Post on 02-May-2015
IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO
Realizzato con il contributo educazionale di
Danno vascolare e disfunzione endoteliale
nell'ipertensione arteriosa
Il continuum cardiovascolare...Il continuum cardiovascolare...
Cardiopatia ischemica: il rischio inizia a 115/75 mmHg
Il continuum cardiovascolare...Il continuum cardiovascolare...
Cardiopatia ischemica: il rischio inizia a 115/75 mmHg
Età a rischio
80-89
70-79
60-69
50-59
40-49
Lewington S. Lancet 2002; 360: 1903-1913
1x
2x
4x
8x
16x
32x
64x
128x
256x
70 80 90 100 110
Normotensione Ipertensione
PAD (mmHg)
Mortalità per cardiopatia ischemica
1x
2x
4x
8x
16x
32x
64x
128x
256x
115 120 140 160 180
Normotensione Ipertensione
PAS (mmHg)
Un aumento di PAS 20/PAD10 mmHg
= Raddoppio del rischio
Optimum =
115/75 mmHg
Mortalità per cardiopatia ischemica
Meta-analisi - Dati da 12.7 milioni di persone a rischio su base annuaDi 126.000 morti, 56000 sono state morti per cause vascolari (12000 ictus, 34000 cardiopatia ischemica, 10000 altre morti vascolari)
Età a rischio
80-89
70-79
60-69
50-59
Lewington S. Lancet 2002; 360: 1903-1913
Meta-analisi - Dati da 12.7 milioni di persone a rischio su base annuaDi 126.000 morti, 56000 sono state morti per cause vascolari (12000 ictus, 34000 cardiopatia ischemica, 10000 altre morti vascolari)
1x
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8x
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128x
256x
70 80 90 100 110
PAD (mmHg)
1x
2x
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8x
16x
32x
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256x
115 120 140 160 180
PAS (mmHg)
Il continuum cardiovascolare...Il continuum cardiovascolare... Ictus cerebri: il rischio inizia a 115/75 mmHg
Il continuum cardiovascolare...Il continuum cardiovascolare... Ictus cerebri: il rischio inizia a 115/75 mmHg
Mortalità per ictus cerebri
Un aumento di PAS 20/PAD10 mmHg
= Raddoppio del rischio
Optimum =
115/75 mmHg
Mortalità per ictus cerebri
Normotensione Ipertensione Normotensione Ipertensione
Meta Analisi: Minori livelli di pressione arteriosa risultano in un rallentamento del declino del volume del filtrato glomerulare (VFG) in Diabetici e Non-Diabetici
9595 9898 101101 104104 107107 110110 113113 116116 119119
r = 0.69; P < 0.05
Pressione Arteriosa Media (mmHg)
VF
G (
mL
/min
/an
no
)
Ipertensione NON trattata
00
-2-2
-4-4
-6-6
-8-8
-10-10
-12-12
-14-14
Modificata da: Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.
130/85 140/90 150/100
22%
28%
15%
16%
21%
19%
18%
4%
10%
31%
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35%
Fattori di rischio combinati con ipertensione arteriosa
ColCol
TG
Col + TG
Diabete
BMI > 25
BMI > 30
Fumo
Nessuno
Tutti
Almeno 2
Men504540353025201510
50
20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 ≥70
Women
Age (yr)
%
NHANES III Ford ES et al JAMA 2002;287(3):356-9
Prevalenza della sindrome metabolica
Ipertensione Arteriosa e Prevenzione Cardiovascolare – L’Aquila
L’ipertensione arteriosa, per se ed in combinazione
con altri fattori di rischio, può comprometterele fisiologiche funzioni dell’endotelio,
conducendo nel tempo al danno d’organo
Il danno vascolare nel paziente iperteso è preceduto da disfunzine endoteliale
Eventi cardiovascolariIpertensione ed altri fattori di rischio cardiovascolareIpertensione ed altri fattori di rischio cardiovascolare
Fase tardiva di malattia aterosclerotica:Diagnosi Clinica
Vita 0 10 20 30 40 50 60 70 80...anni
Fase precoce di malattia aterosclerotica:
Alterazioni endoteliali indotte dai fattori di rischio cardiovascolare
TONO VASOMOTORE ↑
INTEGRITA’ INTIMALE ↓
TROMBOFILIA ↑
MIGRAZIONE LEUCOCITARIA
NEL SUBENDOTELIO ↑
1
2
3
4
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO
determinata dai fattori di rischio cardiovascolare
