INFEZIONE DA HCV E HBV

NELL’IMMUNOCOMPROMESSO Cagliari 07 dicembre 2018

Teresa Zolfino SC Gastroenterologia

AO G. Brotzu Cagliari

HCV HBV

PAZIENTEIMMUNOCOMPROMESSO

•  EMATOLOGICO•  ONCOLOGICO•  TRAPIANTODIORGANOSOLIDO•  NEFROLOGICO

•  Dialisi•  Trapianto

•  ICD:•  REUMATOLOGICI/Dermatologici•  IBD

Prevalenza di HBV in Europa

WHO Summit Conference October 2010; Hatzakis, JVH, 2011

HBcAb 5.8%

350 milioni di persone infette/mondo

PREVALENZA DI HCV

Natidopoil1956:0.2—1.2%

RiattivazioneVirale=

aumentodi1log

RiattivazioneVirale

Epatiteseveraoletale

Clinicanonsignificativamache

imponelasospensionedellaImmunoterapia

Cirrosi?

RiattivazioneVirale

Siero-ReversioneHBsAg-àHBsAg+

HBV •  EPATOTROPO•  Effettocitopaticomediato

dalSistemaImmunitario•  Puòdareinfezioneepatica

autolimitantesiocronica

HCV•  EPATOTROPO•  Effettocitopaticomediato

dalSistemaImmunitario•  Puòdareinfezioneepatica

autolimitantesiocronica

COMPLICANZEDELLACIRROSI

Ipertensioneportale

RitenzioneIdrosalina

EncefalopatiaPorto-Sistemica

VariciEsofagee

LiverFailure

Edemi/Ascite

Emorragie da rottura

HCC

HBV •  EPATOTROPO•  Effettocitopaticomediatodal

SistemaImmunitario•  Puòdareinfezioneepatica

autolimitantesiocronica

HCV•  EPATOTROPO•  Effettocitopaticomediatodal

SistemaImmunitario•  Puòdareinfezioneepatica

autolimitantesiocronica

•  RNAVirus•  ERADICABILE•  ClearancespontaneaNONesitain

immunitàprotettiva•  Riattivazioniincorsodi

immunosoppressione:–  ingenerenonhagrande

rilevanzaclinica–  PiùfrequentelaEpatopatia

FibrosanteColestatica

•  DNAVirus•  NONERADICABILEàFarmaci

curanolamalattiaepatica•  Clearancespontaneaproduce

immunitàprotettiva•  Riattivazioniincorsodi

immunosoppressionepossonoaveremanifestazioniclinichegraviedancheletali

ClearanceVirus Infezione

Cronica

?

Virus Sistemaimmunitario

Citokine

Cel. Dendritica

IMMUNITA’INNATA

IMMUNITA’ADATTATIVA

APC

HLA-II

HLA-II

TLR

IFN-I

Citokine

Cel. Dendritica

IMMUNITA’INNATA

IMMUNITA’ADATTATIVA

APC

HLA-II

HLA-II

TLR

IFN-I

CD4+

TregCD8+

Agentiproinfiammatori

AgentiAntiinfiammatori

IL12

TNFαIFNγ

TREG

IL10Arginasi

SOCS3

C. Ferrari; Liv Inter 2010

InfezioneAcutaAutolimitantesi

TLinfociti T

Linfociti

TLinfociti T

MemoryTLinfociti T

Linfociti

TLinfociti

TLinfociti T

Linfociti

TLinfociti

IFNγTNFα

IL10

Arginasi

• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente

PregressaInfezione

• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml•  Transaminasi↑ ↑ ↑

Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml•  Transaminasinormali

InfezioneInattiva

C. Ferrari; Liv Inter 2010

InfezioneCronica

TLinfociti T

Linfociti

TLinfociti

TMemory

TEXHAUSTED T

EXHAUSTED

TEXHAUSTED

TREG

• Caricainfettanteinizialeèbassa• ProliferazioneviraleindisturbataconproduzionedigrossequantitàdiAgvirali Arginasi

