IMMUNITA’ E VACCINIIMMUNITA’ E VACCINI

Chiara Azzari

Dipartimento di PediatriaOspedale Pediatrico A.Meyer

Firenze

La durata dell’immunità alle

vaccinazioni – Il timing dei booster

La precisione nei calendari di vaccinazione

Vaccinazioni e rivaccinazioni con antigeni

polisaccaridici

La protezione indotta dai

vaccini dura tutta la vita?

La memoria immunologica indotta da La memoria immunologica indotta da vaccinazione primaria dura almeno 15 vaccinazione primaria dura almeno 15 anni in soggetti immunocompetenti: anni in soggetti immunocompetenti: non sono quindi necessarie dosi di non sono quindi necessarie dosi di

richiamo in chi è regolarmente richiamo in chi è regolarmente responders alla vaccinazioneresponders alla vaccinazione

La memoria immunologica al vaccino per epatite BLa memoria immunologica al vaccino per epatite B

European Consensus Group on Hepatitis B Immunity Lancet 2000

Resti, Azzari, Vaccine, 1997

Huang, Hepatology, 1999

Casi di pertosse negli USA 1997-2000

Cherry JD, Pediatrics 2003; 112:405-406

anno

Casi

(m

iglia

ia)

300

250

200

150

100

50

0

1922 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Casi di pertosse negli USA 1997-2000C

asi

(m

iglia

ia)

300

250

200

150

100

50

0

1922

anno

1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

anno1980 1990 2000

Casi

(mig

liaia

)

0

5

10

Cherry JD, Pediatrics 2003; 112:405-406

Perché l’incremento?

1. Perché si sono verificate variazioni geniche nella Bordetella pertussis

IPOTESI

2. Per ridotta efficacia dei vacciniStudiato e smentito

Possibile per vaccini di 10 anni fa3. Per perdita dell’immunità

Possibile perché i casi sono soprattutto > 10 aa4. Per maggior attenzione alla malattiaSicuro e provato

5. Per disponibilità di migliori test diagnosticiSicuro e provato

Chi si ammala oggi di pertosse?

0

20

40

60

80Distribuzione percentuale dei casi di pertosse

per età%

Età (anni)<1 a 1-4 5-10 > 10

1978-1981

1997-2000

Prima: 88.2% < 10 anni

Oggi: 50.2% < 10 anniCDC, MMWR December 2005; 54:1283-1286

Cherry JD, Pediatrics 2003; 112:405-406

Schafer S, Arch Intern Med 2006;166:1617

Quanto dura la protezione indotta dal vaccino?Un soggetto vaccinato nell’infanzia è ancora

protetto in età adolescenziale e adulta?

0

5

10

15

20

Anni dalla malattia/vaccinazione

malattiaVaccinocellulare

Vaccinoacellulare

Cherry JD, Pediatrics 2003;112:405

Moerman L, Isr Med Assoc J 2006; 8:308

Schafer S, Arch Intern Med 2006;166:1617

Rota MC et al.,Vaccine 2005; 23:5299

A dispetto di quelle che sono le convinzioni

popolari, esiste un’ampia evidenza a

dimostrare che l’immunità indotta da malattia

pertosse è tutt’altro che perenne

Cherry JD. Clin Infect Dis. 1999;28:S112–S117 Cherry JD. Dev Biol Stand. 1997;89:181–186

e non dura di più dell’immunità indotta da vaccino….

Vaccinazione di tutti i contatti di neonati

Vaccinazione di tutte le categorie a rischio professionale

Vaccinazione di tutti gli adolescenti alla fine della scuola media

Cosa dice l’America Academy of Pediatrics? (AAP)

Tutti gli adolescenti tra 11 e 18 anni dovrebbero

ricevere una dose di TdaP anziché Td (età preferita: 11-12 anni)

AAP, Pediatrics, 2006; 117:965-978

1

Se hanno fatto già un richiamo Td, fare 1 dose di TdaP. L’intervallo consigliato è 5 anni, (anche 2 anni è accettabile, soprattutto per categorie a rischio per pertosse)

2

Il TdaP può essere somministrato insieme al menigococcico tetravalente coniugato (se non si somministra insieme, qualunque intervallo è accettabile)

3

La strategia di vaccinazione universale con TdaP ha un buon rapporto costo-beneficio

4

Isole Far OerIsole Far Oer

Meccanismi di protezione immunologica a lunga Meccanismi di protezione immunologica a lunga durata: cellule della memoria immunologica a durata: cellule della memoria immunologica a lunga vitalunga vita