NO ↓
INTEGRITA’ INTIMALE ↓
MIGRAZIONE LEUCOCITARIA
NEL SUBENDOTELIO ↑ 3
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO
determinata dai fattori di rischio cardiovascolare
NO ↓
La disfunzione endoteliale genera flogosi vascolare
Aterosclerosi
1
2
MIGRAZIONE LEUCOCITARIA ed AGGREGAZIONE
PIASTRINICA
TONO VASOMOTORE
Fattori di rischio
Fattori di rischio
DISFUNZIONE
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO
determinata dai fattori di rischio cardiovascolare
DISFUNZIONE
ATTIVAZIONE ENDOTELIALEL’endotelio acquisisce la capacità di interagire con i leucociti circolanti. In particolare, per
“attivazione” dell’endotelio vascolare si intende non la perdita di una funzione, bensì l’acquisizione di una nuova capacità – di modulazione della flogosi - con potenziamento
della predisposizione all’aterosclerosi ed eventuale destabilizzazione della placca già formatasi. L’espressione di molecole di adesione sulla superficie endoteliale esprime il
verificarsi della attivazione ed è, quindi, essa stessa un indice di disfunzione dell’endotelio
Cellula endoteliale
Leucocita
Espressione molecole di adesione
↓NO
Una ridotta biodisponibilità di NO è attesa determinare non solo una alterazione della vasodilatazione endotelio-dipendente, bensì anche una attivazione flogistica dell’endotelio, che predispone lo stesso a divenire il motore patogenetico dell’aterosclerosi umana.
La presenza di obesità in una popolazione infantile comporta l’insorgenza La presenza di obesità in una popolazione infantile comporta l’insorgenza di disfunzione endoteliale (sICAM-1) con aumento della flogosi vascolare di disfunzione endoteliale (sICAM-1) con aumento della flogosi vascolare
(hs-PCR) e della attivazione piastrinica (CD40L).(hs-PCR) e della attivazione piastrinica (CD40L).
Desideri G et al J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(6):3145-52.
0
40
80
120
160
200
Bambini obesi Bambini non obesi
sIC
AM
-1 (
ng
/mL)
p<0.0001
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Bambini obesi Bambini non obesi
p<0.001
CD
40L (
ng
/mL)
0
50
100
150
200
250
300
350
Bambini obesi Bambini non obesi
p<0.001
8-i
so-P
GF
2 (
pg
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0
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1
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Bambini obesi Bambini non obesi
Hs-C
RP
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g/L
)
p<0.0001
Ferri C et al. Diabetologia 1997; 40:100-102Ferri C et al. Diabetologia 1997; 40:100-102..
0
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3
En
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§
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0
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Fast
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§
◊◊
0 1 2 3 4
Insu
lina
a di
giun
o pm
ol/L
Il danno endoteliale (in questo caso rappresentato da un incremento dei valori di endotelina-1 nel plasma) nel paziente iperteso è tanto maggiore quanto più sono le alterazioni metaboliche e gli altri fattori di rischio che
concorrono al danno vascolare
0 1 2 3 4
* p<0.05 vs IPA e controllo§ p<0.05 vs controllo◊ p<0.05 vs IPA, IPA+Col
e controllo
Nel paziente iperteso:il danno endoteliale corre con le alterazioni metaboliche
Numero di fattori di rischioNumero di fattori di rischio
* *
0
200
400
600
800
VC
AM
-1 (
ng
/mL
)
BP + + + + + IGT + + - - - Col + - + - -
Diversi studi dimostrano come la presenza di fattori di rischio cardiovascolare favorisca l’attivazione endoteliale e piastrinica ed induca una flogosi vascolare aterogenica precoce. Da queste prime alterazioni dell’endotelio avrà seguito lo sviluppo del processo aterosclerotico fino alla formazione della placca ed il presentarsi degli eventi cardiovascolari.