IL10

PD-1

IFNγTNFα

• HBsAg-•  HBcAb+HBsAb+/-•  HBVDNAassente

PregressaInfezione

• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑

Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml• Transaminasinormali

InfezioneInattiva

HBsAg+ = INFEZIONE

PregressaInfezione/Portatoreocculto

HBV è per sempre

VirusHBVnonèeradicabile

NTCP

Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015

Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide Epatocita

Nucleo

NTCP

Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015

Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide

PORTATOREOCCULTODIHBV

(expazienteguarito)HBsAg–HBsAb+HBcAb+

Nonsihaflogosicronica=Nonsihaprogressionedi

malattia

SIEROREVERSIONE(expazienteguarito)

HBVDNA↑ ↑ ↑HBsAg–→HBsAg++HBsAb+→HBsAb-HBcAb+

HCVciclovitaleDAAsDirectAntiviralsAgents

NTCP

Adattato da Mamoud AA, Sem Liv Dis 2013 Thomas T, Liver Int 2015

Sodium Taurocholate Cotrasporting Peptide

ANALOGHINUCLEOSI/TIDICI

Attivitàdella

infezione

TipodiImmunosoppressione

Rischiodi

Riattivazione

• PREEMPTIVE

• PROFILASSI

• TERAPIA

StrategiaAntivirale

HBsAg,HBcAb,HBsAbAntiHCV

HBsAg+ HBsAg-

HBVDNA>2000UI/ml

HBVDNA<2000UI/ml HBcAb+ HBcAb-

Adattatoda:LineeguidaAISF2017edEASL

2017

Infezione:• HBsAg+• ALT:qualunque• HBVDNA:qualunque• ENTECAVIR/TENOFOVIR

OBI=PortatoreOcculto:• HBsAg-• HBcAb+/HBsAb+/-• LAMIVUDINAXminimo12-18mesipostImmunoterapia

MONITORAGGIO

HBsAg/3MESI

HBVDNA•  Mensile•  Trimestrale•  6-12mesidopo

negativizzazionediHBV

HBsAg+

HCVeImmunocompromesso

GRAZIEPERL’ATTENZIONE

RischiodiriattivazionediHBV?

•  RischioALTOà>10%•  RischioMODERATOà1-10%

•  RischioBASSOà<1%

?

• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑

Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml

• Transaminasinormali

InfezioneInattiva

• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente

PregressaInfezione/Portatoreocculto

OBIETTIVODELLATERAPIA

Limiti• 35%SVR• NoCirrosi

DAAsDirectAntiviralsAgents

Zein NN; J Hepatol 2005 Etanercept Study Group. Etanercept as an adjuvant tointerferonandribavirinintreatment-naivepatientswith chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled study.

HCV

AgonistaTLR

AntagonistaPD-1

TNFαIFNγ

• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑

Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml

• Transaminasinormali

InfezioneInattiva

• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente

PregressaInfezione/Portatoreocculto

OBIETTIVODELLATERAPIA

• ControllodellaespansioneviremicainizialeconproduzionediIFNγeTNFαAumentanoall’iniziomapoisiriduconoalpiccoviremicoinmanierainversamenteproporzionaleallaIL6epoiriaumentano• Costituisconoil30-40%deilinfocitiepatici• RiconosconoeuccidonocelsinfettecheesprimonomenoHLA-I• SonoattivatedaiPAMPsodalleIL(es12)

• Altratesi,invecediunainibizionediHBVsuIFN-I:Immunitàinnataèattivatadaunacaricainfettanterobustaerapida.Infaseiniialeseèdebolanonsiattivamentrelasuccessivaproduzionediabbondantiproteineviraliportaallaproduzionecitokinca• LostessovaleperleriattivazionidiHBVneicronici

STORIANATURALEINFEZIONEDAHBV

InfezioneAcuta

EpatiteCronica

CirrosiScompensoEpatico

HCC

RisoluzioneSpontanea

Fulminante

Decesso

8-20% a 5 anni

65-85% a 5 anni

2-5%/anno

20% a 5 aa

Morbilità e mortalità legate a persistenza di replicazione virale

1% 95%

4%

Infezionecronica•  NonsihasviluppodiHBV-LTmemoriaesonoesauriti:fisicamentedeletioppure

funzionalmenteinibiti•  Sembrasecondariaadinfezioniconbassacaricainfettante•  L’alteratafunzionesihasoprattuttonelfegatopiuttostocheincircoloesembra

esserecausatadallastmcontinuadapartediAgvirali(tipoenvelopeenucleocapside)edall’ambietetoleragenicochesisviluppa(altaproduzionediIL10,arginasi).

