Post on 01-May-2015
Il Contributo dell’Infermiere nella Prevenzione del Rischio Cardiovascolare
Fattori di Rischio Emergenti
Pompilio Faggiano
Learning Center ANMCO Area Prevenzione ed Area Nursing
Firenze 10 – 11 Aprile 2002
Distribuzione del colesterolo totale: Pazienti con e senza eventi coronarici
Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.
Il 35% di eventi coronarici si verifica in pazienti con TC < 200 mg/dL
150 200Colesterolemia totale (mg/dL)
250 300
Senza eventi
Con eventi
Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up
Lipoproteina (a)
Omocisteina
Fibrinogeno
Indici di infezione (Chlamidiae, CMV)
Indici di flogosi (Proteina C-reattiva)
Inibitori dell’ attivatore del
plasminogeno
Stato postmenopausale
Fattori di rischio diversi dai lipidi
Nuovi parametri di valutazione del rischio coronarico
Requisiti dei nuovi fattori di rischio cardiovascolare
“Consistenza” degli studi prospettici
Forza dell’associazione
Indipendenza dell’associazione
Incremento del valore predittivo
Misura standardizzata
Bassa variabilità
Alta riproducibilità
“Plausibilità” biologica
Basso costo
Modificabilità
Rischio relativo di infarto miocardico0 1.0 2.0 4.0 6.0
Lipoproteina(a)Omocisteina
FibrinogenotPA Antigene
hs-PCRhs-PCR + Col tot/HDL-C
Colesterolemia totale
Col tot/HDL-C
Ridker PM. - Ann Intern Med 1999; 130: 933-937
Rischio relativo di infarto miocardico tra uomini di mezza età apparentemente sani: Physician’s Health Study
Lipoproteina(a) nell’aterosclerosi
• Identica alle LDL , eccetto per la presenza di una glicoproteina , definita apo (a)
• Ha affinità strutturale con il plasminogeno per cui può interferire con la fibrinolisi
• Può essere fagocitata dai precursori delle cellule schiumose
• Si accumula nella placca aterosclerotica
Lp(a): An Independent CHD Risk Factor in Men of Framingham Cohort Bostom AG et al. JAMA. 1996;276:544-548.
Una recente meta-analisi di 27 studi prospettici condotti su 5436 soggetti ha concluso che livelli elevati di Lp(a) (terzile superiore) indicano un rischio relativo di 1.7 nei soggetti senza coronaropatia e di 1.3 in quelli con coronaropatia preesistente Danesh, Circulation 2000;102:1082
1.9 1.8 1.81.2
2.73.6
RR
0.1
1
10
2
5
0.20.5
Lp(a) TC HDL-C HT GI Smoking
Lp (a) - Studi di intervento• Programmi igienico-dietetici controllati e terapie farmacologiche con
statine o fibrati non hanno modificato i livelli plasmatici di Lp(a)• Contro : Nessun dato a favore di una riduzione di incidenza di eventi
CV per riduzione dei livelli di Lp(a)• Pro : la riduzione del Colesterolo LDL in soggetti con
ipercolesterolemia e livelli di Lp(a) aumentati riduce il rischio aterogeno
Cause di iperomocisteinemia
Deficit enzimatico e mutazioniCistationina ß-sintetasiMetionina sintetasiMetilenetetraidrofolato-reduttasi
Mutazioni della cobalaminaDeficit di vitamine
FolatiVit B6Vit B12
Aumentato consumo di metioninaCaratteristiche demografiche
EtàSesso maschileTabagismoInattività fisicaPost-menopausa
Patologie cronicheInsufficienza renaleLESMalattie iperproliferativePsoriasi graveIpotiroidismoDiabete mellitoTrapianto
Patologie in fase acutaFarmaci
Agenti anticonvulsiviAntagonisti di folati (metotrexate)Antagonisti Vit B12 (NO)Antagonisti Vit B6Farmaci che riducono il colesterolo
(colestiramina, colestipolo, ac. Nicotinico)Diuretici tiazidiciCiclosporine
Livelli plasmatici di OMOCISTEINA e MORTALITA’ in pazienti con cardiopatia ischemica
Valutazione prospettica di 587 pazienti con cardiopatia ischemica, seguiti per 4.6 anniLivelli plasmatici di omocisteina misurati in condizioni basaliRelazione diretta tra omocisteinemia e mortalità globale
Nygard O et Al - N Engl J Med 1997; 337: 230-236
Omocisteinemia (µmol/L) Mortalità: rischio relativo
9 - 14.915 - 19.9
20
1.92.84.5
Studio prospettico di relazione tra incidenza di cardiopatia ischemica e omocisteinemia
Risultati Studio ARIC
I pazienti arruolati nell’ ARIC sono stati 15792; il follow-up è stato di 3,3 anni
I livelli di omocisteina, folati, Vit B12 e B6 non sono stati predittivi
Nessun determinante genetico è risultato essere associato con la cardiopatia ischemica
Conclusioni: l’ omocisteina non è risultato un fattore di rischio indipendente per cardiopatia ischemica
Circulation 1998;98:204
Omocisteina, dieta e patologia cardiovascolare: AHA Science Advisory Report
La maggior parte degli studi prospettici (ma non tutti) suggeriscono un aumento del rischio di cardiopatia ischemica, ictus e patologia vascolare periferica in presenza di livelli di omocisteinemia > 15 µmol/L.