Ferri C et al, Diabetes 1998
900
800
700
600
500
400
300Pazienti Controlli
sVCAM-1 ng/ml
p<0.007
Iper
ten
sio
ne
Iper
ten
sio
ne
Iper
cole
ster
ole
mia
Iper
cole
ster
ole
mia Desideri G et al, JCEM 2002
0
200
400
600
800
1000 Bagg W et al, JCEM 2001
Dia
bet
eD
iab
ete
ICAM-1 (ng/mL) VCAM-1(ng/mL)
p<0.0001
p<0.0002
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Obeses Controls
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
4,50
5,00
5,50
29,0
0
32,0
0
35,0
0
38,0
0
41,00 44,0
0
47,0
0
Ob
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CD
40
L (
ng
/mL
)
BMI
p<0.0001Desideri G, Ferri C, JAMA 2003
Obesi Controlli
TONO VASOMOTORE ↑
INTEGRITA’ INTIMALE ↓
TROMBOFILIA ↑
MIGRAZIONE LEUCOCITARIA
NEL SUBENDOTELIO ↑
1
2
3
4
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO
determinata dai fattori di rischio cardiovascolare
NO ↓
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO
determinata dai fattori di rischio cardiovascolare
NO ↓
La disfunzione endoteliale comporta una ridotta
capacità vasodilatatoria delle arterie
Aterosclerosi
TONO VASOMOTORE ↑
4
In condizioni fisiologiche l’incremento del flusso plasmatico e dello shear stress determina un effetto vasodilatatorio NO mediato a carico della parete vasale. A tale riguardo, di interessante valore
sperimentale e clinico è il metodo non invasivo con ultrasuoni, che consente di valutare la diametria dell’arteria brachiale e/o radiale in risposta all’iperemia reattiva post-ischemica (flow-mediated
dilation o, in sigla, FMD), legata all’incremento acuto del release di NO.
Una volta ottenuta la registrazione basale, l’operatore gonfia un manicotto per la misurazione della pressione arteriosa al di sotto oppure al di sopra dell’arteria oggetto dello studio, mantenendolo ben al di sopra (+ 50 mmHg) della pressione arteriosa sistolica per 5 minuti. Successivamente alla deflazione del manicotto, quindi, la diametria dell’arteria in esame viene misurata e la dilatazione osservata rispetto al valore basale rappresenterà il valore di FMD e sarà direttamente collegato alla capacità dell’endotelio di produrre NO e quindi di favorire una vasodilatazione NO-mediata.
Cosi come per la attivazione endoteliale, diversi studi hanno dimostrato come la presenza di fattori di rischio cardiovascolare favorisca lo sviluppo di disfunzione endoteliale con una riduzione della biodisponibilità di monossido di azoto (NO) cui consegue una ridotta capacità di vasodilatazione.
Taddei S et al, Hypertension 1997 Guthikonda S et al, Circulation 2003
Balletshofer BM et al, Circulation 2000 Spieker LE et al, Circulation 2002, modified
Iper
ten
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Iper
ten
sio
ne
Dia
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.15 .45 1.5 4.5 15
600
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200
0 ACETYLCHOLINE
FBF %
*
*
Fu
mo
Fu
mo
3 10 30
600
400
200
0 ACETYLCHOLINE (g/min)
FBF %
*
0 0.15 0.4 1.5 4.5 15
1500
1000
500
0 ACETYLCHOLINE (g ·100 ml FAV-1·min-1)
FBF (%)
*
0
2
4
6
8
10
12ControlliFDRDM
P=0.03
FAD (%)
Qual è il significato clinico della FMD *?
Cosa diagnostica la FMD ?
La presenza di disfunzione e attivazione endoteliale ha un significato
prognostico ?
