Il management della Piastrinopenia immune(ITP)

Nicola Vianelli

42° Congresso Nazionale SIE

Milano, 18-21 ottobre 2009

Werlhof descrisse per laprima volta nel 1735, unagiovane donna che avevasviluppatospontaneamente unasindrome emorragicamucocutanea, consuccessiva remissionecompleta spontanea.Ciò era in contrasto conla più comune porporafatale associata, a queitempi, al tifo o alla peste.

Morbo di Werlhof……Porpora trombocitopenicaidiopatica…..Porpora trombocitopenica

immune…..Piastrinopenia immune

Eterogeneità nella definizione degli aspetti clinici edei criteri di valutazione dell’outcome

Blood 2009

• Immune ThrombocytoPenia (ITP)

• “Primary”; “Secondary”

• Acuta/ “di nuova diagnosi”

• Persistente, nei 3-12 mesi dopo la diagnosi

• Cronica, dopo 12 mesi dalla diagnosi

• Il termine “severo” da riservare in caso di sanguinamento clinicamente rilevante

Criteri di risposta alla terapia

• CR:plt ≥ 100x109/L

• R: plt ≥30<100x109/L e il raddoppio del valore basale

• NR: plt <30x109/L o inferiore al doppio del basale

CRITERI DIAGNOSTICI ITPANAMNESI

- FAMIGLIARE- FARMACOLOGICA- INFETTIVOLOGICA- FATTORI DI RISCHIO PER HIV e/o HCV- SINTOMI RIFERIBILI A PATOLOGIA AUTOIMMUNE

ESAME OBIETTIVO- VALUTAZIONE EPATO-SPLENO-LINFADENOMEGALIA- SEGNI RIFERIBILI A INFEZIONE O A PATOLOGIA AUTOIMMUNE

PIASTRINOPENIA ISOLATA < 100x109/L → STRISCIO SANGUE PERIFERICO

ESCLUSIONE DI:- PSEUDOPIASTRINOPENIA (ARTEFATTO DA EDTA)- CID- PIASTRINOPENIA DA FARMACI- HIV e HCV- COLLAGENOPATIA- MIELODISPLASIA- HELICOBACTER PYLORI- PIASTRINOPENIA CONGENITA o EREDITARIA

Cines DB, Blood 2009

Correlazione tra n° piastrinee sindrome emorragica

Lacey JV and Penner JA

Sem Thromb Hemost 1977

ITP: quando iniziare la terapia• Il numero delle piastrine non deve essere l’unico parametro guida; è necessarioconsiderare l’eventuale presenza ed entità della clinica emorragica, l’età delpaziente, il suo stile di vita, la presenza di co-morbidità

• Necessario ponderare attentamente gli effetti collaterali dovuti al trattamento, afronte di efficacia spesso poco prevedibile e transitoria

• piastrine < 20x109/L

• piastrine > 20x109/L e sindrome emorragica

Scopo della terapia: - proteggere dall’ emorragia maggiore - ottenere n° plt emostaticamente valido (>30x109/L)

- consentire di mantenere una buona qualità di vita

• <10% dei casi raggiunge entro breve la RC spontaneamente

Blood 2005

IV methilprednisone (1.0 g/d x 1-3d)IVIG (1.0 g/kg/d for 2-3 days)± IV anti-D (75 µg/kg)± Platelet transfusion± factor Vlla

Emergency

Platelet count: <20,000 x 109/LPrednisone (1 mg/kg/day po)± IV anti-D (50-75 µg/kg)± IVIG (1 g/kg/d x 2-3 as needed) orDexamethasone (40 mg/day po x 4days/month)

Platelet count: > 20-30,000 x 109/LNo treatment in the absence of special

circumstances

ITP with persistent platelet count:<20,000 x 109/L

Low dose prednisone (≤10 mg/day)IV anti-D (50-75 µg/kg/dose prn)± IV antiCD20 (375 mg/m2 q week x 4)Danazol (10-15 mg/kg/day po)Treatment for 3-12 months fromdiagnosis

Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe

Platelet count: < 20,000 x 109/LImmunize

Splenectomy

Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe

Initial treatment

Quale steroide e con quale modalità d’uso?

Prednisone 1mg/kg per 3-4 sett. vs HD Desametasone……

???