•  LaHBV-TLesprimonoinoltrecoregolatorididownregulationtipoPD-1.•  Perdonolelorocapacitàinmanieragerarchica:primalacitotossicitàepoilacapacità

diprodurrecitokine(INFgeTNFa)einfinelacapacitàdiespansione.•  Funzionanomenoperché:ridottaarginina;aumentodellaapoptosi•  Razionalediterapia:inibirelareplicazioneviraleeAbcontroRcoregolatori:AntiPD-1

oppureantiapoptosi;fornirearginina•  Fenomenoregolatoriochefunzionamale?Fenomenoprimitivoosecondario??•  NKsonoalterate:scarsaproduzionecitokinica(IFNgeTNFa)maconattivitàcitolitica

conservata(pessimoperildannoepatico)•  LinfocitiTsonotanti:Th1/0:produttoridiINFg,TNFa;Tmodulatoridellaflogosisono

iTreg:sopprimonoiLTspecifici,sonoaumentatineicroniciecorrelanoinversamenteconleALT

•  LTHBVspecificisonoiprincipaliresponsabilidellaflogosiepticamaanchedellaclearancevirale

•  Picco6-8settimanedopol’infezione(altrivirus1-2settimane)ecorrispondeallafaseclinicaacuta;nonsonotantiesiattivarispostaCD8+specificaversoglialtriviruserpeticichecontribuisconoallaflogosiepatica

•  CD8+sonoarricchitinelfegatoinfiammato,lisanoepatocitiinfetti,secernonocitokinecherichiamanoaltrecelinfiammatorioeedancheIFNγchedalisiclearancenoncitolitica

•  CD4regolanol’intensitàditalerispostaedalorodipendelaclearance

•  ICD8arrivanoalfegatoedinduconolisidirettaoinduconoapoptosidellecelinfette.

•  Meccanismidiprotezinedelfegato:–  DeplezionedeiCD8–  ClearanceviralemediantemeccanisminoncitoliticimamediatidacitoKine

soprattuttoIFNγeTNFαchealorovoltaagirebberoattraversoaltrimediatori(esOssidoNitrico)

–  Flogosialteral’accessodirettodeiCD8+limitandonel’effettolitico–  LaflogosiportaaproduzionedialtresostanzetipoSOCS3cheinibisconola

clearancecitokinomediatadelvirusedinibisceanchelaliberazionedellecitokineinfiammatorie

•  Quandoavvienel’infezionelaprimarispostaèdapartedellaImmunitàinnatacheprovvedealimitarelareplicazioneviraleperòlarispostaBeTchedeterminal’esito.

•  HBVècapacedievaderel’immunitàadattativa

•  HBsAg+•  HBVDNA>2000UI/ml•  Transaminasi↑ ↑ ↑

Epatitecronica

•  HBsAg+•  HBVDNA<2000UI/ml•  Transaminasinormali

InfezioneInattiva

• HBsAg-• HBcAb+HBsAb+/-• HBVDNAassente

PregressaInfezione/Portatoreocculto

• HBsAg-• HBsAb+•  ALTnn

03/2013

• HBsAg+• HBVDNA+++

•  ALT+++10/2013

• HBsAg-• HBsAb+•  ALTnn

03/2013

• HBsAg+• HBVDNA+++

•  ALT+++10/2013

SIERO-REVERSIONE

ANDREINA ♀ 1966

Anamnesi Personale q  Sposata q  Infermiera q  Fumo: no q  Alcol: astemia q  3 figlie (le ultime 2 gemelle)