* Per FMD – Flow-mediated dilation – si intende la vasodilazione arteriosa endotelio-dipendente (cioè NO-dipendente)
7 -
6 -
5 -
4 -
3 -
2 -
1 -
0 -
Bassa FMD Intermedia FMD Alta FMD
Quintili di FMD
Ris
chio
di e
ven
to c
oro
nar
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(%
in 1
0 an
ni)
La valutazione della disfunzione endoteliale può avere un riscontro clinico preciso? Come dimostrato da questo interessante studio, il rischio di sviluppare un evento coronarico risultava inversamente proporzionale ai valori di vasodilatazione endotelio-mediata (FMD) e direttamente proporzionale ai valori di ICAM-1 (attivazione endoteliale)
Witte DR et al Atherosclerosis 2003;170:147-153
Quintili di ICAM-1
Alte ICAM-1 Intermedie ICAM-1 Basse ICAM-1
0
5
10
15
20
25
Coronaropatia Disfunzione endoteliale
No coronaropatia Disfunzione endoteliale
No coronaropatia normale funzione endoteliale
Esiste una stretta relazione tra funzione endoteliale valutata a livello coronarico e brachiale. L’esecuzione di questo specifico metodo non invasivo deve essere
considerato come un utilissimo surrogato pel valutare la predisposizione all’aterosclerosi (anche coronarica) in pazienti con presenza di fattori di rischio
cardiovascolare.
I più importanti predittori di ridotta FMD erano:Disfunzione endoteliale coronarica (p=0.003)
Presenza di coronaropatia (p=0.007)Fumo di sigaretta (p=0.016)
***
*p=0.08**p<0.001 vs pazienti senza coronaropatia e
normale funzione endoteliale
Anderson et al. JACC 1995;26:1235-41
Var
iazi
one
del d
iam
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l’art
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om
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e (%
)
Cos’è la stiffness arteriosa e perché è così importante?
La stiffness arteriosa (definita attraverso la pulse wave velocity – PWV carotido-femorale) consiste nella rigidità delle arterie e deriva da interazioni complesse tra mutamenti stabili e dinamici che coinvolgono gli elementi strutturali e cellulari costituenti la parete vasale.
L’incremento della stiffness arteriosa comporta:
- Incremento della pressione pulsatoria- Incremento del lavoro del miocardio- Ridotta perfusione miocardica
FATTORI ESTRINSECI:
NaCl, lipidi, angiotensina II, attivitàsimpatica, shear stress, aumentato
diametro luminale
TONACA AVVENTIZIA: aumento del collagene, fibroblasti
TONACA INTIMA: aumento del collagene, AGE, leucociti, ICAM, MPM, proliferazione delle cellule muscolari lisce, riduzione dell’elastina
TONACA MEDIA: aumento delle cellule muscolari lisce, del collagene, AGE, MPM, riduzione dell’elastina
CELLULE ENDOTELIALI: disfunzione endoteliale (NO, ET-1), aumento della permeabilità
L’aumento della rigidità (o stiffness) arteriosa deriva da interazioni complesse tra mutamenti stabili e dinamici che coinvolgono gli elementi strutturali e cellulari costituenti la parete vasale. Tali alterazioni vascolari sono influenzate da forze emodinamiche (NO, ET-1, AT-II) nonché da “fattori estrinseci” quali ormoni e glicemia.
Zieman SJ et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:932-43
0
1
2
3
4
<8,9 8,9-10 10-11,3 11,3-13,1 >13,1
Haz
ard
Rat
io
0
1
2
3
4
<36 36-42 42-49 49-58 >58
Pulse Wave Velocity Aortica, m/s
Pressione pulsatoria clinica, mmHg
P=0.001P=0.005
P<0.001
P<0.001
I valori di PVW aortica come indice di stiffness arteriosa nella popolazione generale Danese dopo un follow up mediano di 9.4 anni, presentano valore prognostico positivo per l’endpoint cardiovascolare composito
meglio della valutazione dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare. Hazard ratio relativi per end point cardiovascolare composito diviso per quintili di distribuzione della PWV
aortica e pressione pulsatoria clinica non aggiustate o dopo aggiustamento statistico per sesso ed età.
L’hazard ratio esprime il rischio presente in ogni quintile vs il rischio
medio dell’intera popolazione
Willum Hansen T et al Circulation 2006;113:664-670
6 8 10 12
PAS>mediana
alti valori ditriglceridi
bassi valori di HDLcolesterolo
alterata glicemia
alterati valoricirconferenza vita
No
Yes
PWV aortica, m/s
La sindrome metabolica, con l’insieme dei diversi fattori che la compongono, si associa ad alterati valori di stiffness arteriosa in pazienti ipertesi essenziali non trattati.