Risposta nel 70-80% dei casi, più spesso transitoria

CHENG et al.; NEJM 2003Pazienti e metodi

• 125 pz. all’esordio; 85F e 40M

• Età mediana 44aa (17-84)

• PLT<20x109/L oppure 20-50x109/L con s. emorragica

• Desametasone 40mg per os/die x 4gg

•“Good response”: aumento PLT di almeno 30x109/L rispettoal basale, oppure PLT>50x109/L dal giorno +10 dall’inizio deltrattamento, oppure scomparsa della s. emorragica.

• “Sustained response”: PLT>50x109/L a distanza di 6 mesi daltrattamento

CHENG et al.; NEJM 2003Risultati

• N° medio basale PLT 12±11x109/L• “Good initial response” 106/125 (85%)• “Sustained response” 53/106 (50%)• Ricaduti entro 6 mesi 53/106 (50%); la maggior parte entro iprimi 3 mesi• N° PLT<90x109/L al giorno +10 dall’inizio della terapia,fattore predittivo di ricaduta• Follow-up mediano 30.5 mesi• Nessuna necessità di terapia nei successivi 2-5 aa di f-up, per ipazienti con risposta duratura

Mazzucconi et al. BLOOD 2007

Protocollo terapeutico16 centri GIMEMA

• 90 ITP all’esordio con PLT< 30x109/L o > 30x109/L con sindromeemorragica

• Età 2-70 aa

• Desametasone 40 mg per os o e.v./die x 4gg/14gg x 4 cicli

• Valutazione conta piastrinica ai giorni 0-4, 14-18, 28-32, 42-46 e 60

• RC >150; RP 50-150; MR 30-50; NR< 30x109/L

HD Dex: risultati (90 pz valutabili al giorno +60)• RC (64.5%) + RP + MR: 85.6% (stesso tipo di risposta nei ≥ o < 18aa)

• NR: 14.4%

• Follow-up mediano 10 mesi (3-24)

• La % di risposta dopo ognuno dei 4 cicli è stata rispettivamente del 69.5, 75.8,89 e 85.6%, con incremento significativo di risposta tra il I e il II e il II e il IIIciclo (……..il IV ciclo non ha dato molto di più……..evitabile)

• Overall RFS 81% a 15 mesi

• Risposta mantenuta per una mediana di 8 (4-24) mesi, nell’87% dei responsivi(74.4% di tutti i 90 pz. valutabili)

• Ricaduta nel 13% dei pazienti responsivi, dopo un tempo mediano di 6.5(3-10) mesi dall’ottenimento della risposta

• In multivariata, l’età (cut-off 18aa) sembra essere il fattore che influenza ilrischio di ricaduta (e non il tipo di risposta iniziale)

• 2 AE tra i 95pz arruolati, entrambi adulti

87***50“sustained response” (% dei responsivi)

85.685GOOD RESPONSE % (> 50 x 109L)64.5?RC %13**50*Ricaduti %

30.5 (13-59)125

CHENG

10 (3-24)F-up mediano90n° pz.

MAZZUCCONI

* entro 6 mesi dalla risposta (la maggior parte entro 3 mesi) ** dopo un tempo mediano di 6.5 (3-10) mesi dalla risposta*** risposta mantenuta per una mediana di 8 mesi (4-24)

HD Dex: confronto

Blood 2005

IV methilprednisone (1.0 g/d x 1-3d)IVIG (1.0 g/kg/d for 2-3 days)± IV anti-D (75 µg/kg)± Platelet transfusion± factor Vlla

Emergency

Platelet count: <20,000 x 109/LPrednisone (1 mg/kg/day po)± IV anti-D (50-75 µg/kg)± IVIG (1 g/kg/d x 2-3 as needed) orDexamethasone (40 mg/day po x 4days/month)

Platelet count: > 20-30,000 x 109/LNo treatment in the absence of special

circumstances

ITP with persistent platelet count:<20,000 x 109/L

Low dose prednisone (≤10 mg/day)IV anti-D (50-75 µg/kg/dose prn)± IV antiCD20 (375 mg/m2 q week x 4)Danazol (10-15 mg/kg/day po)Treatment for 3-12 months fromdiagnosis

Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe

Platelet count: < 20,000 x 109/LImmunize

Splenectomy

Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe

Initial treatment

• Steroide + Danazolo…….

