Isak Dinesen “Seven Gothic Tales ”

“..trasformare con infinità abilità il vino rosso di Shiraz in urina…”

FUNZIONI DEL RENE

• Escrezione scorie• Concentrazione H2O e sali• Riassorbimento• Endocrine

• vit. D2 1,25 diidrossicolecalciferolo

Eritropoietina, renina prostaglandine

1.700 lt sangue / 1 lt urina /24 h

Il rene può essere considerato come un lunghissimo piccolo vaso sanguigno che giace in prossimità di un cilindro rivestito da epitelio, che, per la vicinanza, consente lo scambio di contenuti tra vaso e cilindro……….

SINDROMI da DEFICIT della FUNZIONE RENALE

INSUFFICIENZA RENALE TOTALE

Insufficienza renale acuta

Insufficienza renale cronica INSUFFICIENZA RENALE

PARZIALE

Sindrome nefritica acuta

Sindrome nefrosica

Sindrome nefritico-nefrosica

Insufficienza renale acuta

Oliguria (<400 ml/24 h)IpercaliemiaAcidosi e uremia (insorgenza rapida)

a – iperazotemia prerenale b - iperazotemia glomerulare c – iperazotemia postrenale

a – shock ipovolemico b – glomerulonefrite rapidamente progressiva c – ostruzione vie di deflusso urinario

Insufficienza renale cronica

GFR=50% (asintomatica)GFR=20-50% (iperazotemia)GFR<20% = UREMIA (insorgenza lenta)

Iperazotemia + edema, acidosi, iperkaliemia, gastropatia uremica, neuropatie periferiche, pericardite fibrinosa uremica, etc..

INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

G T

END STAGE KIDNEYS

V I

Lenta, progressiva e irreversibile distruzione inquasi tutti i nefroni delle componenti glomerulare e tubulare

La lesione primaria può essere un’affezione dei vasi (es. ipertensione o vasculite), dei glomeruli, dei tubuli o dell’interstizio

END STAGE KIDNEY = RENE GRINZO

1. GLOMERULONEFRITICO (50% DIALISI) - bianco - fine granulosità - simmetrico - gr 50-602. PIELONEFRITICO (20% DIALISI) - grossolana granulosità - cicatrici asimmetriche3. ARTELIOLOSCLEROTICO - rosso - fine granulosità - simmetrico4. NEFROSCLEROSI POST-INFARTUALE - monolaterale - severa scleroatrofia (< 30-50 gr.)

D.D. : rene ipoplasico

1

23

4

Glomerulo renale normale

- ENDOTELIO CAPILLARE FENESTRATO ( pori 70-100 nm )- M.B. A TRE STRATI ("SANDWICH")- EPITELIO VISCERALE CON PEDICELLI- CELLULE MESENCHIMALI: a) mesangiali b) mioepiteliali arteriolari (c.epitelioidi granulari) c) iuxtaglomerulari ( secrezione renina )

Endotelio fenestratoMBG Pedidelli delle celluleepiteliali

FILTRO GLOMERULARE

Carica polianionicaversante epiteliale MBG e superficie interna dei podociti

Il glomerulo è bersaglio di molti

processi morbosi causa di perdite

di funzione temporanee o permanenti

Glomerulocause di alterata funzione

• MALATTIE VASCOLARI GENERALIZZATE ( IPERTENSIONE, DIABETE MELLITO, VASCULITI, etc.. ) • MALATTIE IMMUNITARIE ( GLOMERULONEFRITI )• DEPOSITI DI MATERIALE ESTRANEO ( es. AMILOIDE )• TUMORI MALIGNI ( es. LINFOMI )

MALATTIE GLOMERULARI Importanza pratica

Le malattie glomerulari sono uno dei problemi più importanti in nefrologia. La GN cronica è la causa più frequente di insufficienza renale cronica (50%)

