FANSFANS

ANALGESICI, ANTIPIRETICI, ANTINFIAMMATORI

Più di 100 specialità medicinali

Tutte potenzialmente danno effetti collaterali importanti

Molte sono equivalenti tra loro

Possibile abuso (come analgesici)

Sono inibitori della ciclossigenasi (Cox)

CICLOSSIGENASICICLOSSIGENASI

ENZIMA BIFUNZIONALE:endoperossido sintetasi (AA PGG2)

perossidasi (PGG2 PGH2)

Attività comune a tutte le cellule

Le tappe successive sono cellula-specifiche

FANS INIBISCONO L’ATTIVITA’ DI ENDOPEROSSIDO SINTETASICOX1: costitutiva

COX2: indotta dall’attivazione delle cellule infiammatorie

FANS: EFFETTI FANS: EFFETTI ANALGESICIANALGESICI

PG (spt. PGE1 e PGE2)

Sensibilizzazione terminazioni nocicettive

ai mediatori dell’infiammazione

Dolore avvertito anche in presenza di basse concentrazioni di bradichinina, 5-HT, ecc.

Efficacia in : dolore proveniente da apparato muscolo-scheletrico, denti, dismenorrea, metastasi tumorali ossee, cefalea.

Poco efficaci in dolore proveniente dai visceri caviIndometacina, diflunisal, naproxene: efficaci anche in dolore non infiammatorio

FANS: EFFETTI FANS: EFFETTI ANTIPIRETICIANTIPIRETICI

Resetting del termostato ipotalamico

Attivazione dei meccanismi fisiologici di dissipazione del calore

Abbassano la temperatura corporea solo se era elevata

Infiammazione

Produzione di pirogeno endogeno (IL-

1)

Produzione di PGE nell’ipotalamo

Aumento temperatura

FANS: EFFETTI ANTINFIAMMATORIFANS: EFFETTI ANTINFIAMMATORIEffetto principalmente sulle componenti dell’infiammazione in cui i prodotti dell’azione di COX2 giocano un ruolo importante:

Vasodilatazione

Edema

Dolore

Effetto controverso sull’accumulo di cellule

Non effetto sul danno tessutale (produzione radicali liberi, rilascio enzimi lisosomiali)Il trattamento a lungo termine con FANS

non altera il decorso delle malattie infiammatorie croniche

Tranne, forse, fenilbutazone e sulindac: effetto anti-radicali liberi

EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANSCOMUNI A TUTTI I FANS

DISTURBI GASTRO-INTESTINALI

Dispepsia, nausea, vomito, diarrea

Sanguinamento (da minimo ad emorragia/perforazione)

Rischio variabile per i vari farmaci

MECCANISMI:

Effetto irritante diretto sulla mucosa (spt. per os; spt. compresse)

Mancata sintesi PG: riduzione gastroprotezione

aumento secrezione acida

alterazioni flusso ematico

EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANSCOMUNI A TUTTI I FANS

EFFETTI RENALI E CARDIOVASCOLARI

Nefropatia da analgesici (nefrite cronica, necrosi papillare)

Peggioramento ipertensione

Insufficienza renale acuta:

In pz. con disturbi del sistema renina-angiotensina ed adrenalina

Reversibile con sospensione dei FANS

Causata da inibizione sintesi PGE2 e PGI2: mancata compensazione vasodilatatoria

Edema

Ipercalemia

EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANSCOMUNI A TUTTI I FANS

INTOLLERANZA AI FANS

Rinite vasomotoria, edema angioneurotico, orticaria, asma bronchiale, shock anafilattico

Per diversione dell’acido arachidonico verso la via della lipossigenasi

REAZIONI CUTANEE

Irritazioni, orticaria, fotosensibilità

Massima frequenza con acido mefenamico e sulindac

EFFETTI INDESIDERATI EFFETTI INDESIDERATI COMUNI A TUTTI I FANSCOMUNI A TUTTI I FANS

ALTRI EFFETTI

Prolungamento del tempo di sanguinamento

Azione tocolitica: prolungamento della gestazione

Chiusura del dotto di Botallo

Effetti epatici

Effetti midollari

SALICILATISALICILATI

(Acido salicilico)

