Post on 07-Jun-2015
IPOPITUITARISMO - 1
• TIPI
– Panipopituitarismo
• Compromissione della secrezione di tutte le tropine
– Ipopituitarismo parziale
• Compromissione di alcune tropine
• Compromissione di una singola tropina (unitropinico)
Eziologia degli ipopituitarismi (“nine I’s”)
• Iatrogeno
• Idiopatico (Genetico)
• Immunologico
• Infartuale
• Infettivo
• Infiltrativo
• Invasivo
• Isolato
• Lesione (Injury) traumatica
Ipopituitarismi idiopatici (genetici)
• Politropinici:– Mutazioni di:
• HSX-1 (aplasia setto-ottica)
• Pit-1
• Prop-1
• Monotropinici– Mutazioni di:
• DAX-1 (ACTH/LH: iposurrenalismo, ipogonadismo)
• KAL (GnRH) (s. Kalmann)
• AVP-neurofisina II (ADH) (Diabete insipido centrale familiare)
• TSH-, LH-, FSH-(ipotiroidismo/ipogonadismo)
• TSH-Rec (ipotiroidismo)
MutazioniPit-1 Prop-1
GH assente bassoPRL assente bassaTSH basso bassoLH/FSH normale assenteACTH normale 1/3 bassoADH normale normaleVolume ipofisi piccolo variabile
SVILUPPO IPOFISI ANTERIORE - 1
Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002
A
MALATTIE IPOTALAMO-IPOFISARIA: RARE AFFEZIONI GENETICHE - 1
• Aplasia setto-ottica– Quadro clinico
• ipoplasia nervo ottico• difetti (assenza) corpo calloso e setto
pellucido• panipopituitarismo
– Patogenesi• Mutazioni gene HSX descritte in alcuni casi• Difetto ignoto in altri
MALATTIE IPOTALAMO-IPOFISARIA: RARE AFFEZIONI GENETICHE - 2
• Sindrome di Kallman (displasia olfatto-genitale)– Complesso di sindromi trasmesse
per:• Via autosomica dominante• Via autosomica recessiva• Via recessiva X-linked (maschi)
– Mancato sviluppo neuroni olfattori e producenti GnRH
– Quadro clinico:• M>F• Ipogonadismo, enucoidismo• Anosmia, Sordità, Daltonismo• Labbro leporino, palatoschisi• IV metacarpo corto
• Sindrome di Laurence-Moon-Biedl– Eredità autosomica recessiva– Quadro clinico
• Obesità• Ritardo mentale• Ipogonadismo ipogonadotropo• Retinite pigmentosa• Poli- e sindattilia
• Sidrome di Prader-Willi– Delezione cr. 15– Quadro clinico
• Obesità, bassa statura, ipotonia muscolare
• Ritardo mentale• Ipogonadismo ipogonadotropo• Criptorchidismo, micropene• Facies tipica
50%mutKAL
Rare affezioni genetiche ipotalamo-ipofisarie: quadri clinici
S.di Kallmann S. Di Prader-Willi
Ipopituitarismi: cause neoplastiche• Tumori derivanti da anomalie di sviluppo embriologico della sella
turcica– Craniofaringioma*– Cisti tasca di Rathke*– Cisti aracnoidea*
• Tumori ipofisari– Funzionanti– Non funzionanti
• Neoplasie extrasellari– Germinomi/teratomi, cisti dermoidi*– Meningiomi– Astrocitomi, Ependimomi
• Localizzazioni metastatiche– K. Renale– K. Mammario
*: Frequentiin età infantile
Ipopituitarismi: altre cause• Cause infiltrative
– Malattie granulomatose• Sarcoidosi• Granuloma eosinofilo• TBC• Sifilide• Granulomatosi di Wegener
– Istiocitosi– Meningite della base
• Cause vascolari (infarto)– Apoplessia Ipofisaria– S. Sheehan (apoplessia ipofisaria post-parto)
• Autoimmuni– Ipofisite linfocitaria
• Pseudotumorale• Deficit “idiopatici” mono o politropinici (ACTH, GH)
• Irradiazione• Traumi
Ipopituitarismo: quadri clinici
Ormone deficitario Sintomi Segni
ACTH Debolezza, letargia, astenia PalloreAnoressia, perdita peso, dolori addominali