Pulse wave velocity (PWV) aortica in pazienti ipertesi con e senza le diverse componenti individuali della sindrome metabolica in accodo con lo NCEP-ATP III. Il valore mediano della PAS era 147 mmHg
Schillaci G et al Hypertension 2005;45:1078-1082
• Cerebrovascolari Cerebrovascolari Ictus, TIA, emorragia Ictus, TIA, emorragia
cerebralecerebrale
• Cardiache Cardiache
IMA, angina, IMA, angina, rivascolarizzazione rivascolarizzazione coronarica, scompensocoronarica, scompenso
• Renali Renali
Nefropatia diabetica, Nefropatia diabetica, insufficienza renale insufficienza renale (SCr U>1,5 mg/dl D>1,4 (SCr U>1,5 mg/dl D>1,4 mg/dl, protenuria (>300 mg/dl, protenuria (>300 mg/24 ore)mg/24 ore)
• Vasculopatia perifericaVasculopatia periferica
• Retinopatia ipertensiva Retinopatia ipertensiva avanzata:avanzata: emorragie o emorragie o essudati, papilledemaessudati, papilledema
• PAS/PAD - PP PAS/PAD - PP (nell’anziano)(nell’anziano)
• Uomo >55 anniUomo >55 anni• Donna >65 anniDonna >65 anni• FumoFumo• Colesterolo totale Colesterolo totale
>190 mg/dL o >190 mg/dL o C-LDL >115 mg/dL o C-C-LDL >115 mg/dL o C-
HDL U < 40 o D <46 HDL U < 40 o D <46 mg/dL; TG>150 mg/dlmg/dL; TG>150 mg/dl
FPG 102-125 mg/dlFPG 102-125 mg/dl Anormale OGTTAnormale OGTT
• Familiarità per MCV Familiarità per MCV precoci precoci
• Obesità addominale (U Obesità addominale (U 102 e D 102 e D 88 cm)88 cm)
Fattori di rischio Fattori di rischio cardiovascolare cardiovascolare
per la stratificazioneper la stratificazioneDanno d’organo sub-clinicoDanno d’organo sub-clinico Patologie CV o renali Patologie CV o renali
accertateaccertate
• Ipertrofia ventricolare sinistraIpertrofia ventricolare sinistra ECG ECG (Sokolow-Lyon>38 mm; (Sokolow-Lyon>38 mm;
Cornell>2440mm*ms - ECO Cornell>2440mm*ms - ECO
(MVSI U (MVSI U 125 e D 125 e D 110 g/m110 g/m22))
• Ispessimento Intima-Media Ispessimento Intima-Media carotideo carotideo 0,9 mm o placca0,9 mm o placca
PWV carotideo-femorale>12 m/sPWV carotideo-femorale>12 m/s
Indice gamba/braccio<0,9Indice gamba/braccio<0,9
• Ipercreatininemia lieveIpercreatininemia lieve (U 1,3-(U 1,3-1,5 mg/dL o D 1,2-1,4 mg/dL) 1,5 mg/dL o D 1,2-1,4 mg/dL)
• Filtrato glomerulare ridottoFiltrato glomerulare ridotto (<60 (<60 ml/min) o clearance della ml/min) o clearance della creatinina (<60 ml/min)creatinina (<60 ml/min)
• MicroalbuminuriaMicroalbuminuria (30-300 (30-300 mg/24 ore; albumina/creatinina mg/24 ore; albumina/creatinina U U 22 e D 22 e D 3131
Diabete MellitoDiabete Mellito
• Glucosio Glucosio plasmatico a plasmatico a digiuno digiuno
((≥≥126 mg/dL)126 mg/dL)
• Glucosio Glucosio plasmatico plasmatico postprandiale postprandiale
(>198 mg/dL)(>198 mg/dL)
Linee Guida ESH-ESC 2007Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso
2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension J Hypertens 2007;25:1105–1187
Nota: la presenza contemporanea da 3 a 5 fattori di rischio compresi tra obesità addominale, alterata glicemia a digiuno, PA≥130/85 mHg, basso HDL-colesterolo e ipertrigliceridemia indica la presenza di sindrome metabolica
Alterazioni endoteliali
L‘ipertensione arteriosa induce L‘ipertensione arteriosa induce alterazioni endoteliali mediante l‘azione alterazioni endoteliali mediante l‘azione
di angiotensina IIdi angiotensina II
Attivazione di pathways
intracellulari
Ossidazione,Infiammazione, NO
Interazione con altri fattori di rischio CV
Amplificazione di altri segnaliEnzimi di membrana
Ipertensione
Angiotensina II
Storia di infarto del miocardio
Aterosclerosi coronarica, carotidea