Acido acetilsalicilico

Diflunisal

Mesalamina

Sulfosalazina

Olsalazina

ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO

FARMACOCINETICA

Acido debole: non ionizzato a pH gastrico

Idrolisi da parte di esterasi plasmatiche e tissutali: salicilato

Metabolismo: ossidazione, coniugazione. 25% escreto inalterato

Eliminazione renale, pH-dipendente

Emivita: 4-15 h. Dose-dipendente (per parziale saturazione enzimi epatici): cinetiche di 1° e 0 ordine

Effetto irreversibile: durata d’azione non direttamente correlata all’emivita

ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO

USI TERAPEUTICI

Analgesico

Antipiretico

Antinfiammatorio

Antiaggregante piastrinico

Mantenimento pervietà trapianti di vasi coronarici

Prevenzione Ca colon

ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICOEFFETTI COLLATERALI

Effetti gastrointestinali

Salicilismo (tossicità cronica): tinnito

vertigini

riduzione dell’udito

(nausea, vomito)

Irritazioni cutanee

Peggioramento dell’asma

Sindrome di Reye nei bambini con infezioni virali

Eccitazione SNC

Alterazione dell’emostasi

ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICOEFFETTI COLLATERALI - Squilibri del bilancio acido-base

Disaccoppiamento fosforilazione ossidativa

Stimolazione centro del respiro

ALCALOSI RESPIRATORIA

(compensata da meccanismi renali: riduzione HCO3-)

A dosi più alte:

Depressione del centro del respiro

ACIDOSI RESPIRATORIA SCOMPENSATA

Acidosi metabolica (per interferenza con il metabolismo dei carboidrati)

ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO

ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO

TRATTAMENTO DEL SOVRADOSAGGIO

L’aspirina è causa frequente di avvelenamento accidentale nei bambini!

Lavanda gastrica

Carbone attivato

Bicarbonato (mantenimento pH ematico tra 7,5 e 7,55; alcalinizzazione urine)

Mantenimento diuresi elevata

Impacchi di ghiaccio, spugnature di alcool,

infusione di liquidi freddi

Emodialisi

ACIDO ACETILSALICILICOACIDO ACETILSALICILICO

CONTROINDICAZIONI

Bambini con infezioni virali in atto

Gravidanza

Emofilia ed altre coagulopatie

Ulcera peptica (controindicazione relativa)

Gotta (effetto uricosurico presente solo a dosi molto

elevate)

(Salazopirina)

AMINOSALICILATI

SULFASALAZINA:SULFASALAZINA:FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

20%: assorbita nel tenue

80%: arriva al colon clivaggio da parte di

flora batterica

MESALAMINA SULFAPIRIDINA

Assorbita al 25% Assorbita completamente

Acetilazione

SITI DI RILASCIO DELLA MESALAMINA NEL TUBO G.E.

SULFASALAZINA:SULFASALAZINA:EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

Sono piuttosto comuni

Febbre, Malessere generale

Nausea, vomito

Cefalea

Diarrea

Epigastralgia

Deficit di folati (anemia megaloblastica, oligospermia)

Reazioni allergiche/ idiosincrasiche:artralgieemolisiagranulocitosi,trombocitopenia, anemia aplasticareazioni cutanees. Stevens-Johnsonpolmonite eosinofilas. lupoideneurotossicità

MESALAMINA:EFFETTI COLLATERALI

Le nuove formulazioni di mesalamina sono meglio tollerate:

Dispepsia

Cefalea

Reazioni cutanee

Nefrotossicità (rara)

EFFICACIA DELLA MESALAMINAEFFICACIA DELLA MESALAMINA

Pz con colite ulcerosa moderata o lieve in

fase attiva

Prevenzione delle ricadute nella colite

ulcerosa

Meno efficace nel morbo di Crohn

(nel m. di Crohn sono più efficaci le nuove

formulazioni rispetto alla sulfasalazina)

PARACETAMOLO PARACETAMOLO (ACETAMINOFENE)(ACETAMINOFENE)

Analgesico, antipiretico

Non antinfiammatorio (non inibisce la COX in ambienti ricchi di perossidi)

FARMACOCINETICA

Buon assorbimento per os

t1/2: 2-4 h

Metabolismo: coniugazione

ossidasi miste (metaboliti tossici)

PARACETAMOLOPARACETAMOLOEFFETTI INDESIDERATI

Scarsi a dosaggi terapeutici. Non irritazione gastrica. Non effetti sulle piastrine. Non alterazioni dell’equilibrio acido-base.

