Paolo Verdecchia, F.A.C.C., F.E.S.C., F.A.H.A.

Hospital of Assisi

Department of Medicine

Via Valentin Müller, 1

06081 - Assisi PG

E-mail: verdec@tin.it

Impariamo a

conoscere i NAO

analizzando i dati

del mondo reale

Due importanti problemi nel’interpretazionedei dati provenienti dal ‘mondo reale’

(registri e studi osservazionali)

• Selection Bias

• Prescrizione ‘inappropriata’

Larsen T, et al.

JACC 2013;

61:2264–73

Sørensen R et al. BMJ 2013

Dabigatran 150 mg is

prescribed to AF

patients at relatively

low risk of stroke and

bleeding

Warfarin stays in the

middle….

This seriously complicates interpretation of outcome results…

Dabigatran 110 mg is

prescribed to AF

patients at relatively

high risk of stroke and

bleeding

Event

(x 100 patient-years)

Dabigatran

(N=67 207)

Warfarin

(reference)

(N=67207)

Adjusted HR

(95% CI)

Ischemic stroke 1.13 1.39 0.80 (0.67-0.96)

Intracranial

hemorrhage

0.33 0.96 0.34 (0.26-0.46)

Major Gastrointestinal

bleeding

3,42 2,65 1.28 (1.14-1.44)

Acute Myocardial

Infarction

1,57 1,69 0.92 (0.78-1.08)

Death 3,26 3,78 0.86 (0.77-0.96)

Event Rates with Dabigatran (150 mg or 75 mg bid*) vs

Warfarin in 134 000 patients with AF aged ≥ 65 years

Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30

*75 mg bid only in patients with GFR < 30.0 ml/min

Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30

-20%Adjusted HR:0.80 (0.67-0.96); p=0.02

-66%Adjusted HR:0.34 (0.26-0.46); p<0.001 -14%

Adjusted HR0.86 (0.77-0.96); p=0.006

+28%Adjusted HR:1.28 (1.14-1.44); p=0.006

Nei registri, molte emorragie sono avvenute

in pazienti che nonavrebbero dovuto avere il

NAO (prescrizione

inappropriata)

Major Bleeding With Dabigatran and Rivaroxaban in Patients With AFA Real-World Setting

Fontaine GV et al. Clinical and Applied

Thrombosis/Hemostasis 2014

In ben 8 casi su 13

di emorragia maggiore, l’indicazione al NAO era

inappropriata !

Se nella vita reale

rispettassimo rigorosamente le

indicazioni Europee EMA,

probabilmente avremmo meno sanguinamenti e

una maggiore efficacia!

Lip GHY et al. Thromb Haemost, 2014

Age < 80No verapamilHAS-BLED < 3

Age ≥ 80VerapamilHAS-BLED ≥ 3

6022 patients randomised to warfarin, and 6004 patients

with dabigatran dose (110 mg bid or 150 mg bid) according

to European (EMA) recommendations

Lip GHY et al. Thromb Haemost, 2014

Che sta

succedendo

in Italia ?

≈ 72000 (Pradaxa)

≈ 46000 (Xarelto)

≈ 17000 (Eliquis)

Fibrillazione Atriale• Dabigatran: 1145

• Rivaroxaban: 770

• Apixaban: 454

(Totale FA: 2369)

DVT/EP• Rivaroxaban: 361

Totale: 2730

Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Agosto 2014

Fonti:

1. Sito AIFA http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/EurDURG_28082014_Xoxi.pdf

Accesso 10 Settembre 2014, ore 10:00

2. Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi

Numero

Piani

Terapeutici

Compilati

in

Italia

Totale

Italia:

135.000Piani Ter.

Italia:60.600.000 individui

Umbria:897.000 individui

(1,5% della popolazioneItaliana)

2.730/135.000

piani terapeutici = 2.0%

(rispetto ad 1,5% atteso)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

Marzo 2014 Luglio 2014

Apixaban Rivaroxaban Dabigatran

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Marzo 2014 Luglio 2014

Rivaroxaban

Piani Terapeutici AIFA in UmbriaMarzo 2014 Luglio 2014

72

384

842

454

770

1145

189

361

Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi

Fibrillazione Atriale Trombosi Venosa ProfondaEmbolia Polmonare

0

100

200

300

400

500

600

700

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

660

340

229

78 99

63

370

298

139

28 25 20

Cardiologia Centro TAO Medicina eGeriatria

Neurologia eStroke Unit

N=1229

N=240

N=807

N=73

Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Luglio 2014Fibrillazione Atriale – Situazione in Umbria

Numero

Piani

Terapeutici

Compilati

in

Umbria

Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi

L’esperienza di Assisi

Maria Gabriella Molini Francesca Valecchi Paolo Verdecchia

Claudia Bartolini Adolfo Aita

Letizia Di Giacomo

Stefania Martone

www.umbriafa.it

•115 consecutive patients who started dabigatran 110 mg b.i.d. (N=76; 66%) or 150 mg b.i.d. (N=39; 34%) were contacted after an average of 182 days.

