Prospettive neurofisiologiche nei disturbi dell’apprendimento

Roma, 10 novembre 2012

GIANCARLO ZITO neurologo

Servizio diagnosi e valutazione - IdO

Fenotipo dell’alunno con dsa: • Frequenti errori ortografici; • Facile distraibilità – scarsa attenzione; • Lentezza generalizzata (nella lettura, nell’esecuzione di compiti…); • Facile affaticamento; • Memorizzazione difficoltosa (tabelline, sequenze numeriche …); • Organizzazione spaziale difettosa (confusione nella lateralità, difficoltà spaziale su foglio …); • Organizzazione temporale difettosa (difficoltà a leggere l’orologio, ricordare date …); • Motricità fine non perfetta (difficoltà ad allacciarsi le scarpe, a

tenere in mano la penna, grafia illeggibile …); • Disturbi emotivi/comportamentali (chiusura o irrequietezza).

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Definizione secondo ICD10 di disordini evolutivi specifici delle capacità scolastiche

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Condizioni caratterizzate da disturbo a carico dei normali modelli di acquisizione di abilità fin

dalle prime fasi di sviluppo. Questo non è semplicemente una conseguenza della mancanza di opportunità di apprendere, non è il risultato di un ritardo mentale, e non è

dovuto ad una qualsiasi forma di trauma cerebrale acquisito o malattia.

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Difficoltà inattesa nell’accuratezza e nella velocità di lettura, nella decodifica di

parole, di lettura del testo e di ortografia, che è neurobiologica in origine.

Fenotipo del disturbo

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FATTORI

AMBIENTALI Scuola

Ambiente familiare Contesto sociale

FATTORI

NEUROBIOLOGICI

Evidenze che si tratti di un problema genetico

• “Clustering”

• Modalitá di trasmissione

• Geni

Osservazione Aggregazione Studi su gemelli

Segregazione Linkage

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Clustering OSSERVAZIONE James Hinshelwood nota nel 1917 la presenza di più di un membro di una famiglia con “cecità congenita alle parole” “Trattasi di un soggetto che ottiene vieppiù crescente attenzione dalle professioni mediche ed in particolare da quella porzione di essa impegnata nel lavoro educativo” Già riconosciuta come entità clinica indipendente da Kussmaul nel 1877

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AGGREGAZIONE Genitori e figli condividono esattamente il 50% degli alleli. I fratelli in media il 50%. A meno di consanguineità STUDI SU GEMELLI MZ 100%, DZ ~50%. Una risposta può derivare dall’ereditabilità ovvero la proporzione di variazione fenotipica in un popolazione attribuibile alla variazione tra individui (varia tra 0 e 1) Analisi di segregazione Necessaria per determinare il pattern di erediaterietà di un tratto

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Ereditabilità del fenotipo dsa Studi su gemelli ed analisi di segregazione

• insieme di riconoscimento di parole, comprensione della lettura ed ortografia .58

• Riconoscimento di singla parola .45 • Codifica fonologica (pronuncia di non-parole) .60 • Codifica ortografica (scelta di parole esistenti da omofoni .58 • Consapevolezza fonologica (trasposizione o delezione di fonemi) .56

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Genetica molecolare

Tipi di differenze utilizzate per delineare un tratto in una famiglia o nella popolazione

ü Isoforme proteiche ü Cromosomi/cariotipo ü Polimorfismi a carico dei microsatelliti (STR) ü Polimorfismi di singoli nucleotidi Marcatore: UNA SEQUENZA POLIMORFICA DI DNA CHE VARIA NELLA POPOLAZIONE CON UNA FREQUENZA NOTA

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I geni

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Short tandem repeats (microsatelliti)

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Sono sequenze ripetute di DNA non codificante costituiti da unità di ripetizione molto corte (1-5 bp) disposte secondo una ripetizione in tandem, utilizzabili come marcatori molecolari di loci. Sono co-dominanti e la loro presenza nel genoma umano non influisce per più del 3%, ma si pensa che comunque essi svolgano una funzione

essenziale per la struttura dei cromosomi.

I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP)

Due frammenti di DNA da due individui possono essere AAGCCTA o AAGCTTA. Quindi diremo di avere 2 alleli: C e T. Gli SNP più comuni hanno solo due alleli e si localizzano in regioni non codificanti di genoma o perlomeno in porzioni in cui la selezione naturale in atto sta riparando l’allele dello SNP che costituisce l’adattamento genetico favorevole.

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La densità degli SNP può essere influenzata anche da: - ricombinazione genica - Frequenza di mutazione La presenza di SNP può essere predetta dalla presenza di microsatelliti (regioni di migliaia di nucleotidi) che cadono:

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Loci coinvolti nella dislessia in studi genome-wide

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Gene candidato: DYX1C1 (C15q21. 3)

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Gene interrotto da t(2,15) in una famiglia con dislessia. Funge da probabile fattore di trascrizione Studiati SNP nei soggetti e nei controlli: alcune associazioni positive:

3GèA e 124GèT Non confermato in tutti Eterogeneita’ di rischio quindi reale rischio legato a questo gene non noto

Malformazioni ippocampali associate a RNAi-targeted knockdown di Dyx1c1.

