DIAGNOSI DI DIABETE IN ETA’ PEDIATRICA

(Storia di un’ iperglicemia occasionale)

Maurizio Vanelli

Glicemie occasionali nell' anamnesi di 22 bambini divenuti diabetici

50

100

150

0255075100125150175200225

Giorni dalla diagnosi di DIM

Glic

em

ia (

mg

/dl)

Vanelli, ESPE, Zurigo, 1986

STORIA NATURALE DEL DIABETE TIPO 1

100%

10%

-C

EL

LS

Prevenzione primaria Screening immo-endocrinoPrevenzione secondaria

Terapia con insulina

Suscettibilita’ genetica

Processo autoimmunitario

Diabete clinico

Patrimonio betacellulare

Cause Scatenanti

sconosciute

LATENZA ANNI MESI

GADA, IA2A, IAA

RIDOTTA FPIR

IPERGLICEMIE

SETTIMANE

Diabetici Laboratorio

1 102 mg/dl 110 mg/dl

2 107 110

3 104 110

4 109 110

5 108 110

6 111 110

7 103 110

8 106 110

9 105 110

10 107 110

Glicemie dei bambini con diabete a digiuno vs valore max normale del laboratorio

Qual è il valore normale della glicemia a digiuno nel bambino?

Glicemie capillari a digiunoin 243 bambini normali

0255075

100125

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Età (anni)

Glic

emia

(mg/

dl)

Valore medio 84, max 98; min.72

(Vanelli, Parma, 1987)

Paziente Eta’ GM (mg/dl)

HbA1c (%)

DR FPIR (uU/ml)

Ab Follow up

12-32 m

1 M 6,5 110 6,8 3/4 42 ICA ++

DM1 (28 m)

2 M 12,4 107 6,1 3/x 82 --

3 F 8,2 109 5,8 3/4 52 ICA + IGT

4 M 10,3 104 6,7 x/4 74 --

5 F 9,0 106 5,9 3/4 46 -- Glico- su ria

Follow-up di 5/115 bambini con iperglicemia a digiuno

(Vanelli, Parma, 1990)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

Parma, 1991-2001

Criteri di arruolamento:

- età 1-18 anni- nessuna familiarità per diabete tipo 1- non obesi- nessun trattamento farmacologico- glicemia a digiuno > 100 mg/dl confermata

Indagini: IVGTT (FPIR), HLA, ICA, GAD, IA2A(Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

Parma, 1991-2001

10 anni: 748 bambini 9.0±3.0 a.

Follow-up 1 mese-7anni

(Diabetes Care, 2001)

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

Parma, 1991-2001

ICA 5UI = 50/498 (10%)

GAD + = 23/465 (4,9%)

IAA + = 19/408 (4,6%)

IA-2A + = 16/410 (3,9%)

FPIR < 1° centile (53 mU/mL) = 105/409 (25,6%)

(Diabetes Care, 2001)

16 BAMBINI CON IGmO HANNO SVILUIPPATO DIABETE CLINICO

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

Parma, 1991-2001

(Diabetes Care, 2001)

SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

Parma, 1991-2001

(Diabetes Care, 2001

SIGNIFICATO PROGNOSTICO DEGLI Ab

Iperglicemie occasionali Studio nazionale

Parma, 1991-2001SIGNIFICATO PROGNOSTICO della FPIR in Ab +

Diagnosi clinica di MODY(Maturity Onset of Diabetes of the Young)

40% mutazione del gene codificante la glucochinasi

(Il deficit di glucochinasi causa una risposta dell’ insulina tardiva e quantitativamente inadeguata all’ aumento della glicemia)

250/819 (30,5%) b. senza markers per DIM avevano familiarità per DM2 ad ereditarietà autosomica dominante a alta penetranza

LA SORPRESA INATTESA

• Iperglicemia a digiuno e postprandiale di modesta entità

• Scarsa tendenza alla progressività dell’iperglicemia

• Comparsa precoce dell’iperglicemia

• Assenza di chetoacidosi

• Modica elevazione della HbA1c

• Minima incidenza di complicanze

• Rara necessità di trattamento

CARATTERISTICHE DEL MODY

  MODY 1 MODY 2 MODY 3 MODY 4 MODY 5 MODY 6 MODY X

Locus genetico

20q 7p 12q 13q 17q 2 Sconosciuto

Gene HNF – 4 GCK HNF –1 IPF-1 HNF –1 NeuroD1 Sconosciuto

Frequenza (% di famiglie MODY)

rara (10-65%)* (20-75%)* rara rara Rara (10-20%)*

Iperglicemia progressiv modesta progressiva progressiva modesta / progressiva modesta non definita

Organi interessati

pancreas /fegato

pancreas /fegato

pancreas / rene /altro?

pancreas / altro?

pancreas /

rene/ altro?pancreas/

altro

pancreas /eterogeneo?