Potrebbe esserci una relazione tra livelli di omocisteinemia > 10 µmol/L, mortalità totale e cardiaca.
Non esistono al momento attuale trials clinici che abbiano valutato l’effetto di una riduzione dell’ omocisteina sugli eventi cardiovascolari.
Non è consigliato il dosaggio dell’ omocisteina di routine ma solo nei pazienti ad alto rischio o con cardiopatia ischemica in età giovanile.
Il trattamento consigliato è con 1 mg di ac. Folico, 25-50 mg di Vit, B6 e 0,5 mg di Vit. B12 al giorno.
Riduzione dell’ omocisteinemia: Trials clinici randomizzati in corso
VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 3600 pazienti arruolati con anamnesi positiva per stroke o TIA Terapia: folati 2,5 mg
Vit. B6 25 mg vs folati 0,2 mg Vit. B6 1 mg
SEARCH ( Study of Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine) - US (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 12000 pazienti arruolati con o senza patologia vascolare Terapia: folati 2 mg
Vit. B12 1 mg vs placebo con simvastatina 20 o 80 mg/die Vit. B12 1 mg vs placebo senza simvastatina 20 o 80 mg/die
Fibrinogeno plasmatico elevatoFattore di rischio maggiore ed indipendente
Studi epidemiologici
Analisi cross-sectional
Studi clinici
Confermano il ruolo del fibrinogeno come un fattore di rischio maggiore ed indipendente per malattie cardiovascolari.
Ernst E et Al - Eur Heart J 1995; 16 (suppl A): 47-53
0
2
4
6
8
10
12
14
Inci
denc
e pe
r 10
00Fibrinogeno
SRR 1,76
Fattore VIII
SRR 1,10
VonWillebrand
FactorSRR 1,19
Protein C
SRR 0,98
AntithrombinIII
SRR 0,93
WBC
SRR 1,68
mg/dl % % mg/dl % 1000/mm3
MEN
A R Folsom et al. - Circulation 1997; 96: 1102-1108
Hemostatic factors and incidence of CHD. ARIC Study
Impact of Serum Fibrinogen and Total Cholesterol Levels on Risk of Coronary Events in ECAT
Thompson SG. N Engl J Med 1995;332:635-641.
0
1
2
3
4
5
6
7
Fibrinogeno
BassoMedio
Alto
Alto
Medio
Basso
Colesterolo totaleRischio
di eventi
(%)4/306
9/261 10/282
5/311
3/247 10/281 11/266
16/304
21/305
Effetti dei farmaci ipolipidemizzanti sul fibrinogeno
Nessun beneficio consistente è stato documentato con le statine
I fibrati hanno dimostrato un beneficio in molti studi
Livelli ridotti con aferesi
L’ acido nicotinico ha dimostrato una modesta riduzione in alcuni studi ma non in tutti.
Parametri di infezione• Chlamydia pneumoniae e Cytomegalovirus riscontrati in
lesioni ateromasiche in sede aortica - coronarica e carotidea• Ipotesi patogenetica: danno vasale - processo infiammatorio
(cronico?) - attivazione del meccanismo aterosclerotico• Numerosi studi retrospettivi sembrano indicare una
associazione tra vari agenti infettivi e malattia coronarica (problemi: durata di esposizione alla infezione - fattori confondenti esempio status socioeconomico)
0 5 10 15
C. Pneumoniae Cytomegalovirus Number Cases/Controls
NO
YES
NO
YES
NO
NO
YES
YES
15/36
50/52
15/20
39/9
Odds Ratio
12,5(4,0 - 39)
1,9(0,6 - 5,5)
1,9(0,8 - 4,6)
“ Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus seropositivity, inflammatory markers, and the risk of myocardial infarction at a young age.” M Gattone et Al - Am Heart J 2001; 142: 633-640
Chlamydia pneumoniae - Trial clinici: ROXIS Gurfinkel E et al - Eur Heart J 1999; 20:121-7
• Pilota – multicentrico su 202 soggetti di entrambi i sessi
• Criteri di inclusione :Angina instabile o IMA non-Q
• Roxitromicina 150 mg b.i.d vs placebo per 30 giorni
• Follow-up : 6 mesi con Endpoint primari : Mortalità coronarica - IMA fatale e non fatale - recidiva di angina instabile
• Risultati : riduzione degli eventi coronarici (p<0.05) nei soggetti trattati
.