o delle arterie periferiche
Presenza di altre condizioni
proaterogene
Presenza di dislipidemia familiare
Presenza di fattori di rischio
Presenza di diabete di tipo 2
IPERTENSIONE
LesioniVascolari
SRAA Alterazioni endoteliali SRAA
SRAA
SRAA
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è uno dei principali sistemi coinvolti nel danno Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è uno dei principali sistemi coinvolti nel danno aterosclerotico. Il SRAA entra a far parte di un “circolo vizioso”, costituito dai diversi fattori di aterosclerotico. Il SRAA entra a far parte di un “circolo vizioso”, costituito dai diversi fattori di
rischio e dalle alterazioni endoteliali precedentemente descritte, che tende ad autoalimentarsi. In rischio e dalle alterazioni endoteliali precedentemente descritte, che tende ad autoalimentarsi. In accordo con ciò, una particolare attivazione del SRAA può essere osservata in molte patologie accordo con ciò, una particolare attivazione del SRAA può essere osservata in molte patologie
coinvolgenti l’apparato cardiovascolare. coinvolgenti l’apparato cardiovascolare.
Alterazioni endoteliali
Alterazioni endoteliali
Alterazioni endoteliali
TONO VASOMOTORE ↑
INTEGRITA’ INTIMALE ↓
TROMBOFILIA ↑
MIGRAZIONE LEUCOCITARIA
NEL SUBENDOTELIO ↑
1
2
3
4
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO
determinata dai fattori di rischio cardiovascolare
NO ↓
INTEGRITA’ INTIMALE ↓
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO
determinata dai fattori di rischio cardiovascolare
NO ↓
I fattori di rischio generano danno
dell’endotelio vascolare
e ne riducono le possibilità riparatoria
Aterosclerosi
1
VSMC
EC
danno meccanico (ipertensione)danno biochimico (AGEs)
Proliferazione e migrazione cellule limitrofe
ripristino integrità monostrato endoteliale
In condizioni fisiologiche le cellule endoteliali hanno la capacità di garantire l’integrità intimale grazie alla possibilità di far proliferare e migrare le cellule endoteliali limitrofe favorendo, pertanto, la riparazione del danno.
I diversi fattori di rischio cardiovascolare inducono disfunzione e danno endoteliale con la generazione di aree intimali danneggiate da stress fisici (ipertensione) o biochimici (AGE). Tale danno può essere peggiorato dalla azione della Angiotensina II che potrebbe interferire anche in vivo con la riendotelizzazione delle aree danneggiate
Tono vascolareTono vascolare
Alla luce di quanto esposto, lo studio della attivazione e della funzione endoteliale riveste oggi un ruolo estremamente importante non solo in termini speculativi ma soprattutto in relazione all’interesse clinico via via sviluppatosi intorno a questo “organo multifunzionale”. Diverse saranno pertanto le prospettive terapeutiche
che se applicate, attraverso un miglioramento della funzionalità endoteliale, possono essere considerate in grado di prevenire e/o migliorare l’insorgenza e la
progressione del processo aterosclerotico.
Interesse Clinico Patogenicità
Nuovi Fattori di Rischio
Interazione con Interazione con le cellule le cellule circolanticircolanti
Interesse Clinico Patogenicità
Nuovi Fattori di Rischio
Prospettive terapeutiche ? Prospettive terapeutiche ?
Mantenimento Mantenimento dell’integrità intimaledell’integrità intimale
Prospettive terapeutiche Prospettive terapeutiche
Fenotipi Fenotipi (IPA, Gicemia, (IPA, Gicemia,
LDl….)LDl….)
Modificazioni dello stile di vita e
Terapia farmacologica
Target ideale nella protezione cardiovascolare
AterosclerosiAterosclerosi
Qual è il target ideale?Qual è il target ideale?