Le malattie glomerulari sono uno dei problemi più importanti in nefrologia. La GN cronica è la causa più frequente di insufficienza renale cronica (50%)

classificazioneAGLOMERULOPATIE

Glomerulopatie primarie:• GN acuta diffusa proliferativa - poststreptococcica - non-poststreptococcica• GN rapidamente progressiva• GN membranosa• GN membrano-proliferativa• Nefrosi lipoidea• Glomerulosclerosi focale e segmentale• Nefropatia a IgA (M.Berger)• GN focale proliferativa • GN cronica

classificazione AGLOMERULOPATIE

Malattie sistemiche:• Lupus eritematoso sistemico• Diabete mellito• Amiloidosi• Sindrome di Goodpasture• Granulomatosi di Wegener• Porpora di Henoch-Schonlein

classificazioneAGLOMERULOPATIE

Malattie ereditarie:• Sindrome di Alport• Malattia da membrane sottili• Malattia di Fabry

GLOMERULOPATIE

Tecniche diagnostiche

BIOPSIA RENALE

Microscopia ottica

Immunofluorescenza

Microscopia elettronica

B

Glomerulo normale

Il glomerulo mostra un insieme

limitato di risposte istologiche al danno

GLOMERULOPATIE

Lesioni istologicheC1. PROLIFERATIVE (ipercellularità) Endoteliali - Mesangiali - Epiteliali ("semilune")

2. MEMBRANOSE Ispessimento MBG ----> Matrice mesangiale

3. VASCOLARI ( capillari ) Aderenze flocculo-capsulari - Trombosi Necrosi fibrinoide - Emorragie

4. IALINIZZAZIONE E SCLEROSI Accumulo materiale omogeneo PAS+ Ispessimento MBG - obliterazione glomerulo

Distribuzione delleLesioni istologiche

DGLOMERULOPATIE

1. FOCALI Solo alcuni glomeruli2. DIFFUSE Tutti o quasi tutti i glomeruli3. SEGMENTARIE Solo una porzione del glomerulo 4. GLOBALI L'intero glomerulo

ImmunofluorescenzaETecnica: Sezioni criostatiche Antisiero (anti-IgG, IgA, IgM, C3, C4, etc..) + Marcatore (isotiocianato di fluorescina) Microscopio U.V.

Risultati: 1. DEPOSITI LINEARI ( M. Goodpasture ) 2. DEPOSITI GRANULARI a - PARIETALI ( GN acuta post-infettiva ) b - MESANGIALI ( M. di Berger ) c - PARIETALI + MESANGIALI ( LES )

GLOMERULOPATIE

Microscopia ElettronicaF

- IDENTIFICAZIONE stipiti cellulari proliferanti

- IDENTIFICAZIONE alterazioni della MBG

- GRADO DELLA LESIONE parete capillare

- ENTITA' MORFOLOGIA E SEDE DEI DEPOSITI ELETTRONDENSI

GLOMERULOPATIE

Meccanismi immuni del danno glomerulareGGLOMERULOPATIE

1. Anticorpo-mediati a. Immunocomplessi in situ * antigeni intrinseci MBG * antigeni circolanti impiantati MBG b. Immunocomplessi circolanti

2. Cellulo-mediati3. Attivazione via alternativa del complemento

Le manifestazioni cliniche delleglomerulopatie si correlano con i reperti istologici

proliferazione + infiammazione

glomerulare

proliferazione + infiammazione

glomerulare

Sindrome nefritica Sindrome nefritica Sindrome nefrosicaSindrome nefrosica

GN prolif.diffusa acutaGN rap.progressiva M . Goodpasture

GN prolif.diffusa acutaGN rap.progressiva M . Goodpasture

Nefrosi lipoideaGlomerulosclerosi focalesegmentaleGN membranosaNefropatia diabeticaAmiloidosi

Nefrosi lipoideaGlomerulosclerosi focalesegmentaleGN membranosaNefropatia diabeticaAmiloidosi