• Rischio di sottoporre a splenectomia unpaziente particolarmente immunodepresso

Blood 2004

Blood 2004

ITP refrattaria

• Refrattaria o ricaduta post splenectomia

• Necessità di trattamento per piastrinopenia severa sintomatica o comunqueelevato rischio di sanguinamento(Rodeghiero et al. Blood 2009; George et al J Thromb Haemost 2006

• Fallimento di qualsiasi terapia nel garantire un numero di PLT > 20x109/L(Cines and Bussel, Blood 2005)

ITP refrattaria

Cortelazzo et al, Blood 1991

Portielje et al, Blood 2001

Vianelli et al, Haematologica 2001

Neylon et al, BJH 2003

Bourgeois et al, BJH 2003

McMillan et al, Blood 2004

George et al J Thromb Haemost 2006

• Il 30% dei pazienti con ITP viene sottoposto a splenectomia

• Il 20% dei pazienti splenectomizzati necessita di ulteriore terapia

• ≅ 9-10% dei pazienti con ITP è da considerarsi refrattario

ITP CRONICA REFRATTARIA• 152 pz. con f-up mediano 10.5aa: refrattari 9% oltre i 2aa di f-up, con rischio dimortalità 4 vv superiore rispetto alla popolazione generale (50% dei casi peremorragia e 50% per infezione) trattare solo i sintomatici? (Portielje, Blood 2001)

• 17 coorti per 1817 pz; 49 (2.7%) pz. emorragia fataleMortalità per emorragia a 5 aa di f-up: 2% se<40aa, 48% se>60aa;

L’età e la durata di esposizione alla marcata piastrinopenia e alla terapia sono fattori dirischio emorragico-infettivo (Cohen et al. Arch Intern Med, 2000)

Cortelazzo, Blood 1991 Portielje, Blood 2001 Vianelli, Haematologica, 2001 Neylon, BJH 2003 Bourgeois, BJH 2003

In assenza di dati conclusivi, considerare sempre nei refrattariil rapporto rischio/beneficio della terapia

1079 pz.: mortalità per emorragia 0.8% (0.3-1.3%)(pazienti consecutivi non selezionati)

George et al J Thromb Haemost 2006

McMillan and Durette, Blood 2004: mortalità 11/105pz (10%), in casistica selezionata,perché tutti refrattari

Blood 2005

2007

Arnold DM, Ann Intern Med 2007

61% 72%

Rituximab in 26 pz. Ricaduti/refrattari: Medeot M et al. Eur J Hematol 2008

NB: 26 pz. relativamente poco trattati(4pz. splenectomizzati)

18pz18pz

Medeot M et al. Eur J Hematol 2008Conclusioni

• Rituximab in grado di garantire una risposta duratura in circa il35% (9/26) dei pz. con ITP ricaduta o refrattaria(F-up mediano 56 mesi), con buona tolleranza e scarsa tossicità

• Breve intervallo diagnosi-terapia e giovane età, fattori predittivi dibuona risposta

• Chi ottiene la RC ha più probabilità di mantenerla

Objective:• To evaluate Rituximab efficacy and safety in a prospective randomized study

Selection of the patients:• ITP (ASH guidelines)• Adults (very high probability of chronicdisease)• ≤ 20 x 109/L platelet count (high risk disease)• Front line (homogeneous population)

Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.

Rituximab in primary ITP:rationale for study design

daysD D

D RTX

D: Dexamethasone 40 mg po, on days 1, 2, 3, 4

D D

D D D RTX RTXRTX

1 2 3 4 7 14 21 28

1 2 3 4 7 14 21 28days

ARM A: Dexamethasone (DEXA)

ARM B: Dexamethasone + Rituximab (RTX)

RTX: Rituximab 375 mg/m2 IV, on days 7, 14, 21, 28

Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.

Dexamethasone plus rituximab vs dexamethasonein previously untreated adult patients with ITP

Primary• Sustained response: PLT ≥ 50 x 109/L at 6 months with

no additional therapy after day 30

Secondary• Safety profile: incidence of serious adverse events• Activity of dexamethasone + rituximab salvage therapy• Identification of factors predictive of sustained response• Immunologic assessment• Pharmacokinetics

Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.

Objectives of the study

27 (55%)28 (54%)PLT 11-20 x 109/L

4949Median age, years

22 (45%)24 (46%)PLT ≤ 10 x 109/L

45% vs 55%37% vs 63%Male vs Female

Dexa + RTX (N = 49)Dexa (N = 52)

Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.

Patients characteristics

0.02943%25%0.01953%33%0.00463%36%Intentionto treat

P

Dexa +

RTXDexa

P

Dexa

+

RTX

DexaP

Dexa +

RTXDexa

PLT ≥ 150 x 109/LPLT ≥ 100 x 109/LPLT ≥ 50 x 109/L

(Sustained Response)Sustainedresponse,(month +6)

Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.