Nel 1781 gli abitanti Nel 1781 gli abitanti vengono decimati da vengono decimati da un’epidemia di morbilloun’epidemia di morbillo

Experimentum naturae delle Experimentum naturae delle Isole Far Oer:Isole Far Oer:

1846: dopo 65 anni nuova 1846: dopo 65 anni nuova epidemia; epidemia;

Non contraggono l’infezione solo coloro che hanno > Non contraggono l’infezione solo coloro che hanno > 65 anni. 65 anni. Si ammalano figli e nipoti: il virus non era più Si ammalano figli e nipoti: il virus non era più comparso nelle isole dalla precedente epidemiacomparso nelle isole dalla precedente epidemia

linfociti

NagasakiNagasaki9 agosto 19459 agosto 1945

esposizione a radiazioniesposizione a radiazioni

dannicromosomici

19971997

meccanismi di protezione immunologica a lunga durata: antigeni su virus diversi cross-reagenti per

TCR inoculo di virus di Pichinde

Tc anti-virusdi Pichinde

T

richiamo per LCMV

T

Tc anti-virusdi Pichinde

T

topo immunizzatoper LCMV

Virus RSV

CD8RSVAPCAPC

CD8RSV

CD8 per LCMVBrehm MA, Nat Immunol, 2002;3:627-34. Fletcher JM, J Immunol. 2005;175:8218-25

Fujinami RS, Clin Microbiol Rev. 2006;19:80-94.

Quanto è importante

rispettare i tempi di

immunizzazione?

accelerated 2, 3, and 4 month schedule

Efficacy: at 5-11 months 99.1%

Sebbene con l’aumentare dell’età ci sia una piccola diminuzione dell’efficacia del PRP-T, la malattia da Hib sta per essere eliminata in UK e noi riteniamo che una dose booster non sia necessaria nel II anno di vita.

Booy R et al., Lancet, 1997;349:1197-202

PROTOCOLLI ACCELERATI Efficacia della vaccinazione anti-Hib in UK - 1997

12-23 months 97.3%

24-35 months 94.7%

Although with increasing age there was a small decline in efficacy of PRP-T, Hib disease is now close to being eliminated in the UK, and we suggest that a booster is not necessary in the second year of life.

Casi di Hib in adulti (> 15 anni) in UK anni 1991-2003

Mc Vernon J et al., BMJ 2004;329;655-658

0

40

80

120

160

1991

1993

1995

1997

1999

2001

2003

numero di casi

Inizio vaccinazione di routine

“…L’incremento è stato associato ad un parallelo incremento nei bambini e ad una riduzione dell’immunità nelle coorti vaccinate per prime…”

accelerated 2, 3, and 4 month schedule

Sebbene con l’aumentare dell’età ci sia una piccola diminuzione dell’efficacia del PRP-T, la malattia da Hib sta per essere eliminata in UK e noi riteniamo che una dose booster non sia necessaria nel II anno di vita.

Booy R et al., Lancet, 1997;349:1197-202

Efficacia della vaccinazione anti-Hib in UK - 1997

Although with increasing age there was a small decline in efficacy of PRP-T, Hib disease is now close to being eliminated in the UK, and we suggest that a booster is not necessary in the second year of life.

Come per il vaccino Hib, anche la protezione indotta dal MenC Dipende dal protocollo usato….

Solo in UK si usa il protocollo 2, 3, 4 per Hib, ma molti paesi usano un protocollo simile per MenC….

Declino dell’immunità per MenC in UK

…I nostri risultati indicano che i protocolli accelerati non sono ottimali per i vaccini

coniugati….La memoria indotta non è sufficiente per

la protezione a lungo termine

Trotter CL et al., Lancet, 2004;364:365-367

E se passa troppo tempo?PROTOCOLLI RITARDATI:L’esperienza dell’epatite B

Ritardare la III dose induce livelli anticorpali più elevati. Un intervallo di 6 mesi tra le prime due dosi induce un livello anticorpale più elevato rispetto a un intervallo di 4 mesi

Anche protocolli a 2 dosi inducono eccellente memoria immunologica

Cassidy WM et al., Pediatrics 2001; 107:626-31Duval B et al., Ped Infect Dis J 2005; 24:213-8

Cassidy WM et al., Pediatrics 2001; 107:626-31

L’ aumento di intervallo tra le dosi di un L’ aumento di intervallo tra le dosi di un vaccino multidose non diminuisce l’ vaccino multidose non diminuisce l’ efficacia del vaccino efficacia del vaccino

La diminuzione dell’ intervallo tra le dosi La diminuzione dell’ intervallo tra le dosi può interferire con la risposta può interferire con la risposta anticorpale.anticorpale.