Reazioni allergiche cutanee

Nefropatia da analgesici

A dosi tossiche: EPATOTOSSICITA’ anche fatale

Si manifesta dopo 24-48 ore

Primi sintomi: nausea, vomito

Trattamento del sovradosaggio: lavaggio gastrico (se precoce)

carbone attivato (se precoce)

acetilcisteina e.v.

metionina (per os)

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

Generalmente meglio tollerati dell’aspirina

IBUPROFENE

t1/2: 2-4 h

Effetti collaterali: G.I. (ma minori che con altri FANS)

trombocitopenia

cefalea

sensazione di stordimento

visione offfuscata

ambliopia tossica

ritenzione di liquidi

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICODERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO

NAPROXENE

t1/2: 14 h (anche 28 negli anziani)Inibizione della funzionalità leucocitaria

Effetti collaterali: G.I.

effetti S.N.C.: sensazione di

stordimento

cefalea

sudorazione

affaticamento

depressione

ototossicità

DERIVATI INDOLICIDERIVATI INDOLICI

INDOMETACINA

Ottimo antinfiammatorio. Buon analgesico ed antipiretico.

Anche azione analgesica centrale?

Inibizione della motilità leucocitaria

USI TERAPEUTICI

Malattie infiammatorie (A.R.)

Artriti, artrosi, spondiliti anchilosanti

Ipertermia del m. di Hodgkin (refrattaria agli altri FANS)

Induzione della chiusura del dotto di Botallo

Effetto tocolitico

DERIVATI INDOLICIDERIVATI INDOLICI

INDOMETACINA

FARMACOCINETICA

Assorbimento rapido e completo

90% legame alle proteine plasmatiche

Metabolismo epatico

20% eliminazione renale per secrezione tubulare probenecid-sensibile

DERIVATI INDOLICIDERIVATI INDOLICI

INDOMETACINA

TOSSICITA’

(si manifesta nel 35-50% dei pz. trattati a dosi abituali, 100-150 mg/die)

Tossicità G.I.: anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, ulcere peptiche, emorragie gastriche, perforazioni. Riportate anche pancreatiti.

Tossicità S.N.C.: severa emicrania frontale, stordimento e confusione mentale. Meno frequenti depressione grave, psicosi, allucinazioni.

Reazioni ematopoietiche: neutropenia e trombocitopenia

Ipersensibilità: eruzioni cutanee, orticaria, asma, ecc.

DERIVATI INDOLICIDERIVATI INDOLICI

SULINDAC

Profarmaco: lo stomaco non è esposto ad alte concentrazioni di farmaco attivo. Meno gastrolesivo dell’indometacina.

t1/2: 7 h (18 h il metabolita attivo)

Effetti collaterali: G.I., S.N.C., cutanei

ETODOLAC

Tossicità simile al sulindac. Minori effetti G.I.

Relativamente selettivo per la COX2

Utilizzato nell’analgesia postoperatoria

DERIVATI DELL’ACIDO DERIVATI DELL’ACIDO ETEROARILACETICOETEROARILACETICO

TOLMETIN

Meno efficace ma meglio tollerato dell’aspirina

KETOROLAC

Ottimo analgesico. Scarsamente antinfiammatorio

Effetti collaterali: soprattutto S.N.C. (sonnolenza, confusione mentale,

cefalea)

Uso nel dolore post-operatorio e nel dolore cronico (anche neoplastico)

DERIVATI DELL’ACIDO DERIVATI DELL’ACIDO ETEROARILACETICOETEROARILACETICO

DICLOFENAC

Ottimo antinfiammatorio

(anche per effetto diretto sui leucociti: riduzione acido arachidonico)