Efficacy: sustained response

37 %44 %56 %Patients: 27

PLT ≥ 150 x 109/LPLT ≥ 100 x 109/LPLT ≥ 50 x 109/L

(sustained response)

Sustainedresponse

(month +6)

Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.

Patients of Arm A “rescued” withdexamethasone + rituximab

3 (11%)3 (6%)1 (2%)

Patients withserious adverseevents

1. Platelet decrease, in-pt

hospitalization 18 days

after the 4th RTX

2. SV tachycardia during the

1st RTX (stop RTX)

3. Interstitial pneumonia one

month after the 4th RTX

37 (76%)

Dexa + RTX N = 49

1. Platelet decrease, in-pt

hospitalization 11 days

after the 4th RTX

2. Convulsion during

the 1st RTX (stop RTX)

3. TIA

1. Rib fracture 5

months after Dexa

18 (67%)26 (50%)Patients with anyadverse events

Dexa + RTXsalvage treatment

N = 27Dexa N = 52

No toxic or haemorrhagic deaths observed

P= NS

P= 0.006

Zaja F, et al. Blood 2008; 112:Abstract 1.

Toxicity

Dexa + RTXsalvage therapy

N = 14

Dexa + RTX N = 26Dexa N = 13Efficacy (53/80, 66%

patients were in SR)

2 (14%)6 (23%)3 (23%)Relapse rate (PLT < 50x109/L)

20 (12-34)24 (8-40)20 (12-28)Median FU, months (range)

Dexa + RTXsalvage therapy

N = 24

Dexa + RTX N = 41Dexa N = 15Safety (80 patients)

1 Herpes Zoster00Late complications

20 (4-40)Median FU, months (range)

Follow up after month 6 (80pts)

• 1 pz con ITP

• 1 pz con pancitopenia idiopatica autoimmune

• 1 pz con artrite reumatoide

• 2 pz con LES

• 52 pz con sindrome linfoproliferativa

Agonisti recettori della TPO• Nel 40% delle ITP turnover piastrinico ridotto (Louwes H et al. Am J Med 1999)

• Autoab anti GPs piastriniche presenti anche sui MKC, interferiscono con la loromaturazione (Hoffman R et al. NEJM 1985; Chang M et al. Blood 2003)

• Numerosi MKC di ITP mostrano aspetti ultrastrutturali riferibili ad apoptosi(Houwerzijl EJ et al. Blood 2004)

• Studi in vitro hanno evidenziato che Autoab anti complesso GP Ib-IX-V inibiscono laMKpoiesi e la formazione di proplatelet(Chang M et al. Blood 2003; McMillan R et al. Blood 1999)

Nella maggior parte dei casi studi condotti su pazienti con ITP,con PLT <30x109/L e fallimento di almeno una linea terapeutica

Romiplostim

Kuter DJ et al. Lancet 2008: efficacy study randomizzato vs placebo:

• 125pz.: 63 spl + 62 non spl, con ≤ 30x109/L; 1-15µg/Kg/sett. x 24 sett. (targetPLT 50-200x109/L)

• risposta globalmente nel 78% dei trattati vs 14% dei placebo

• nell’87% dei pz. Trattati con Romiplostim, ridotta o sospesa la terapiaconcomitante

Bussel JB et al. Blood 2009: efficacy e safety study braccio unico:

• 142pz trattati mediamente 69 settimane, fino ad un massimo di 156 sett.

• 87% dei pz. PLT ≥ 50x109/L (o doppio del baseline), per il 67% del periodo ditrattamento

• SAE 9% dei pz.

• emorragia severa 9% dei pz.

• Trombosi 5% dei pz.

Le piastrine tornano ai valori basali,entro circa 14gg dalla sospensione del

farmaco

Eltrombopag

Bussel JB et al. Lancet 2009: efficacy and safety, randomizzato 2:1 vs placebo:

• 114pz. PLT<30x109/L; Eltrombopag 50mg (aumentabili) per os/die vs placebo per6 settimane

• PLT ≥ 50x109/L nel 59% Eltrombopag vs 16% placebo; nessuna differenza dirisposta tra splenectomizzati e non splenectomizzati

• sanguinamento WHO 2-4 nel 16% Eltrombopag vs 36% placebo

• studio RAISE (randomizzato doppio cieco fase III) su 189pz. trattati per 6 mesi

• studio EXTEND ancora aperto

Le piastrine tornano ai valori basali,entro circa 14gg dalla sospensione del

farmaco

Platelet count: <20,000 x 109/L

Prednisone (1 mg/kg/day po)± IV anti-D (50-75 µg/kg)± IVIG (1 g/kg/d x 2-3 as needed) orDexamethasone (40 mg/day po x 4days/month)