Prevenzione primaria Prevenzione secondaria
Date le molteplici azioni dannose svolte dalla AT-II (specificamente coinvolte nei processi di inizio, sviluppo e progressione dell’aterosclerosi), non stupisce se tra le prospettive terapeutiche (soprattutto relative alla terapia antiipertensiva) si considerano farmaci in grado di agire sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Bloccare l’azione dell’angiotensina II a livello dei propri
recettori AT1, pertanto, può rendere ragione di tutta una serie di benefici conseguenti alla inibizione dei suddetti meccanismi fisiopatologici sullo sviluppo dell’aterosclerosi, sulla protezione dal danno d’organo e quindi sulla prevenzione e la riduzione del rischio
e del numero di eventi cardiovascolari.
Schmieder et al. Lancet 2007
Angiotensina II
Permeabilità vascolare , infiltrazione leucocitaria
Attivazione di vie di segnale (Nf-kß)
Proliferation di cellule muscolari lisce
Deposizione di matrice
Aggregazione piastrinica Attivazione metalloproteinasi (MMP)
Mediatori dell’infiammazione • Molecole adesione (VCAM-1, ICAM-1...)• Chemochine (MCP-1, interleukin 8…)• Citochine (interleukin 1 & 6, TNFα)• Fattori di crescita
Attivazione del PAI-1
NAD(P)H ossidasi
Radicali liberi
Ossido nitrico
Vasocostrizione
Perossidazione LDL, LOX-1
Stress ossidativo Infiammazione
Disfunzione endoteliale Rimodellamento vascolare
Bloccando il recettore AT1 dell’angiotensina II avremo pertanto, una consistente riduzione
dei valori pressori……
La pressione pulsatoria incrementa notevolmente il rischio di eventi cardiaci e cerebrali ed è un fattore predittivo importante di mortalità totale, cardio- e cerebrovascolare e per re-infarto. Anche il declino età-correlato della funzione renale può essere accelerato dalla contemporanea presenza
di una pressione pulsatoria elevata : ruolo di olmesartan
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
PP > 55 mmHg
Var
iazi
on
e P
P (
mm
Hg
)
1.2
-2.8*
-7.4*
-1.4
-6.7*
Tutti i pazienti
*-4.3
-2.8
-7.6#
PP > 55 mmHg + età > 65
*p < 0.001 vs placebo# p < 0.005 vs placebo
Placebo
Olmesartan 20 mg
Olmesartan 40 mg
Effetti di olmesartan sulla pressionepulsatoria (Pulse Pressure) in confronto a placebo
-8.8*
Giles TD, Robinson TD. Am J Hypertens 2004; 17: 690-695
…..ma anche riduzione dello stress ossidativo, della flogosi vascolare e della attivazione endoteliale
Effetti antinfiammatori di olmesartanin pazienti ipertesi (studio EUTOPIA)
Olmesartan 20 mg/die
Placebo
0
-5
-10
-15
-20
6 settimane
*
**
% v
aria
zio
ne
PC
R s
ieri
ca
12 settimane
Lo studio EUTOPIA ha documentato che olmesartan ha la capacità di attenuare in maniera significativa l’entità della flogosi vascolare. In particolare olmesartan è in grado di ridurre significativamente i livelli dei marker di flogosi, quali il TNF- e soprattutto la proteina C reattiva (PCR), alla quale viene tributata una grande attenzione perché considerata forte predittore di eventi
cardiovascolari.
0
-5
-10
-15
-20
6 settimane
*
# §
* p < 0.05 vs basale** p < 0.02 vs basale# p 0.01 vs basale§ p<0.05 olmesartan vs placebo
% v
aria
zio
ne
TN
F-
sie
rico 12 settimane5
10
Fliser D et al. Circulation 2004; 110: 1103-1107
Fenotipi Fenotipi (IPA, Gicemia, (IPA, Gicemia,
LDl….)LDl….)
Modificazioni dello stile di vita e Terapia farmacologica
Target ideale nella protezione cardiovascolare
AterosclerosiAterosclerosi
Qual è il target ideale?Qual è il target ideale?