Si accumula nel liquido sinoviale

t1/2: 1-2 h (ma l’effetto dura più a lungo)

Effetti collaterali: effetti G.I.

aumento transaminasi (solitamente asintomatico)

ritenzione di liquidi

Trattamento a lungo termine di A.R., osteoartrite, spondilite anchilosante

DERIVATI PIRAZOLONICIDERIVATI PIRAZOLONICI

FENILBUTAZONE

FENAZONE (ANTIPIRINA)

AMINOPIRINA

PROPILFENAZONE (Saridon)

DIPIRONE, METAMIZOLO (Novalgina, Nisidina)

Rischio di agranulocitosi irreversibile!

PIROXICAMPIROXICAM

Emivita: 50 h

Concentrazioni sinoviali simili a quelle plasmatiche

Inibizione dell’attivazione leucocitaria

Risposte terapeutiche massime dopo due settimane

Meglio tollerata dell’indometacina. Effetti collaterali spt. G.I.

Uso in terapia a lungo termine di A.R. ed osteoartrite

NIMESULIDENIMESULIDE

Selettività relativa per COX2. In realtà scarsa

inibizione COX.

Proprietà antiossidanti ed inibizione attivazione

leucocitaria.

Possibile uso anche in soggetti con

ipersensibilità all’aspirina.

[Abbastanza ben tollerato].

Effetti collaterali: G.I., S.N.C., cute

Rischio di epatopatie per uso cronico!

Non

INIBITORI SELETTIVI DELLA INIBITORI SELETTIVI DELLA COX2COX2

CELECOXIB, ROFECOXIB, VALDECOXIB, ETORICOXIB, ecc.

Frutto di drug design: sviluppo in base ai dati X-ray di COX2

Antinfiammatori, analgesici, antipiretici

Efficacia antinfiammatoria simile a quella dei FANS non selettivi

Altre indicazioni:

Prevenzione Ca colon

Prevenzione della malattia di Alzheimer?

RUOLO DELLA COX2 NEI RUOLO DELLA COX2 NEI TESSUTI NORMALITESSUTI NORMALI

RENE (macula densa)

Espressione indotta dalla restrizione sodica

Ruolo nella regolazione della sodiemia, volemia, pressione arteriosa

[topi COX2 -/- hanno gravi anomalie della funzione renale]

ENDOTELIO

80% della produzione di PGI2 dipende dalla COX2

(mentre la produzione di TxA2 dipende dalla COX1)

RUOLO DELLA COX2 NEI RUOLO DELLA COX2 NEI TESSUTI NORMALITESSUTI NORMALI

OVAIO

L’inibizione della COX2 previene l’ovulazione

TUBO GASTROENTERICO

COX2 scarsamente espressa in individui sani, ma indotta

dall’infezione con H. pilori, o in seguito ad infiammazione

LA COX2 E’ COINVOLTA IN PROCESSI FISIOLOGICILA COX2 E’ COINVOLTA IN PROCESSI FISIOLOGICI

Inibizione della sintesi di prostaciclina da parte del celecoxib

ALCUNI FENOMENI INFIAMMATORI ALCUNI FENOMENI INFIAMMATORI

SONO MEDIATI DALLA COX1SONO MEDIATI DALLA COX1

CO

X2

sele

ttiv

oin

dom

etac

ina

L’inibizione della COX2

non riduce l’infiltrato

leucocitario

ESPRESSIONE DELLA COX-2 ESPRESSIONE DELLA COX-2 NELL’ENDOTELIO DELLA CAROTIDENELL’ENDOTELIO DELLA CAROTIDE

Controllo Post-legatura

INIBITORI SELETTIVI DELLA INIBITORI SELETTIVI DELLA COX2COX2

EFFETTI COLLATERALI

Minore danneggiamento della mucosa

gastrointestinale

Dispepsia: ridotta ma non eliminata

La tossicità renale è simile

Non dati sufficienti rispetto all’asma bronchiale

AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE

Inibizione dell’ovulazione?

RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED INIBITORI COX-2INIBITORI COX-2

(MI or stroke)

RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED INIBITORI COX NON SELETTIVIINIBITORI COX NON SELETTIVI