Anamnesi Remota:

q  Nulla di rilievo

Anamnesi Familiare

q  Nulla di rilievo

Ricoveroc/oSCGastroenterologiaperEpatiteacutaseveraInoccasionedelricoveroeseguiti:•  ALT2000UI/ml,AST1800UI/ml,GGT49UI7ml,BILTot27.5mg,

Diretta12mg,PT-INR2.1•  HBsAg,HBeAg,HBeAb,HBcAbpresenticonIgMHBc>9•  HBVDNA2.285.170UI/ml•  AntiDeltaassenti•  AntiHCVassenti•  PregressainfezionedaHAV,EBV,CMV,:EBVDNA,CMVDNA:assenti•  IgG,IgA,IgM,ceruloplasmina,alfa1AT:nn;ANA,ASMA,AMA,LKM:assenti

•  Ecografiaaddome(13/10/13):fegatonellanorma;angioma7mmaridossodellaVSEmedia;assenzadiascite.

13/10/2013 Accesso in PS

• HBsAg+;HBeAg+• HBV↑ ↑ ↑PrimaInfezione

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/mlà↑ ↑ ↑• ALTnnà↑ ↑ ↑

RiattivazioneinPortatoreInattivo

• HBeAg+/HBeAb+• HBVDNA↑ ↑ ↑

Immuno-clearancedopofasedi

Immuno-tolleranza

?

Ø  (34 aa) 1° gravidanza:

q  HAV IgG+, IgM assenti q  Ab HCV: assenti q  HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q  Pregressa EBV-CMV

?

2000

?• HBcAb+/HBsAb+Vaccinazione

• HBsAg+,HBeAg+/-,HBeAb+/-HBsAb-Trasmissioneverticale

• Epatiteacutaautolimitantesi• Epatiteacutasilente

PregressaInfezione

Ø  (34 aa) 1° gravidanza:

q  HAV IgG+, IgM assenti q  Ab HCV: assenti q  HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q  Pregressa EBV-CMV

?

2000

pOBI Occult B Infection

Ø  HBsAg - Ø  HBsAb +

2000

pOBI Occult B Infection

2013

Epatite acuta

severa ?

Ø  HBsAg + Ø  HBsAb -

Ø  HBsAg - Ø  HBsAb +

2000

pOBI Occult B Infection

2013

Epatite acuta

severa

Ø  HBsAg + Ø  HBsAb -

2009

LINFOMA DI BURKITT POLMONARE L. diffuso a grandi cellule B

Ø  (43 aa) LINFOMA DI BURKITT POLMONARE (L. diffuso a grandi cellule B)

q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti

2009 ?

TERAPIA

PROFILASSIPRE-EMPTIVE

?

Ø  (43 aa) LINFOMA DI BURKITT POLMONARE (L. diffuso a grandi cellule B)

q HBsAg assente; HBcAb presenti, HBsAb presenti q  Inizia Lamivudina 100 mg/die q  Chemioterapia G-MALL

pOBI 2009 ?Perquantotempodovrà

farelalamivudina

2009 •  Linfoma di Burkitt (BDLG) •  Terapia: G-MALL

07/2010 •  Recidiva di Diffuse Large Cells B Lymphoma •  Terapia: MAD (Steroidi)

10/2010 •  HSCT Autologo •  + Ciclosporina

01/2011 • HSCT Allogenico • Ciclosporina + Steroidi

LAMIVUDINA

CICLOSPORINA

STEROIDI

19/03/2013

03/2012

12/2012ALT:nn HBVDNA

assente

Ø  HBsAg - Ø  HBsAb +

2000

pOBI Occult B Infection

10/2013

Ø HBsAg + Ø HBsAb -

2009

Storia ematologica

Epatite acuta

severa

Ø  HBsAg - Ø  HBsAb +

03/2013

TERAPIA

LAMIVUDINA NUC2°Generazione

?

• HBsAg-• HBsAb+• ALTnn

03/2013

• HBsAg+• HBVDNA+++

• ALT+++

10/2013 HBVDNAassente05/2014

SIERO-REVERSIONE

TENOFOVRIR245mg/die

?

