-recettore:

Es. Ipertiroidismo del Morbo di Graves

la tiroide viene stimolata oltre che dall'ormone da un anticorpo

Alterazioni dei recettori di membrana

• Blocco di un recettore da parte di un anticorpo anti-recettore:

Es. blocco dell’acetilcolina nella myasthenia gravis

Alterazioni congenite dei recettori di membrana

• Assenza di un recettore: es Ipercolesterolemia

familiare

• Insufficiente numero di recettori:

es Diabete di II tipo

Malattie dell’orletto a spazzolaAlterazioni che interessano

soprattutto epiteli intestinali e tubuli prossimali del rene:

• Cistinuria difetto del riassorbimento intestinale e renale di cistina

• Ipofosfatemia difettoso riassorbimento di fosfato:

Osso scarsamente calcificato

• Deficienza di lattasi nell’intestino

intolleranza al lattosio

Distrofia muscolare

• Difetto di membrana generalizzato: Per assenza di distrofina che normalmente serve a rafforzare il plasmalemma ancorando elementi del citoscheletro alla membrana di

superficie Fibre muscolari con mancanza di plasma-

membrana

Patologie dei mitocondriAnomalie funzionali:Ereditarietà mitocondriale

effetti sistemici o riguardanti muscolo e

tessuto nervoso• Miopatie mitocondriali o

encefalo-miopatie mitocondriali difetto di accoppiamento delle ossidazioni alla fosforilazione (mitoc. a posteggio)

• Febbre mitocondriale o malattia di Luft disaccoppiamento dell fosforilazione ossidativa

I mitocondri producono calore invece che energia

Mitocondri ed invecchiamento

I mitocondri sono la maggiore fonte di ATP con il tempo diventano inefficienti:•DNA mitocondriale privo di Istoni che lo proteggono dal danno dei radicali liberi•Il DNA possiede poche sequenze non codificanti: perciò le mutazioni colpiscono i geni•Manca un sistema di riparazione•Le speci reattive dell’ossigeno colpiscono facilmente il DNA perché gli enzimi della fosforilazione ossidativa sono sulla membrana• Le proteine codificate partecipano alla produzione di energia

Mitocondri e metabolismo lipidico

Nei mitocondri avviene la beta ossidazione degli acidi grassi

• Steatosi epatica• Cirrosi• Tossicità da aspirina (sindrome di Reye) e morte improvvisa nei bambini

Miopatie mitocondriali

Patologie dei mitocondri

Anomalie strutturali:Mitocondri in eccesso • Mitocondriomi : tumore di Warthin ed

Oncocitoma (ghiandole salivari)

• Alterazioni ultrastrutturali: - rigonfiamento mitocondriale: i mitocondri

producono calore anziché energia - conformazioni anomale agenti tossici

(alcool)

• Depositi di Calcio: osteoblasti

Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi

Patologia dei Ribosomi:

Agenti tossici inducono: - Dispersione dei

polisomi in ribosomi isolati

- Distacco dei ribosomi dalle cisterne

- Aggregazioni in grossi cristalli (in condizioni che bloccano la sintesi proteica; es. apoptosi)

Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi

Patologia dei Ribosomi:

• Malattie da accumulo del RE:• ritenzione di liquidi e di proteine

RE e controllo di qualità sulla secrezione proteica trattenendo molecole incomplete o mal ripiegate e complessandole con hsp

• Malattie da accumulo: proteine congenitamente difettose

formano aggregati a causa della loro scarsa solubilità: si formano masse che distendono le cisterne”costipazione cellulare”.

Corpi di Russel: granuli proteici nelle plasmacellule per iperstimolazione (ammassi di IgG)

Patologia del reticolo endoplasmatico e dell’apparato di Golgi

Patologia dei Ribosomi:

• Malattia di alfa-1 antitripsina • Alfa-1 antitripsina sintetizzata dal fegato• Questo enzima inibisce enzimi simili alla tripsina

ed elastasi

I granulociti si disgregano nei capillari polmonari, riversando all’esterno pericolosi enzimi (es. Elastasi) che devono essere neutralizzati dall’ alfa-1 antitripsina

• Distruzione della trama alveolare Enfisema

Alterazione del RE Collegate alla Detossificazione

• Il RE è equipaggiato di P450• Citocromo P 450 inattiva substrati tossici

• L’ossidasi P 450 può produrre radicali liberi • Nel fegato gli enzimi P450 sono

specializzati per il metabolismo di substrati liposolubili esogeni “xenobiotici”

• Nel processo di svelenamento si liberano radicali altamente tossici

Alterazione del reticolo endoplasmatico collegate alla

detossificazione

L’iperstimolazione con farmaci o agenti tossici liposolubili causa:

• Ipertrofia del RE• Autodistruzione del RE

Effetti

• Forti fumatori necessitano di dosi più alte di alcuni farmaci (teofillina, beta-bloccanti) perchè il RE epatico (iperplastico) li distrugge più rapidamente

• Tolleranza ai barbiturici nei soggetti insonni

Patologia dell’apparato del Golgi

• Selezionare• Smistare• Se l’etichettatura

(glicosilazione) per alterazione degli enzimi etichettanti non funziona le proteine si accumulano nei lisosomi

MALATTIA A CELLULE I

Patologia dei lisosomi e dei perossisomi

Lysosome

Lisosomi

• Il grosso della digestione intracellulare si svolge nei lisosomi ad opera di almeno 60 enzimi

• Sono coinvolti nella gran parte delle malattie

• Sono colpiti da più di 50 malattie

Lysosome

Origine• Lisosomi primari che gemmano

dall’apparato del Golgi• Si fondono con altre vescicole e riversano

il loro contenuto ricco di enzimi

Lisosoma secondario

• I lisosomi rappresentano una delle principali sedi di riciclaggio dei fosfolipidi

• Lisosomi terziari o corpi residui

Come i lisosomi contribuiscono alla patologia cellulare

• Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa

• Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare

• Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi

• Incapacità dei lisososmi di digerire

Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa

Malattie da cristalli: Ingestione di cristalli

• Gotta• Silicosi• Pseudogotta• Artrite provocata da cristalli di

pirofosfato di calcio

Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare

• Infiammazione leucociti• Shock danno cellulare generalizzato

Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi

• Strategia di sopravvivenza di alcuni parassiti mediante produzione di fattori di virulenza:

es. M. Tubercolosis produce solfatidi

Oppure scelta di una zona di membrana priva di segnali necessari per la fusione con i lisosomi (es. Toxoplasma)

Incapacità dei lisososmi di digerire

• I lisosomi sono normali ma vengono in contatto con qualcosa che non possono digerire (corpi residui)

• I lisosomi sono congenitamente anomali per mancanza di un enzima

• Lisosomi sono diventati anormali per assunzione di molecole

I lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo

Ereditarietà autososmica recessivaDeficit enzimatico:• Assenza totale• Può essere presente ma inattivo• Può essere sintetizzato ma non raggiunge i

lisosomi• Può essere instabile a pH acido• Può mancare una proteina attivante• Difetto nel trasporto

• Acquisito: bloccato da inibitore (farmaco)

lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo

Classificazione in base ai substrati:• Glicogeno• Glicoproteine• Mucopolisaccaridi• Sfingolipidi• Lipidi• Mucolipidi

Manifestazioni

• Mancato sviluppo• Segni neurologici• Spleno ed epato-megalia• Facies caratteristica (es. gargoilismo nella

malattia di Hurler)• Ritardo mentale• Cecità• Sordità• Disfunzioni cardiache e muscolari• Opacità corneale

Organi più colpiti

• Il sovraccarico di substrato maggiore avviene dove è più attivo il metabolismo del substrato stesso:

es. Malattia di von Gierke epatomegalia (assenza di G6PDHsovraccarico di glicogeno)

• Il sovraccarico avviene nelle cellule di Kupffer per incapacità di digestione dopo fagocitosi

es. Malattia di Gaucher

Segni di disfunzione

• SNC: accumulo nei corpi cellulari dei neuroni blocco dello sviluppo della mielina negli assoni

• Atrofia da compressione• Danno enzimatico in seguito a liberazione

di enzimi durante la fagocitosi• Iperattività lisosomiale • Inibizione di Protein Kinasi C

(Sfinglolipidosi)

Malattia di Gaucher

• Patogenesi accumulo di glucocerebrosidi da leucociti invecchiati, emazie e sistema nervoso per alterazione della b-glucocerobrosidasi

• Tipo I (forma adulta)• Spleno ed epato-megalia • Anemia• Trombocitopenia• Erosione della corticale interna delle ossa

lunghe

Malattia di Gaucher

• Tipo II (forma infantile o forma neuropatica acuta)

• Arresto dello sviluppo• Difficoltà di alimentazione• Sintomi neuromuscolari• Spleno ed epato-megalia • Strabismo • Retroflessione persistente della testa• Morte per infezioni polmonari a circa 2

anni di età

Malattie lisosomiali iatrogene

• Farmaci lisosomotropi: si combinano con i fosfolipidi e li rendono resistenti alla demolizione