M . BergerGN membrano-proliferativaNefrite LES

M . BergerGN membrano-proliferativaNefrite LES

MistaMista

GLOMERULOPATIE

Lesioni istologiche e sindromi cliniche

Sindrome nefritica acuta

• Ematuria• Oliguria (< 400 ml / 24 h)• Ipertensione arteriosa• Edemi periferici lievi• Proteinuria lieve

• GN proliferativa diffusa acuta - poststreptococcica - non-poststreptococcica• GN rapidamente progressiva• Malattia di Goodpasture

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSA

ACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA)1. Quadro clinico

• Malattia glomerulare più frequente nel mondo• Maggiore incidenza nei bambini (6-10 a.)• 1-4 settimane dopo infezione streptococco ß-emolitico gruppo A (tipi 12, 4, 1)• Insorgenza acuta = Sindrome nefritica acuta• Titolo antistreptolisina O elevato (ASO)• Bassi livelli serici del complemento (C3)• Risoluzione spontanea nel 95% in età pediatrica e nel 60% in età adulta

2. Patogenesi:

• Malattia immunomediata. Il tempo di latenza si correla con la formazione di anticorpi.• Immunocomplessi solubili circolanti• Depositi granulari di IgG e C3 sulla MBG• Attrazione di neutrofili, liberazione di enzimi e danneggiamento della MBG con proteinuria* ENDOSTREPTOSINA = antigene citoplasmatico presente nei glomeruli colpiti

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ACUTA

DIFFUSA (POSTSTREPTOCOCCICA)

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSAACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA)

3. Istologia:

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSAACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA)

• GN DIFFUSA• Glomeruli ingranditi ipercellulati e ischemici • GN PROLIFERATIVA : iperplasia cellule endoteliali, mesangiali ed epiteliali• GN ESSUDATIVA : infiltrazione di granulociti neutrofili e monociti • Negli stadi tardivi persiste proliferazione delle sole cellule mesangiali

4. Immunofluerescenza e M.E.

• Depositi finemente granulari mesangiali e parietali di IgG, IgM e C3 " a cielo stellato" • Depositi elettrondensi MBG sottoepiteliali (extramembranosi) = HUMPS • I depositi scompaiono dopo 4-6 settimane dall'esordio della malattia.

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ACUTA

DIFFUSA (POSTSTREPTOCOCCICA)

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSAACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA)

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA ACUTA

DIFFUSA (NON-STREPTOCOCCICA)

• Descritta sporadicamente in associazione con:

- altre infezioni batteriche (endocardite acuta, polmonite pneumococcica e meningococcica) - malattie virali (epatite B e C, HIV, mononucleosi) - infezioni parassitarie (toxoplasmosi e malaria)

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA DIFFUSAACUTA (POSTSTREPTOCOCCICA)

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA

• GNRP Tipo I - idiopatica - sindrome di Goodpasture• GNRP Tipo II (da immunocomplessi) - idiopatica - post-infettiva - LES - porpora di Henoch-Schonlein• GNRP Tipo III (ANCA* associata) - idiopatica

- granulomatosi di Wegener

*Anticorpi sierici contro antigeni citoplasmatici dei neutrofili (ANCA)

GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA

• Sindrome anatomo-clinica• Oliguria grave- Insufficienza renale nel giro di settimane o mesiIstologia:• Formazione di semilune nella maggior parte dei glomeruli derivanti da: proliferazione cellule epiteliali parietali + infiltrazione monociti e macrofagi

GNRP TIPO I - SINDROME DI GOODPASTURE

• Malattia acuta, spesso fulminante• Emorragie polmonari e danno renale• 3a decade M:F 3:1• Ac circolanti anti-MBG cross- reagiscono con le MB degli alveoli polmonari• Ag di Goodpasture: porzione non collagena del C IV• I.F. :depositi lineari IgG e C3 parietali• Fattori scatenanti: fumo di sigaretta, farmaci, esposizioni a virus o a solventi idrocarburici....• Insufficienza renale DIALISI

Sindrome nefrosica

• Glomerulonefrite membranosa • Nefrosi lipoidea (MCD)• Glomerulosclerosi focale segmentale• Nefropatia diabetica• Amiloidosi renale