• HBsAg-• HBsAb+• ALTnn

03/2013HBsAg+

10/2013HBVDNAassente

05/2014HBsAgassente

01/2016StopTFV

02/2017

SIERO-REVERSIONE

TENOFOVIR245mg/dieLamivudina

PortatoreAttivo

• HBsAg+• HBeAg+/-• qHBsAg>1000• HBVDNA>2000• ALT++• Fibroscan>6

PortatoreInattivo

• HBsAg+• HBeAg+/-• qHBsAg<1000• HBVDNA<2000• ALTnormali• Fibroscan<6

Rischio di attivazione: Alto >10%; moderato 1-10%; basso <1% Marcatori: HBV DNA nei CI; HBsAg nei pOBI (cost effective nel lungo termine vs HBV DNA perché il DNA può fluttuare pur in presenza di SR mentre HBsAg è più specifico e sensibile nel predire l’evento clinico

VALUTAZIONE“PUNTIFORME”dellostatodiATTIVITA’

LaMalattiaEpaticadaHBVpuòessereCuratamal’Infezione

NonpuòessereEradicata

L’efficaciadellavaccinazioneneibimbidimostrachesonoingradodimontareunarispostaefficace

InattivitàsoloclinicamentreèevidenteunaefficacerispostaImmunitariaTsiaepaticacheincircolo

MomentanearecuperodellaattivitàdeiLTHBVVspecifici(CD4+eCD8+)LacitolisinonèmediatadirettamentedaiCD8+madallecitokineprodottecheattivanoNKeCLT>DNA=>IL8=chemiotattica

Ipotesi: aumento iprovviso di HB Ag attiva la Immunità innata che interrompe la disattività dei LT verso HBV (NB IFN α e INF γ) che aumentano HLA-I epatociti che attivano i CTL Oppure CTL possono essere attivati dal microambiente

A. Bertoletti et al, Antiviral Therapy 2010)

Eventivirologicidirilievo

•  Siero-Reversione:HBsAgnegativoàHBsAb+•  RiattivazioneVirologica:aumentodi1logrispettoalbasale

•  Eventoclinico:aumentodelletransaminasi

Inibizione attiva della Immunità Innata HBsAged

HBeAg

• ModulazionedelTLR• FavorendoIL6antiinfiammatoria(HBeAg+)

REUMATOLOGIA

DERMATOLOGIA

GASTROENTEROLOGI

A

Inflammatory

Disease

Epatitecronica70%

Cirrosi

ManifestazioniExtraEpaticheRisoluzione30%

Progressionedell’infezionedaHCV

70-80% 1-5%/anno

10-30anni

• HBsAg-•  HBcAb+HBsAb+/-•  HBVDNAassente

PregressaInfezione

• HBsAg+• HBVDNA>2000UI/ml• Transaminasi↑ ↑ ↑

Epatitecronica

• HBsAg+• HBVDNA<2000UI/ml• Transaminasinormali

InfezioneInattiva

HBsAg+ = INFEZIONE

InfezioneCronica

PORTATOREOCCULTODIHBVOBI

FATTORIDIRISCHIO•  MALATTIAEMATOLOGICA:

– Linfoma(inparticolareilBdiffusoagrandicellule)– Mielomamultiplo– Leucemiamieloideacuta(=allinfoma)– Trapiantomidollodicellulestaminali(HSCT)

•  Genere– Maschi

•  SierologiadiHBV– HBsAg+(>>seHBVDNA+)– HBcAb+

•  TIPODIIMMUNOSOPPRESSIONE:– Steroidi:>20mg/diee>4settimanee– Antracicline(Doxorubicina)– AntiCD-20(Rituximab-Ofatumumab):riduconoproduzionediHBsAb=aumentoHBsAg;alteranolagiàprecariarispostaadattativadeipzconinfezionecronica(compromettonolafunzioneAPCdelBlinfocitaconscarsaattivazionediCD4+eCD8+)

–  InibitoriTK–  ipometilanti

1963 1989 1998 2002 2005 2013 20??

PEGIFNIFN

ricombinante

IFNlinfoblastoide

EntecavirTenofovir

LamivudinaAdefovir

TERAPIEANTIVIRALIPERHBV