ACADEMIC Muhlestein JB et al - Circulation 2000; 102: 1755 Pilota – multicentrico su 302 soggetti (89% maschi, 64 + 10 anni)Criteri di inclusione : Storia di IMA-CABG-Stenosi cor > 50% con sierologia + Clam. Pn.Azitromicina 500 mg/settimana vs placebo per 3 mesi Follow-up : 2 anni con Endpoint primari : Mortalità cardiovascolare - IMA non fatale - angina instabile - procedure di urgenzaRisultati : non differenze significative (22 vs. 25 eventi)
•Pilota – multicentrico su 302 soggetti (89% maschi, 64 + 10 anni)
•Criteri di inclusione : Storia di IMA-CABG-Stenosi cor > 50% con sierologia + Clam. Pn.
•Azitromicina 500 mg/settimana vs placebo per 3 mesi
• Follow-up : 2 anni con Endpoint primari : Mortalità cardiovascolare - IMA non fatale - angina instabile - procedure di urgenza
•Risultati : non differenze significative (22 vs. 25 eventi)
Trial in corso -WIZARD• Target: 3500 soggetti di entrambi i sessi
• Età: > 17 anni
• Criteri di inclusione : IMA> 6 settimane/IgG + Chlamydie
• Multicentrico
• Azitromicina vs placebo per 12 settimane
• Follow-up: 2 - 3 anni
• Endpoint primari : Mortalità totale - IMA fatale e non fatale - ospedalizzazione per eventi coronarici
• Arruolamento concluso (1.7.98)
• Risultati preliminari presentati all’ACC 2002: nessuna differenza significativa tra trattamento e placebo
.
Infiammazione ed aterosclerosi
L’ infiammazione può determinare instabilità di placca
Gli infiltrati leucocitari sono più evidenti nelle placche instabili
Le cellule T, i macrofagi predominano nei siti di rottura
Citochine e metalloproteine influenzano entrambe la stabilità e la
degradazione del cappuccio fibroso
La riduzione dei lipidi può ridurre l’ infiammazione di placca attraverso:
Riduzione del numero dei macrofagi
Ridotta espressione di enzimi collagenolitici (MMP-1)
Aumento del collagene interstiziale
Ridotta espressione di E-selectina
Riduzione dei depositi di calcioLibby P. - Circulation 1995; 91: 2844-2850. Ross R. - N Engl J Med 1999; 340: 115-126.
“ The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina” G. Liuzzo et Al - New Eng J Med 1994; 331: 417-24
Un valore di proteina C-reattiva 0,3 mg/dl al momento del ricovero ha una sensibilità del 90% ed una specificità dell’ 82% nel predire futuri eventi cardiovascolari (morte cardiaca, infarto miocardico o necessità di rivascolarizzazione d’ urgenza). La sensibilità sale al 100% nei pazienti con PCR > 1 mg/dl rilevata al momento del ricovero e in quei pazienti in cui viene documentato un suo incremento durante i primi giorni.
PCR e hs-PCR
La PCR è una proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) in concomitanza con danno tissutale, infiammazione o infezione.
I test di misurazione standard della PCR permettono di misurare livelli aumentati fino a 1000 volte in risposta ad infezioni o danni tissutali ma non possono valutare adeguatamente i valori all’ interno del range di normalità
I metodi di misura della PCR ad alta sensitività (hs-CRP), come il Dade Behring, permettono di rilevare livelli di PCR entro i limiti di normalità che sono quelli in grado di predire gli eventi cardiovascolari futuri.
Population Distribution of hs-CRP in Apparently Healthy American Men and Women
Highest0.39–1.505
High0.20–0.384
Moderate0.12–0.193
Mild0.07–0.112
Low0.01–0.0691
Risk EstimateRange (mg/dL)Quintile
Ridker PM et al. Circulation 2001; 103: 1813.
0
1
2
3
hs-PCR e rischio di futuro infarto miocardico in soggetti apparentemente sani Physician Health Study
Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.