Regola generaleRegola generale

Pink Book 2006Pink Book 2006

Cosa c’è di vero nel fatto che

una rivaccinazione con

vaccini polisaccaridici può

essere pericolosa?

Jackson LA,et al. JAMA 1999; 20(281):243-8

0

2

4

6

8

10

12

14

16%

n=513 rivaccinati, 901 mai vaccinati)

Rivaccinati (> 5 anni)

I vaccinazione

Tutti i soggetti Solo gli immunocompetenti

11

15

3 3

Solo reazioni locali

Le reazioni non sono tali da controindicare la vaccinazione in pazienti a rischio

Sicurezza della rivaccinazione con vaccino pneumo polisaccaridico

Che rischi si corrono ad effettuare una rivaccinazione anti-pneumococcica?

0

40

80

120

160

200

pazienti inclusi nello studio

1-2 dosi > 3 dosi

181 179

0

5

10

15

20

25

30

Nessuna reazione

Reazioni locali: 0,6%

Walker FJ et al., CID 2005; 40:1730–5

% n

Può anche darsi che preoccuparsi della rivaccinazione con il 23-valente sia superfluo ….

Ma solo una sorveglianza che comprenda la sierotipizzazione dei ceppi ce lo può dire

7-valente

9-valente

11-valente

13-valente

Antigene virale CMV

HLAClasse I

A1

HLAClasse I

B7

HLAClasse I

A2

Importanza della scelta dell’antigene nella formulazione di vaccini

HLAClasse I

A1

?

HLAClasse I

A2

HLAClasse I

B7

?

Associazione tra HLA classe I e risposta Associazione tra HLA classe I e risposta immune al vaccino del morbilloimmune al vaccino del morbillo

non-respondersnon-responders HLA-B13HLA-B13

HLA-B44HLA-B44

HLA-C5HLA-C5

HLA-B7HLA-B7

HLA-B51HLA-B51Iper-respondersIper-responders

Poland, Vaccine, 1998Poland, Vaccine, 1998 Jacobson, Hum Immunol, 2003Jacobson, Hum Immunol, 2003

Risposta immune all’HBV:la risposta Risposta immune all’HBV:la risposta specifica anti-pre-S può superarespecifica anti-pre-S può superareil problema del non-responder il problema del non-responder all’antigene Sall’antigene S

Antigene SAntigene S

Antigene S+pre SAntigene S+pre S

Individuo Individuo responder responder all’antigene Sall’antigene S

anti-S anti-S anti-S anti-S

anti-preS anti-preS

Individuo Individuo non-responder non-responder all’antigene Sall’antigene S

No anticorpiNo anticorpi

Milich DR, J Immunol, 1986Milich DR, J Immunol, 1986

Principali differenze tra Principali differenze tra antigeni antigeni

T-dipendenti e T-indipendentiT-dipendenti e T-indipendenti

PolisaccaridiPolisaccaridi(T-indipendenti)(T-indipendenti)

scarso effetto priming

scarso switch IgM-IgG

risposta IgG2

scarso effetto booster

ProteiciProteici(T-dipendenti)(T-dipendenti)

buon effetto priming

buono switch IgM-IgG

elevata risposta IgG1

valido effetto booster

Quali vaccini potremmo ipotizzare in gravidanza per proteggere il neonato?

Pertossepneumo

Vaccinazione anti-epatite B in neonato da madre HBsAg + - situazione pre-booster a 10 anni

Resti, Azzari, Vaccine, 1997

anti-HBs (GMC): B5-B10:562+5 B10:142+4 p<0.001p<0.001

0 10 20 30 40

<1010-100

101-1000>1000

<1010-100

101-1000>1000

p=0.081

B5-B10

B10

Vaccinazione anti-epatite B in neonato da madre HBsAg + - situazione dopo il booster a 10 anni

Resti, Azzari, Vaccine, 1997

0 10 20 30 40

B5-B10

B10

10-100101-

10001001-10.000>10.00

0

10-100101-1000

1001-10.000>10.000

1

101

102

103

104

105

c

B5-B10 B10

Vaccinazione anti-epatite B in neonato da madre HBsAg + - situazione dopo il booster a 10 anniin 27 bambini con anti-HBs <10 prima del booster

Resti, Azzari, Vaccine, 1997

Anti-HBS (GMC)

p=0.43543 + 4 859 + 4

anti-HBSUI/L

attivatore

CD8RSVAPCAPC

CD8RSV

CD8 per LCMV