Prevenzione primaria Prevenzione secondaria
25
27
29
31
33
35
37
Prima di perdere
peso
Dopo la perita di
peso
0
1
2
3
4
5
Prima della perdita
di peso
Dopo la perdita di
peso
25
125
225
325
425
525
625
Prima della perdita
di peso
Dopo la perdita di
peso
Soluble CD40L (ng/mL)Body Mass Index 8-iso-PGF2 (pg/L)
P<0.001 P<0.001 P<0.001
r=0.475 p<0.003
50
70
90
110
130
150
170
190
210
230
250
0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8
CD40L (ng/ mL)
8-i
so-P
GF
2 (
pg/L
)
r=0.451, p<0.006
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8
CD40L (ng/ mL)
BM
I (k
g/m
2)
Effetto della perdita di peso sulla disfunzione endoteliale e lo stress Effetto della perdita di peso sulla disfunzione endoteliale e lo stress ossidativo in pazienti obesi a basso rischio cardiovascolareossidativo in pazienti obesi a basso rischio cardiovascolare
Effetto della perdita di peso sulla disfunzione endoteliale e lo stress Effetto della perdita di peso sulla disfunzione endoteliale e lo stress ossidativo in pazienti obesi a basso rischio cardiovascolareossidativo in pazienti obesi a basso rischio cardiovascolare
Desideri G and Ferri C JAMA 2003Desideri G and Ferri C JAMA 2003
plus vitamin C
Taddei S et al, Circulation 1998
Ting HH et al, Circulation 1997
Raitakari T et al, JACC 2000
La premessa che lo stress ossidativo giochi un ruolo importante nell’aterogenesi implica che lo sviluppo e la progressione dell’aterosclerosi possano essere inibiti da sostanze antiossidanti. Perciò una “dieta antiossidante“ a base di acido ascorbico ( vitamina C) e alfa tocoferolo (vitamina E) può proteggere dallo sviluppo e dalla progressione della malattia ateromasica.
Skyrme-Jones RAP et al JACC 2000
Ipertensione
Diabete Ipercolesterolemia
Fumo
I flavonoidi sono uno dei più importanti gruppi di composti con azione antiossidante presenti in
natura. Essi sono rappresentati in frutta e vegetali. Il tè, il cacao ed il vino rosso ne sono
particolarmente ricchi.
La somministrazione per 15 giorni di cioccolato nero ricco in flavonoidi migliorava significativamente la vasodilatazione endotelio-dipendente in pazienti ipertesi con
intolleranza al glucosio. Al contrario, la assunzione di cioccolato placebo non sortiva alcun effetto significativo sullo stesso parametro esaminato
2
4
6
8
2
4
6
8Cioccolato PlaceboBaseCioccolato nero
Flo
w-m
edia
ted
dil
atio
n (
%)
Flo
w-m
edia
ted
dil
atio
n (
%)
Base Dopo cioccolato nero
Base Dopo cioccolato placebo
n.s.
p<0.0001
Grassi et al, J Nutr. 2008 Sep;138(9):1671-6.
Dieta mediterranea, cacao e malattia cardiovascolare: una vita più dolce, una vita più lunga ..... o entrambe?
Claudio Ferri a and Guido Grassi b
a Dipartimento di Medicina Interna e Sanità Pubblica – Università di L’Aquila, L’Aquila and b Clinica Medica – Dipartimento di Medicina Clinica, Prevenzione e BiotecnologieSanitarie, Monza, Italy
.. Il termine Dieta Mediterranea … il messaggio immediato di una sana dieta isoenergetica, con una grande varietà di alimenti, in gran parte dell'origine vegetale piuttosto che animale, che può chiaramente impiegare gli effetti benefici su aterosclerosi e sulle relative conseguenze cardiovascolari e cerebrovascolari.
J Hypertens 2003, 21:2231-2234
Correggere lo stile di vita non è solo sacrificio……..
Fenotipi Fenotipi (IPA, Gicemia, (IPA, Gicemia,
LDl….)LDl….)
Modificazioni dello stile di vita e Terapia farmacologica in grado di modificare
il corso di malattia, come nel caso degli
antagonisti del recettore AT1
Target ideale nella protezione cardiovascolare
AterosclerosiAterosclerosi
Qual è il target ideale?Qual è il target ideale?
Prevenzione primaria Prevenzione secondaria