ITP with persistent platelet count:<20,000 x 109/L

Low dose prednisone (≤10 mg/day)IV anti-D (50-75 µg/kg/dose prn)± IV antiCD20 (375 mg/m2 q week x 4)Danazol (10-15 mg/kg/day po)Treatment for 3-12 months from diagnosis

Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe

Platelet count: < 20,000 x 109/LImmunize

Splenectomy

Stable platelet count: > 30-50,000 x 109/LNo therapy, observe

Initial treatment

Rituximab

Agonisti recettore TPO

Quando??

Blood 2005

MODALITA’ DI PARTO NELLA GRAVIDACON ITP 1 caso/1000-10000 gravidanze

Guidelines BJH 2003/Cines, Blood 2005:priorità ostetrica sul tipo di parto

PLT>50 x 109/L per parto vaginale

PLT>80 x 109/L per parto cesareo o anestesia locale spinale/epidurale

• Unico dato predittivo affidabile per la conta plt fetale, è l’anamnesi ostetrica+

• Steroide

• HDIg

• ≅ 4% neonati con PLT< 20x109/L, nadir entro i primi 5gg dopo il parto

• Rischio di ICH ≤ 1%

Back-up

Correlazione fra n° piastrine e rischio emorragico

Osservatacorrelazione fra n°PLT e rischio diemorragia minore,su una casisticapiuttosto eterogeneadi 64 pz. conPLT<150x109/L e1809 giorni-paziente(Lawrence et al. Am JHematol 1995)

HD Dex GIMEMA

Mazzucconi et al. BLOOD 2007

Mazzucconi et al. BLOOD 2007

Figure 3. GIMEMA multicenter pilot study.(A) Relapse-free survival by age.(B) Relapse-free survival according to quality of initial response.

Low dose Rituximab

375 mg/m2 x 4100 mg x 4Rituximab dose

9/27 (33%)5/20 CR4/7 PR

7/21 (33%)3/12 CR4/9 PR

Relapse rate

7 days31 daysTime to response

14 days44 daysTime to CR

18/37 (49%)14/28 (50%)Sustained response

Median period ofobservation (range)

ORCR

Patients

27 (73%)20 (54%)

21 (73%)12 (43%)

22 months (1-48)11 months (3-18)

3728Standard dose RituximabLow dose Rituximab

Zaja F, et al. Haematologica 2008; 93:930–933.

Low dose rituximab in primary ITP

Rituximab sparing-splenectomy

Blood 2008

• Good response: plt >50x109/L o doppio rispetto al basale

• Intermediate: plt 30-50x109/L o doppio rispetto al basale

• No response: plt <30x109/L o al doppio rispetto al basale o necessità di ulteriore terapia

• Miglior outcome dei giovani e, anche se non in modo significativo, se trattati precocemente e femmine

• Ottimo profilo di tossicità

antiD/ITP

Anti D• Efficace nel 79-90% dei casi (Scaradavou et al. Blood, ’97), con duratamedia risposta 2-4 settimane

• Più efficace nei bambini e nei NON splenectomizzati

• 20 -75 µg/kg in unica somm. e.v. eventualmente ripetibile adintervalli di 3-4gg, fino ad un massimo di 4 somministrazioni

• Possibilità di somministrazioni di mantenimento, per ottenere deirisultati duraturi e cercare di evitare la splenectomia, in circa il40% dei casi (Scaradavou et al. Sem in Hematol 2000, Cooper et al. Blood2002)

• Circa il 15% della popolazione è Rh negativa

• In circa il 16% dei casi emolisi con calo Hb>2g/dl (dose correlata)

• 70pz randomizzati entro 30gg dalla diagnosi:prednisone 1mg/kg x14gg poi tapering vs predni + antiD (3 dosi in 10gg)

• RC: 46% braccio predni e 49% braccio predni + antiD

• Splenectomia se: emorragia maggiore durante la terapia medica, entro 30gg dopofallimento 14gg di steroide; oppure dopo fallimento antiD, ricaduta e fallimento IIciclo antiD, impossibilità proseguire antiD per anemia emolitica <8g/dl

Prednisone + antiD 42% splmediana 112gg

Prednisone 38% splmediana 36gg

Follow-up mediano 450gg

HP/ITP

Impatto della terapia eradicante sulla conta piastrinica a seconda dello status HP

Secondary ITP outcomeCines, Blood 2009