•Complete clinical visit at our out-patient clinic.

•Adherence based on refilling (Number of doses dispensed by the hospital pharmacy/total number of doses)

•Safety based on a questionnaire (bleedings, heartburn, diarrhoea, etc).

•Original raw data in case of hospitalizations

Methods (2)

Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

Number 115

Age (years) 78.3 (±8)

Weight (Kg) 75.6 (±13)

Height (cm) 166.3 (±10)

Sex (% women) 53Classification of AF (N, %)

- New-onset 24 (21%)- Paroxysmal 12 (10%)- Persistent 30 (26%)- Permanent 49 (43%)

Main Characteristics of Patients (1)

Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

0

5

10

15

20

25

30

35

2 3 4 5 6 7 8

CHA2DS2VASc Group

Per centof

Patients

Distribution of CHA2DS2VASc

10

2831

16

10

31

Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

21%

18%

9%

52%

Terapie antitrombotiche/antiaggreganti assunte in precedenza

WarfarinNulla

Eparina

Aspirina

Nonostante un

CHA2DS2VASc score

medio di 4,02 !!Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

CHA2DS2VASc Group

3%

24%

74%

26%

36%38%

Dabigatran 110 mg b.i.d.

Dabigatran 150 mg b.i.d.

χ2 = 19.6; p < 0.0001

2 3 >3

Per cent

ofPatients

Dose of Dabigatran

by CHA2DS2VASc

Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

Età (anni) 70 (±5) 83 (±6)range: 52-79 67-93

Stiamo somministrando dabigatranappropriatamente ?

Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

Sospeso Continuato

Sospensione Definitiva Trattamento

N = 97

(84%)

N = 18(16%)

Sospensione definitiva by Dabigatran dose:

11 su 76 pazienti (14%) con Dabigatran 110 mg

7 su 39 pazienti (18%) con Dabigatran 150 mg

Sospensione definitiva:

In media, 76 giorni dopo l’inizio del trattamento

Cause sospensione definitiva:

• Distress epigastrico: 10 pazienti

• Sanguinamento GI: 1 paziente

• VFG < 30 ml/min: 3 pazienti

• Prurito intenso: 1 paziente

• By pass aorto-coronarico: 2 pazienti

• Polmonite: 1 paziente

Totale 18 pazienti

Totale: 115 pazienti

Dopo la sospensione:Warfarin: 7 pazienti;

Altro NAO: 7 pazienti

Né anticoagulanti né ASA: 4 pazienti

Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

Tollerabilità

Distress epigastrico

Diarrea

Sanguinamenti Minori

Sanguinamenti Maggiori

Assente

(N=90)

Presente

(N=25

21,7%) Assente

(N=106)

Presenti

(N=9;

7,8%)

Assente

(N=112)

Presente

(N=3

2,6%)

Assenti

(N=113)

Presenti

(N=2;

1,7%)

Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

Aderenza al trattamento

L’aderenza al trattamento, basata sulle confezioni di farmaco ritirate mensilmente dai pazienti rispetto al numero teorico dei giorni di trattamento, è stata adeguata (> 80%) nel 76,5% dei pazienti.

La proporzione dei pazienti che hanno dichiarato di non avere mai dimenticato una sola compressa è stata dell’85%.

Nessuna correlazione tra aderenza basata sul ‘refilling’ e aderenza basata sull’anamnesi (r=0,004; p=0,96).

Verdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

Conclusioni: Esperienza di Assisi

1. 115 pazienti anziani: età media 78 anni (vs 71 anni

nel RE-LY), nel 50% dei casi con FA permanente.

2. Alto o altissimo rischio di ictus: CHA2DS2VASc ≥ 3 nel 90% dei casi

3. D 110 mg somministrato a pazienti più fragili e ad

alto rischio rispetto al D 150 mg

4. Continuazione terapia nell’84%. Buona aderenza.

5. Epigastralgie: Assenti (78%), lievi (17%), maggiori

(5%)

6. Due sanguinamenti maggiori, 9 sanguinamenti

minoriVerdecchia P et al. Curr Drug Saf 2014 (in press)

Grazie per la vostra

attenzione

Nessuna 1-2 compresse 3 o più compresse

85%

8,0%7,1%

Numero compresse ‘dimenticate’

per settimana

• First patient enrolled on July 30, 2013.