• Proteinuria grave (> 3,5 g / 24 h)

• Ipoalbuminemia• Edema severo,

generalizzato• Iperlipidemia• Lipiduria

GLOMERULONEFRITE

MEMBRANOSA

* > causa SN nell'adulto* idiopatica (85% casi)* autoimmune?* Ac anti-Ag tissutali?* insufficienza renale 2-10 anni* 10-30% remissione

GLOMERULONEFRITE

MEMBRANOSA

Morfologia:- Reni ingranditi, rigonfi e pallidi- Uniforme ispessimento parete dei capillari glomerulari (PAS+)- M.E. : depositi densi sub-epiteliali con scomparsa dei pedicelli. SPIKES- I.F. : depositi Ig e C3

NEFROSI LIPOIDEA(M. A LESIONI

MINIME) Quadro clinico:- E ' la causa più comune di S.N. nei bambini- Proteinuria altamente selettiva (ALBUMINURIA)- Totale regressione dopo trattamento corticosteroideo Patogenesi: • alterazione del sistema immuno-competente (linfociti-T) abnorme produzione di linfotossine aumentata permeabilità capillare• deficit dei siti anionici (proteoglicani) MBG

NEFROSI LIPOIDEA(M. A LESIONI

MINIME)

Morfologia:

- Glomeruli normali al microscopio ottico- I.F. : assenza di depositi evidenziabili- M.E. : MBG normale Podociti con diffusa, uniforme perdita dei pedicelli e con gocciole lipidiche nel citoplasma.Nefrosi lipoidea: lipidi nei tubuli e corpi adiposi nelle urine

GLOMERULOSCLEROSI

FOCALE SEGMENTALE

Quadro clinico:• possibile complicazione di malattia a lesioni minime• proteinuria non selettiva• microematuria• lenta evoluzione in G.S. diffusa SINDROME NEFROSICA Uremia terminale in 7-10 a.

GLOMERULOSCLEROSI

FOCALE SEGMENTALE

Morfologia:

• glomeruli giunzione cortico-midollare• ialinosi e sclerosi periferia glomerulo• adesioni flocculo-capsulari• degenerazione vacuolare dei podociti• ialinosi delle arteriole = se presente la prognosi è sfavorevole• depositi IgM, IgG e C3 solo nelle aree di scleroialinosi

NEFROPATIA DIABETICA

LESIONI GLOMERULARI

LESIONI VASCOLARI (arteriosclerosi)

PIELONEFRITE (papillite necrotizzante)

GLICOGENOSI E STEATOSI EPITELIO TUBULARE

DIABETE: LESIONI

GLOMERULARI ISPESSIMENTO DELLA MBG (alcuni anni dopo l’inizio della malattia) GLOMERULOSCLEROSI DIFFUSA ( > mesangio + proliferazione c.mesangiali) oltre 10 anni di durata della malattia• GLOMERULOSCLEROSI NODULARE (Sindrome di Kimmelstiel-Wilson) 10-35% dei diabetici (> causa di mortalità) è patognomonica di malattia diabetica

Amiloidosi renale

Lesioni renali più frequenti nell’amiloidosi secondaria

Sindrome nefrosica nel 60% dei pazienti Quadro macroscopico: reni ingranditi,

induriti Progressivo deposito glomerulare di amiloide

ialinosi Deposito di amiloide nelle MB dei tubuli e dei

vasi ischemia, atrofia e sclerosi interstiziali Prognosi infausta = 25% sopravvivenza a 2 a.