TSH Astenia BradicardiaAumento ponderale MixedemaIntolleranza al freddo IporeflessiaStipsi
FSH/LH Maschi Impotenza, perdita libido, infertilità Caduta barba e peli
Sottili rughe cutaneeRidotta forza muscolare Ridotta massa muscolare
Ridotto volume testicoli Femmine Oligo/amenorrea Sottili rughe cutanee
Dispareunia, crisi vasomotorie Atrofia mammariaDolori ossei Osteoporosi
GH Adulti Riduzione energia e tolleranza allo sforzo Ridotta massa muscolare
Aumento massa grassa Bambini Nanismo – arresto di crescitaADH Poliuria/polidipsia
Quadri clinici di panipopituitarismo nell’adulto
120 cm
Ipopituitarismo: valutazione endocrina (test dinamici)
Asse ipofisario Test basali Risultati Test dinamico Risultati
Surrene ACTH Insulina (ITT) Picco cortisoloCortisolo <550 nmol/L (<15 g/dl)
Tiroide TSH (N) TRH mal. ipofisarieT3, T4 /ritardata m. ipotalamo
Gonadi LH, FSH N GnRH mal. Ipofisarie
T, E2 /ritardata m. ipotalamo
GH/IGF-1 GH Indosabile Insulina (ITT) picco GH < 5 ng/mlIGF-1 N
Deficit di GH (adulto)
Deficit GH nell’adulto: cause
Adenomi ipofisari Adenomi non funzionanti 30,7 %
ACTH-secernenti 7,3 %
GH-secernenti 2,0 %
PRL-secernenti 11,1 %
Altri adenomi ipofisari < 2,0
%
Altre patologie Craniofaringiomi 13,0 %
Chirurgia 0,9 %
Ter. Radiante 2,0 %
Traumi 2,0 %
Idiopatico 12,8 %
Altre cause 16,3
Dati da: Pharmacia International Metabolic Surveillance - 2000
Deficit GH nell’adulto: quadro clinico
• Astenia
• Sintomi psichiatrici:– Depressione
– Ansia
– Sensazione malessere
– Isolamento sociale
massa grassa massa muscolare
• Ridotta tolleranza glucidica Colesterolo LDL, HDL
Densità minerale ossea (osteoporosi)
massa cardiaca funzione miocardica liquidi (totale +
extracellulare) Fibrinogeno, attivatore
del plasminogeno tipo 1
• Accelerata aterogenesi
Deficit GH nell’adulto: effetti dellaterapia con hGHr
Deficit GH nell’adulto: modalità di terapia con hGHr
• Dose iniziale: 0,3 mg/dì s.c.
• Modificare la dose ogni 2-4 settimane in rapporto a:– Risposta Clinica
– Livelli di IGF-1
– Effetti collaterali
• Effetti collaterali (rari):– Artalgie, s. tunnel carpale
– Edemi
– Cefalea da ipertensione endocranica benigna
Deficit di GH prepuberale(nanismo ipofisario)
Classificazione nanismi e ipostaturalismi
• Varianti “normali” della crescita
• Anomalie cromosomiche
• Osteocondrodistrofie
• Malattie croniche sistemiche
• Malattie endocrine
Disordini dell’accrescimento (nanismi, ipostaturalismi)
• Fattori coinvolti nell’accrescimento– Endogeni
• Genetici
• Ormonali: GH/IGF-1, Tiroide, Gonadi (Estrogeni, Testosterone)
– Esogeni• Malnutrizione/malassorbimento
• Carenze affettive (Nanismo psicosociale)
Cause endocrine di difetti staturali
• Mancati effetti biologici del GH– Deficit GH prepuberale (idiopatico, acquisito)– Resistenza al GH (s. di Laron)– Deficit sintesi IGF-1 (pigmei)
• Ipotiroidismo
• Pubertà precoce (saldatura precoce epifisi)
• Ipersurrenalismo (s. di Cushing)
• Diabete mellito insulino-dipendente mal controllato
Panipopituitarismopre-puberale
(15 aa)
120 cm
DEFICIT GH PREPUBERALE (NANISMO IPOFISARIO)
Deficit isolato di GH(2 aa)
200
-1
-2
-3
-4
-5
+3
+2
+1
Età (anni)
+1
150
100
Età (anni)
Crescita fisicaRagazzi 2 - 18 anni
(NCHS USA)
GHDtrattato
GHD