• Mean duration of follow-up 182 days.

• One patient died for severe pneumonia

after 11 weeks of treatment.

• One woman, aged 92, developed a non-fatal ischemic stroke after 32

weeks of treatment. Small infarct size.

Dabigatran not discontinued.

Results (2)

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4

HAS-BLED Group

Per cent

of

Patients

Distribution of HAS-BLED

2

31

48

16

3

• Average CHADS2 score 2.35 (±1,11)

• Average CHA2DS2VASc score 4.02 (±1.32)

• CHA2DS2VASc group (N)

0-1 0

2 12

3 32

>3 71

Congestive heart failure (%) 12

Hypertension (%) 88

Age ≥ 75 years (%) 68

Diabetes (%) 22

Vascular Disease (%) 22

Stroke/TIA (%) 23

Main Characteristics of Patients (2)

• Average HAS-BLED score 1.88 • HAS-BLED group (% of patients)

Group 0 2Group 1 31

Group 2 48Group 3 16Group 4 3

Systolic BP > 160 mmHg (%) 26Abnormal kidney/liver function (%) 3

History/Predisposition to bleeding (%) 9Labile INR (TTR < 60%) (%) 10

Alcohol abuse, or ASA/NSAID (%) 28Age > 65 years (%) 96

Main Characteristics of Patients (3)

• Patients enrolled in the setting of the ‘Umbria Fibrillazione Atriale’ study (www.umbriafa.it).

• Admission criteria: non-valvular AF, ≥1

confirmed (ECG) episode of AF ≤1 yr, live

expectancy >1 yr.

• After informed consent, all patients receive a

complete clinical visit, ECG and lab tests.

• Data stored in a CRF on the web.

• Follow-up by family doctors/hospital staff.

• Treatment tailored individually.

Methods (1)

0

50

100

150

200

250

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

37

Cardiologia Centro TAO Medicina eGeriatria

Neurologia eStroke Unit

113

208

2

Piani Terapeutici AIFA Compilati al 22 Luglio 2014TVP / EP – Situazione in Umbria

NumeroPiani

TerapeuticiCompilati

inUmbria

Fonte: Registri di Monitoraggio AIFA – Regione Umbria. Cortesia Dott.ssa Mariangela Rossi

Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in ‘real world’ patients with atrial fibrillation:

A prospective nationwide cohort study.

Larsen T, et al. JACC 2013;61:2264–73

Graham DJ et asl. Circulation 2014; October 30

La dose 150 mg bid (pazienti con VFG > 30 ml/min) è migliore del warfarin per

ictus ischemico, emorragie endocraniche e mortalità, e peggiore del warfarin per

emorragie gastrointestinali

La dose 75 mg bid (pazienti con VFG < 30 ml/min) è equivalente al warfarin per

ictus ischemico, sanguinamenti GI e mortalità, ma pur sempre migliore del warfarin

per emorragie endocraniche

Drug-safety investigation, focused on the occurrence of bleeding, promoted by Food and Drug Administration (FDA) over the period October 19, 2010 to December 31, 2011.

Limitations1. Lack of adjustment for confounders2. Lack of detailed medical records review

‘Real Life Experiance’Rivaroxaban Versus Warfarin

Lalibertè et al. Curr Med Res Opin 2014

Conclusion:

“This analysis suggests that rivaroxaban and warfarin do not differ significantly in real-world rates of composite stroke and systemic embolism and major, intracranial, or GI bleeding.

Rivaroxaban was associated with significantly fewer VTE events and significantly better treatment persistence comparedwith warfarin”.

Major bleeding rates were 3.1 per 100 pt-years (95% CI 2.2–4.3)

in atrial fibrillation patients and 4.1 per 100 pt-years (95% CI 2.5–

6.4) in VTE patients.

The rate in AF patients was similar to phase III trial data

(3.4% major bleeding in ROCKET AF).

The rate in VTE patients was higher than those reported in the

VTE trials (1.0% major bleeding in the EINSTEIN pooled

analysis).

‘Real Life Experiance’Bleedings with Rivaroxaban in Dresden

Beyer-Westendorf et al.

Blood 2014 (in press)

3.1% per year

4.1% per year

Larsen T, et al.

JACC 2013;61:2264–73