1<0.055
Ris
chio
rel
ativ
o d
i in
fart
o
P = 0.03
Quartili di hs-PCR (range, mg/dL)
20.056–0.114
30.115–0.210
4>0.211
P < 0.001 P < 0.001
P Trend <0.001
0
1
2
3
4
5
6
7
hs-PCR e rischio di futuri eventi cardiovascolari in donne apparentemente sane Women Health Study
Ridker PM et al. - Circulation 1998; 98: 731-733.
1<0.15
Ris
chio
rel
ativ
o
Quartili di hs-PCR (range, mg/dL)
20.15–0.37
30.37–0.73
4> 0.73
P Trend <0.002
Qualunque evento
IMA o ictus
Quartile of TC: HDL-C
Quartile of hs-CRP
43
21 1
23
4
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
hs-CRP, Lipids, and Risk of Future Coronary Events: Women's Health Study (WHS)
Ridker PM et al. - N Engl J Med 2000; 342: 836-843.
0
1
2
3
4
5
hs-PCR, Aspirina e rischio di infarto miocardico: Physicians' Health Study
Adapted from Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.
Quartili di Proteina C-reattiva1 2 3 4
Aspirina
Placebo
Ris
chio
rela
tivo d
i IM
A
Conclusioni importanti del Physicians’ Health Study
I livelli “ basali ” di infiammazione, valutati attraverso la concentrazione plasmatica di PCR, sono predittivi del rischio di infarto miocardico ed ictus ischemico, indipendentemente dai livelli degli altri fattori di rischio.I livelli ematici di PCR non sono associati con un rischio aumentato di trombosi venosa, un evento vascolare non correlato all’ aterosclerosiLa PCR non è solamente un marker prognostico a breve termine (come è stato dimostrato nell’ angina instabile), ma è anche un indicatore di prognosi per periodi di tempo relativamente lunghi (> 6 anni).I risultati positivi dell’ Aspirina sembrano dipendere almeno in parte dai livelli di infiammazione, osservazione che sottolinea un’ azione anti-infiammatoria oltre a quella antiaggregante.
Effect of HRT on hs-CRP: the PEPI Study3.0
2.0
1.0hs-
CR
P (
mg
/dL)
Months0 12 36
Cushman M et al. Circulation 1999; 100: 717-722.
CEE + MPA cyclicCEE + MPA continuousCEE + MPCEE
Placebo
Post-menopausa
• Rischio coronarico doppio nelle donne in menopausa chirurgica non trattate con terapia sostitutiva (Nurses’ Health Study)
• Studi epidemiologici mostrano una riduzione di eventi coronarici e della mortalità totale nelle donne trattate con terapia sostitutiva in post-menopausa
• Ma lo studio HERS (2.700 pazienti in prevenzione secondaria) non ha mostrato benefici dal trattamento sostitutivo
Log rank P=0.91.* Combined incidence of nonfatal MI and CHD death.† 0.625 mg conjugated equine estrogens plus 2.5 mg medroxyprogesterone acetate.Hulley S et al. JAMA. 1998;280:605-613.
HERS: Combined HRT Does Not Reduce Primary CHD End Points*
Estrogen-Progestin*
Placebo
0(2,763)
1(2,631)
2(2,506)
3(2,392)
4(1,435)
5(113)
Incidence (%)
Follow-up, yr (No. at risk))
0
5
10
15
Adapted from Ridker PM et al. - Circulation 1999; 100: 230-235.
Pravastatina
Placebo
Con
cen
trazi
one m
ed
ia d
i h
s-PC
R (
mg/d
l) –21.6%(P=0.007)
0.25
0.24
0.23
0.22
0.21
0.20
0.19
0.18Basale 5 Anni
Effetto a lungo termine della pravastatina sulla hs-PCR:CARE
0
1
2
3
Infiammazione, Pravastatina e rischio relativo di eventi coronarici ricorrenti: CARE
Ridker PM et al. Circulation 1998; 98: 839-844.
Pravastatina
Ris
chio
re
lati
vo
InfiammazioneAssente
P Trend = 0.005
Placebo Pravastatina Placebo
InfiammazionePresente
hs-PCR: Applicazioni cliniche potenziali
In associazione allo screening lipidico nella valutazione di pazienti ad alto rischio per coronaropatia
Valore prognostico nella sindrome coronarica acuta
Strumento per migliorare il target della terapia con statine nella prevenzione primaria
L’ infiammazione rappresenta un nuovo target per la prevenzione ed il trattamento delle malattie cardiovascolari.