Altri disordini ipotalamo-ipofisari
• Sindrome della sella vuota primaria
• Anoressia nervosa
• Patologia della neuroipofisi (diabete insipido
centrale)
Sindrome della sella vuota primaria
• Definizione– Assenza o alterato sviluppo del
diaframma sellare con estensione dello spazio subaracnoideo all’interno della sella
– Pressione liquor –> ingrandimento sellare a appiattimento ipofisi
– Differenziare da “sella vuota secondaria a: chirurgia/Rx, necrosi emorragica (s. Sheehan)
• Frequenza– Piuttosto comune: 5-20% delle
autopsie
• Quadro clinico– Spesso assente (reperto occasionale
TAC/RNM)– Cefalea; rinoliquorrea
(eccezionale)– Sintomi endocrini rari
• Obesità• IperPRL (modica)• Rari deficit parziali altre tropine
Quadro RNM di sella vuota primitiva
Sella Normale (RNM) Sella vuota primitiva (RNM)
Ipofisianteriore
Infundibolo
Ipofisiposteriore
Infundiboloallungato
Ipofisianteriore compressa
Anoressia Nervosa - Generalità
• Definizione– Grave forma di magrezza secondaria conseguente ad
esasperata ipoalimentazione cronica volontaria a genesi psicopatologica
• Epidemiologia– Incidenza in aumento; età prevalente < 25 aa– F/M 9/1
• Varianti delle anomalie del comportamento alimentare– C. anoressico: rifiuto costante di cibo– C. bulimico: “abbuffate” incontrollate di cibo seguite da
vomito autoprovocato
Anoressia nervosa - clinica
Quadro clinico -Estrema emaciazione -Cute ipotermica, “livedo”, lieve ipertricosi -Ipotrofia muscolare, bradicardia, ipotensione -Atteggiamento psicologico particolare (spesso conflitti familiari) -Iperattività fisica e intellettuale -Complesse alterazioni endocrine secondarie (reversibili con la ri-alimentzione)
Anoressia nervosa – anomalie ormonali
• Asse ipotalamo-ipofisi– Ridotti livelli di catecolamine,
DA, serotonina (plasma, urine, CSF)
– Aumentata attività oppiode
– Ridotta risposta ACTH al CRH
– Ridotta PRL basale e dopo TRH
– GH normale/elevato; IGF-1 bassa
– Bassi livelli di FSH/LH; risposta al GnRH assente
• Surrene– Aumento cortisolo e CLU– Ridotta o mancata soppressione
surrenalica (Dx basse dosi)– Ridotti livelli DHEA-S
• Tiroide– T4 normale o ridotta– T3 molto ridotta, rT3 aumentata
• Gonadi– E2, Progesterone ridotti– Estrone aumentato– T, DHT ridotti
ANATOMIA E FISIOLOGIADELLA NEUROIPOFISI:
-Rappresentazione schematica delle vie neuronali che si ori- ginano dai nuclei sopraotti- co e paraventricolare
Nucleo paraventricolare
Nucleo sopraottico
Sintesi e secrezionedi vasopressina*
e ossitocina
*AVP (arginin-VP) ADH (anti-diuretic hormone)
ADH e Ossitocina: caratteristiche biochimiche
(NH2)
(NH2)(NH2)
Tyr
Glu
Cys
Glu
Phe Cys
Asn
GlyPro Arg (NH2)
(NH2)
Tyr Cys
Ile LeuCys GlyPro
(NH2) Asn
Arginina-ADH Ossitocina
10845-10 minNeurofisina IINO
PMemivita plasmatica
prot. legante neuroipofisariaprot. legante plasmatica
10075-10 minNeurofisina INO
Ormoni neuroipofisari: funzioni
• Principali attività biologiche OT: • Contrazione mm liscia utero e cellule
mioepiteliali dei dotti mammari
• Principali attività biologiche ADH:• Recettori V2 (cAMP): effetto
antidiuretico– Aumento permeabilità H20 e
riassorbimento Na+ (tubuli corticali)
– Aumento permeabilità H2O e urea (tubuli distali)
– Aumento riassorbimento Na+, K+ e Cl- (ansa di Henle)