• antidepressivi; vasodilatatori; antistaminici; antibiotici; antiblastici

• Clorochina innalza il pH ed inattiva gli enzimi

• Sintomi:• Debolezza muscolare• Tremori• Opacizzazione della cornea

Lysosome

peroxisome

Perossisomi

15 tipi di enzimi• Ossidasi e catalasi• Beta-ossidazione ac grassi a lunga catena

(C24-C26)• Sintesi di plasmalogeni (fosfolipidi presenti

nella mielina e nel PDGF)

Rare malattie congenite• Sindrome di Zellwenger “patologia della traslocazione”

Patologia del citoscheletro

• Il citoscheletro è una complessa rete proteica di filamenti e tubuli interconnessi che si estende nel citosol, dal nucleo alla faccia interna della membrana plasmatica

• E’ una matrice proteica che fornisce struttura architettonica alle cellule

• Conferisce un elevato livello di organizzazione interna alla cellula e permette alle cellule di assumere e mantenere una forma complessa

Il citoscheletro è coinvolto in:

• organizzazione spaziale del citoplasma

• movimenti intracellulari degli organelli

• segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare “citochinesi”

• movimento delle cellule sul substrato

• contrazione muscolare

• E’ caratteristico delle sole cellule eucariotiche

• Il citoscheletro è anche strettamente associato con i processi di segnalazione e di adesione cellulare

• Tre tipi di strutture filamentose:

• Filamenti sottili: Microfilamenti di actina• Filamenti intermedi: con capacità motorie• Microtubuli

che non funzionano da sole, ma associate a proteine accessorie, essenziali per l’assemblaggio delle strutture citoscheletriche e per il loro funzionamento.

I microfilamenti sono polimeri della proteina actina: servono alla struttura della cellula ed al movimento.

Patologia dei filamenti sottili

Patologia delle cellule muscolari:• Rigor mortis le estremità della miosina si

saldano ai filamenti di actina in assenza di ATP

• (infarto del miocardio, in assenza di circolazione sanguigna)

• Alterazioni indotte da farmaci e tossine:• Falloidina• Citocalsina B impedisce la

polimerizzazione dei filamenti

Possono causare ittero

I filamenti intermedi in ogni tipo cellulare sono formati da polimeri di proteine diverse, ma tutte simili per dimensioni e struttura.

• Filamenti di citocheratina cellule epiteliali• Filamenti di vimentina cellule connettivali• Neurofilamenti nei neuroni• Filamenti di desmina cellule muscolari• Filamemnti gliali astrociti.

I filamenti intermedi (IF) hanno un ruolo fondamentale strutturale, di sostegno della tensione cellulare. I filamenti intermedi sono le strutture più stabili e meno solubili del citoscheletro

La tipizzazione dei filamenti intermedi è utile nella diagnosi dei tumori, in quanto le cellule tumorali mantengono i filamenti intermedi caratteristici del tessuto di origine, indipendentemente dalla localizzazione del tumore nel corpo

Patologia dei filamenti intermedi

Filamenti di citocheratina:• Corpi di Mallory masserelle ialine di filamenti di

citocheratina • negli epatociti degli alcolisti

• Nell’obesità• Bypass digiunale• Ittero• Affezioni biliari• Epitelio polmonare (asbestosi)• Tumori epatici e polmonariIalina di Crooke cellule basofile dell’ipofisi(Sindrome di Cushing)

Patologia dei filamenti intermedi

Neurofilamenti: si trovano nell’assone hanno funzione di sostegno

• Farmaci e sostanze tossiche neuropatie

I microtubuli sono strutture instabili, sono composti dalla proteina tubulina

Formano un reticolo in tutto il citoplasma ed un intreccio a canestro intorno al nucleo (la lamina nucleare)

Funzioni: • Conferiscono rigidità e

polarità alla cellula• Funzionano da ciglia

molecolari• Spingono microvescicole,

granuli secretori e organuli• Scheletro di ciglia e flagelli

Patologia dei microtubuli

• Farmaci anti-microtubuli:• Antiblastici: Alcalodi della vinca• Griseofulvina• Colchicina

Si legano alla tubulina impedendone l’assemblaggio, inibiscono la mitosi

Patologia delle ciglia

Sindrome delle ciglia immobili:• Spermatozoi immobili

Sindrome di Kartagener• Bronchiectasie• Sinusiti cronica• Situs viscerum inversus (cuore a

destra fegato a sinistra)

Patologia del nucleo

Alterazioni di dimensioni e forma

Inclusioni nucleari:LipidiGlicogenoProteine Cristalli

Inclusioni da piombo cellule epatiche ed epitelio dei tubuli contorti del rene