Amiloidosi secondaria o sistemica

Fegato, reni, milza, etc... Malattie infettive croniche(Tbc, RCU, M.Crohn) Tumori maligni AMILOIDE A (AA) di origine sconosciuta PAS+ Rosso Congo+ (birifrangente luce

polarizzata) Biopsia gengivale o rettale = diagnostiche

Sindromi combinate nefritica e nefrosica

• Malattia di Berger (IgA)• GN membrano-proliferativa (I-II)• GN Lupus Eritematoso Sistemico • Malattia di Henoch-Schonlein

• E' una delle più frequenti GN• Abnorme produzione di IgA nelle mucose danneggiate (virus, batteri, gliadina/celiachia)• Deficit sistema mon.-fagocitico• Elevati livelli serici di IgA• Depositi mesangiali di IgA• Lesioni proliferative focali

NEFROPATIA DA IgA(Malattia di Berger)

NEFROPATIA DA IgA

(Malattia di Berger) Decorso clinico:

• Bambini / giovani adulti• Ematuria ricorrente macro o microscopica• Lieve proteinuria• Occasionalmente S.Nefrosica• 50% dei casi lenta progressione (20 aa.) insufficienza renale cronica

GLOMERULONEFRITI MEMBRANO-

PROLIFERATIVE

* Lesioni infiammatorie* Caratteristica associazione di: ispessimento MBG + proliferazione cellule endoteliali e mesangiali* Sindrome nefritica/nefrosica* Evoluzione insufficienza renale cronica* 2 TIPI di GNMP (d.d. con IF e ME)

GNMP Tipo I

• Forma diffusa, spesso idiopatica• Glomeruli aumentati di volume ed ipercellulati = > matrice mesangiale e proliferazione cellule mesangiali• Riduzione spazio urinario• IF : depositi granulari sottoendoteliali C3• ME : reduplicazione MBG per interposizione del mesangio.

GNMP Tipo II “A DEPOSITI

DENSI”

• Ipocomplementemia nel 90% dei casi• IF : depositi parietali discontinui C3• ME : depositi elettrondensi lineari intramembranosi (lamina densa).

GLOMERULONEFRITE

C R O N I C ASTADIO FINALE DI MALATTIA GLOMERULARE

RENE GRINZOGLOMERULONEFRITICO

GNRP GN membranosa

GNMP IgA

90%

50%

50%

30-50%

GLOMERULONEFRITE

C R O N I C A

Morfologia:

• Reni simmetricamente diminuiti di volume• Superficie corticale diffusamente granulare• Corticale assottigliata > grasso peripelvico

• Glomeruli sostituiti da tessuto ialino PAS+• Atrofia tubulare• Fibrosi interstiziale

GLOMERULONEFRITEC R O N I C A

Decorso clinico:• Insorgenza insidiosa e progressione lenta• 1a diagnosi in presenza di: proteinuria - ipertensione - azotemia edema - disturbi aspecifici• La maggior parte dei pazienti è ipertesa• Manifestazioni cerebrali o cardiovascolari INSUFFICIENZA RENALE CRONICA• In assenza di DIALISI o di TRAPIANTO: COMA UREMICO ---> EXITUS

RENE - MALATTIE TUBULO - INTERSTIZIALI

INFEZIONI• Pielonefrite acuta (batteri,virus,miceti)• Pielonefrite cronica (ostruttiva e da reflusso)

TOSSINE• Farmaci (ciclosporina)• Nefropatia da analgesici• Metalli pesanti (piombo, cadmio)MALATTIE METABOLICHE• Nefropatia da urato• NefrocalcinosiFATTORI FISICI• Uropatia ostruttiva cronica• Nefropatia da radiazioniFATTORI IMMUNOLOGICI• Rigetto di trapianto

Cause:

VUR = reflusso vescico-ureterale

UTI = infezione delle vie urinarie

PIELONEFRITE ACUTA

infezione ematogena (setticemia)

VUR bilaterale

Reflusso vescico-ureterale

PIELONEFRITE ACUTA

Sintomatologia:

• Attacco febbrile• Dolore lombare• Piuria• Cilindri di pus

Macro:

PIELONEFRITE ACUTA

• Rene ingrandito• Ascessi multipli• Guarigione con cicatrizzazione

Micro:

PIELONEFRITE ACUTA

• Flogosi purulenta interstiziale e nei nefroni • Cilindri di pus• Glomeruli risparmiati

Complicanze:

PIELONEFRITE ACUTA

• Papillite necrotizzante• Pionefrosi• Ascessi perinefrici

PIELONEFRITE CRONICA

• Ipertensione • Piuria e batteriuria • Poliuria e nicturia• Sindrome nefrosica

Sintomatologia:

(glomerulosclerosi focale segmentaria)

Macro:

PIELONEFRITE CRONICA

• Reni rimpiccioliti• Asimmetrici (se bilat.)• Cicatrici grossolane cortico-midollari• Calici tozzi e deformati

Micro:

PIELONEFRITE CRONICA

• Tubuli atrofici • "Tiroidizzazione" • Flogosi cronica interst. e nella parete dei calici• Fibrosi corticale e midollare• Arteriolosclerosi diffusa• (ipertensione)

PIELONEFRITE CRONICAIMPORTANZA PRATICA

1- Malattia renale più frequente

2- PNC causa 20% rene terminale ( dialisi-trapianto )

3- è frequente causa di ipertensione nei bambini

IDRONEFROSIIDRONEFROSI UROLITIASIUROLITIASI

uropatia ostruttiva

OSTRUZIONE TRATTO URINARIO

UROPATIA OSTRUTTIVA C a u s e :

1) Anomalie congenite2) Calcoli3) Iperplasia prostatica4) Neoplasie5) Infiammazioni6) Gravidanza7) Lesioni midollari

IDRONEFROSI

Ostruzione rapida

ostruzione completa e bilaterale = oliguria / anuria

Lieve aumentodi volume

Ostruzione intermittente

Marcata dilatazionepielocalicectasia

1. Fosfato e ossalato di calcio (70%)2. Fosfato di ammonio e magnesio - struvite (20%)3. Acido urico (5-10%)4. Cistina (1-2%)5. Xantina (rari)

Lesione della mucosa Emorragia e/o infezione

Ostruzione colica stasi urinaria

Lesione cronica recidivante cancerizzaz.(2%)

UROLITIASI (calcolosi renale)

UROLITIASI patogenesi

Calcoli di calcio = ipercalciuria con ipercalcemia (iperparatiroidismo) senza " " ( > escrezione renale )

Calcoli di fosfati = urine alcaline infezioni recidivanti Proteus Stafilococchi Calcoli di urati = iperuricemia (gotta,leucemie) urine acide (ph 5,5)

• > razza bianca• > climi caldi• > Ca++ H2O• familiarità

Patologia del trapianto di rene

• Rigetto iperacuto• Rigetto acuto - interstiziale - vascolare• Rigetto cronico

Rigetto renale iperacuto

• entro pochi minuti dalla connessione vascolare nel trapiantato• Ac circolanti anti-endotelio del donante - gravidanze precedenti, trasfusioni di sangue, precedenti trapianti• Trombosi multiple endovasali infarti e necrosi tubulare• Evenienza rara maggiore conoscenza incompatibilità tra donatore e ricevente

Rigetto renale acuto

RIGETTO ACUTO INTERSTIZIALE

- reazione immunologica cellulare - edema, linfociti, plasmacellule, granulociti neutr. ed eosin. - infiltrato infiammatorio attorno glomeruli e arterie arcuate - prevalenza di linfociti T citotossici-soppressori

più frequente nei primi tre mesi del trapianto

Rigetto renale acuto

RIGETTO ACUTO VASCOLARE

- reazione immunologica umorale - necrosi endotelio vascolare arterite necrotizzante - linfociti e macrofagi sottoendoteliali - aumentata cellularità e trombosi dei glomeruli - emorragie interstiziali, necrosi tubulare - infarti estesi a tutto il rene Infarto del rene

3 mesi dopo iltrapianto

Rigetto renale cronico

- esordio precoce evoluzione lenta - diminuizione progressiva funzione renale - nefrosclerosi progressiva - riduzione lume arterie x ipertrofia media e proliferazione intimale - atrofia dei tubuli e fibrosi interstiziale - glomeruli collassati con ispessimento MBG