Rosen G D et al. Cereb. Cortex 2007;17:2562-2572

Ectopia dello strato molecolare in un soggetto Dyx1c1 shRNA + eGFP

• Eterotopie dello strato molecolare

• Displasia laminare

• Eterotopia nodulare periventricolare (PNH)

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ANOMALIE DI MIGRAZIONE NEURONALE NELLA NEOCORTECCIA

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Locus DYX2 (6p22.2) con due geni candidati: KIAA0319 e DCDC2

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Espr

essio

ne re

lativ

a de

i gen

i PCR real time

Paracchini et al., 2008

Risultati degli studi di associazione al locus del cr. 6

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• Associazioni non confermate da tutti gli studi e con risultati talora contrastanti • Evidenza più forte solo nei fenotipi severi • Anche i normolettori portano l’aplotipo SNP a rischio

Gene candidato per il locus DYX5: ROBO1

• Gene localizzato sul cr. 3 codificante per un recettore che regola l’accrescimento assonale e la la migrazione neuronale

• Studio su una larga famiglia finlandese che presentava dislessia con eredita’ AD (translocazione t(3;8)(p12;q11) nel primo introne di ROBO1 al locus DYX5

(Hannula-Jouppi, 2005)

• Meccanismo implicato: perdita di una copia funzionante XV convegno nazionale

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Studi funzionali

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Anomalie implicate anche a livello sinaptico nell’autismo

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Garber, Science 2007

Circuiti di s. bianca e grigia rilevanti per la lettura

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Vand

erm

oste

n et

al.,

Neu

rosc

i & B

iobe

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Rev

2012

Binder J R et al. Cereb. Cortex 2009

Network semantici: uomo e scimmia macaco

• LA CORTECCIA CEREBRALE PRESENTA AREE DEFINITE, CORRELATE A SPECIFICHE FUNZIONI NERVOSE, SIA PER LA RECEZIONE SENSITIVA PRIMARIA CHE PER LA COMPLESSA ATTIVITÀ INTEGRATIVA.

• VIE DI ASSOCIAZIONE (connessioni intra- ed inter-emisferiche → CORPO CALLOSO, COMMISSURA ANTERIORE, COMMISSURA IPPOCAMPALE.

• CORTECCIA PREFRONTALE: funzioni mentali “ superiori ” . Lesioni bilaterali comportano una perdita di concentrazione, oligofrenia, declino delle capacità mnesiche e di giudizio.

• CORTECCIA MOTORIA E SENSITIVA: avvio, attivazione ed espletamento dell’attività motoria e recezione delle sensazioni primarie. Paralisi controlaterale e perdita delle funzionalità somatestesiche.

• LOBO PARIETALE: interpretazione ed integrazione delle informazioni proveninenti dalle aa. sensitive (S1-2; V1-V5). Atassia sensitiva, deficit di riconoscimento degli impulsi sensitivi ed incapacità interpretativa delle relazioni spaziali.

• LOBO TEMPORALE: (Post) ricezione ed intepretazione dell ’ informazione uditiva. (Ant) attività motoria viscerale ed aspetti del comportamento. Turbe psicomotorie, crisi uncinate.

LE AREE ASSOCIATIVE DELL’ENCEFALO

DUE TEORIE SULLA PERCEZIONE DEL LINGUAGGIO

T. uditivo-cognitiva

Il linguaggio è formato da suoni che dipendono per la loro produzione e percezione da processi separati, nessuno dei quali è distintamente linguistico in natura.

T. Motoria

Le componenti ultime della parola non sono i suoni, ma i gesti articolatori che generano i suoni e che si sono evoluti in esclusiva al servizio del linguaggio

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Fadiga et al., EJN 2002

Teoria fonologica della dislessia

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Live

llo n

euro

logi

co

Live

llo c

ogni

tivo

Livello com

portamentale

Mod. da Ramus, 2003

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Teoria magnocellulare

Vie ventrale (“cosa?”) e dorsale (“dove?”) del

processamento dell’informazione

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Ramus, 2003

BIO

LOGI

A CO

GNIZ

ION

E CO

MPO

R-

TAM

ENTO

Processamento visivo correlato all’emozione

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L’amigdala ed i suoi circuiti …

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CNTNAP2 e FOXP2: evidenze da ACGH

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Cr. 7 Duplication di 410 kb nel locus CNTNAP2 (NG_007092.2:g.246209_656031dup)

Riflessioni ... • Finestra evolutiva (buona risposta alla riabilitazione, poi grosso

decremento), quindi meglio sostenere con strumenti di compensazione

• Sintesi vocali* e lettori di testo (diverso da libro parlato)

• Si arriva alle elementari con la testa piena di immagini, di simboli astratti, integrati da elevato contenuto emotivo ed affettivo e bisogna convergerli/trasformali in un linguaggio formale, fatto di simboli, che vanno transcodificati

• Influenza sulla capacita' di rappresentazione della percezione di se, attuata innanzitutto dai genitori, quindi dagli insegnanti

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