• Recettori V1 e V3 (PTD/Ca++): effetto pressorio
– Stimolo contrazione mm liscia arteriole, stimolo sintesi PG, inibizione secrezione di renina, stimolo ACTH (Rec V3)
Effetto antidiuretico dell’ADH
ADH - ADH +
H20
H20
H20
ADH
Flusso urinario: 15-20 l/24h -> 600 ml/24h
Regolazione osmotica e pressoria di AVP
Cause di polidipsia e poliuria
• Polidipsia primaria
• Diabete Insipido Centrale (deficit di ADH)
• Diabete Insipido Nefrogeno (refrattarietà renale ad ADH)
Polidipsia primaria
• Psicogena
• Da farmaci– Litio– Antidepressivi triciclici
• Lesioni ipotalamiche (rare)– Sarcoidosi– Sclerosi multipla
• Idiopatica
Diabete insipido centrale
• Familiare– Autosomico recessivo (mutazioni gene vasopressina-
neurofisina II)
• Acquisito (forme frequenti)– Idiopatico (autoimmune)– Trauma, Chirurgia
• Acquisito (forme rare)– Neoplasie (primitive, metastasi)– Granulomi– Disordini vascolari, infezioni– Irradiazione esterna
Mutazioni geniche nel diabete insipido centrale familiare
Diabete insipido nefrogeno
• Familiare– Autosomico recessivo (mutazioni gene aqaporina II)
– X-liked recessivo (mutazioni gene V2R)
• Acquisito– Nefropatie croniche
– Cause metaboliche• Ipopotassiemia
• Ipercalcemia
– Farmaci• Litio
– Diuresi osmotica (es. glicosuria in corso di Diabete Mellito)
– Gravidanza
Diabete insipido: clinica
• Quadro clinico– Polidipisia (10 - >15 l/die)– Poliuria ipoosmolare
• PS < 1005; <200 mOsm/l
– Età esordio variabile
• Diagnosi differenziale– Diabete insipido centrale– Diabete insipido nefrogeno– Polidipsia primaria
Regione ipotalamo-ipofisaria di un soggetto normale e di in paziente con DI centrale idiopatico
Neuroipofisi normale(con tipico segnale
iperintenso alla RNM)
DI idiopatico(assenza del segnale
iperintenso alla RNM)
Diabete insipido: valutazione di laboratorio
• Da eseguire in tutti i casi di clinicamente sospetti con documentata ipostenuria:
• PS <1005 (PS >1012 esclude DI)
• Uosm <200
• Parametri:– Osmolarità Urinaria (UOsm) – Osmolarità Plasmatica (POsm)– ADH plasmatico
-Basali-Dopo deprivazione idrica-Dopo somm. DDAVP-Dopo somm. NaCl 5%
• Modalità di esecuzione– Deprivazione idrica per 12-18 ore– Misura oraria di POsm e UOsm– Interrompere
• Quando UOsm non varia > 30 mOsm/ora o peso ridotto 3-5%
– Somministrare Desmopressina (ADAVP) (2 g im, sc o puff nasale)
– Proseguire misurazione oraria di POsm e UOsm
Diabete insipido: Prova di deprivazione idrica
Osmolarità urinaria DiagnosiDopo deprivazione idrica Dopo DP
>750 mOsm >750 mOsm Normale
<300 >750 DI centrale
<300 <300 DI nefrogeno
300 – 750 <750 DI centrale parzialeDI nefrogenoPolidipisia primaria
Prova di deprivazione idrica: interpretazione
Utilità del dosaggio di ADH nella diagnosi differenziale del DI
Osm Urin(mOsm/kg) 1000
Posm (mOsm/Kg) ADH plasm (pg/ml)CDI
Minimo misurabileNDINormali
ADH plasm. 10pg/ml
5
0
500
280 290 300
5 10
NaCl 5% Deprivazione idrica
Diabete insipido: terapia
• Analoghi AVP (di elezione nel DI centrale)– Desmopressina (DDAVP)
• Intranasale (5-100 g/die)• Orale (100-1200 g/die)• i.m. (1-4 g/die)
• Farmaci non ormonali (usati raramente nel DIC, più spesso nel DIN)– Clorpopamide (250-500 mg/die– Carbamazepina (200-400
mg/die)– Diuretici tiazidici