Età minima diagnosi

prepuberale prima infanzia

prepuberale neonatale(omozigote) giov.

adulta (eterozigote)

non definita giovane adulto

non definita

Terapia dieta/

insulina

dieta ipogl.orali /insulina

insulina (omoz) dieta

(eteroz)

dieta/

insulina- dieta/insulina

Complicanze frequenti rare frequenti rare rare non definite non definite

Sottotipi di MODY

* differente distribuzione nei vari Paesi, in base al reclutamento

Famiglia Se. C.

Simone, nato il 11-10-93Diagnosi all’età di 3 anni durante esami di routine

(Range 120-160mg/dl)

Iperglicemia.

Francesco, nato il 14-05-85Diagnosi all’età di 10 anni durante esami di routine

(Range 110-140mg/dl)

Mutazione accertataMODY2

Testata. Non mutante

Testata. Non mutante

(F. Prisco, NA, pgc)

Iperglicemia occasionaleIperglicemia occasionale

Diabete tipo 2Diabete tipo 2

Diabete tipo 1Diabete tipo 1MODYMODY

Diabete tipo 2Nel bambino

Trend ingravescente:

USA:• Cincinnati study: in 10 anni, incidenza aumentata x 10 (7.2:100.000) (J Pediatr 1996)

• Arkansas study : in 10 anni, incidenza aumentata x 8,5 (Diabetes Care 1999)

Giappone:

• Tokyo study: dal 7.3 al 13.9:100.000 (1976-1995)

(Diabetes Care 2000)

Diabete tipo 2 - Interventi

L’ urgenza di intervenire

Follow-up di giovani adulti (18-33 anni) con diagnosi di Diabete tipo 2 a < 17 anni:

• Mortalità 9,0%

• Dialisi 6,3%

• Aborti 38,0%

Diabete tipo 2

Esordio silenzioso e insidioso

Diabete tipo 1 Diabete tipo 2

Iperglicemia Iperglicemia

Deficit di insulina Insulinemia normale o elevata

Perdita di peso rapida e importante

Nessuna (±) di peso

Chetoacidosi Cheto(acidosi) variabile

Polidipsia +++ Polidipsia ± presente

Poliuria +++ Poliuria ± presente

Polifagia ++ Polifagia ± presente

Obesità o sovrappeso ± Obesità o sovrappeso+++

Familiarità sporadica Familiarità +++

No acanthosis nigricans Acanthosis nigricans +++

Copatologie autoimmunitarie Copatologie metaboliche

Diabete tipo 2

Alessandro, 18 anni

Acanthosis Nigricans

Sabrin, 12 anni

Iulio, 16 anni

Presente nel 7% dei soggetti in età scolare

Diabete tipo 2

La diagnosi

1. Sintomi di diabete + glicemia casuale 200 mg/dl

2. Confermata glicemia a digiuno 126 mg/dl

3. Glicemia 200 mg/dl 2 ore durante OGTT (75 g)

(Diabetes Care, 2003)

Diabete tipo 2

Prevenzione primaria: screening dei soggetti a rischio

• CHI? Bambini e adolescenti con BMI > 90° o EP>100% con almeno 2 fattori di rischio (familiarità, acanthosis, ipertensione, ovaio policistico, etnia)

• QUANDO?

All’ età di 10 a. o all’ esordio della pubertà se < 10 a. Almeno 1 volta all’ anno

• COME?

In ambulatorio: GM (capillare) a digiuno e post-prandiale Impaired fasting glucose (IFG): 110-125 mg/dl Impaired glucose tolerance (IGT): 140-195 mg/dl

Iperglicemia occasionaleIperglicemia occasionale

Diabete tipo 2Diabete tipo 2

Diabete tipo 1Diabete tipo 1MODYMODY

DIDMOADDIDMOAD

DIDMOAD:

• Diabetes insipidus (70%)

• Diabetes mellitus (tardivo)

• Optic atrophy

• Deafness(±)

DIABETE:

• insulinotrattato

• non legato a HLA

• assenza di Ab

• Complicanze tardive

DIDMOAD (S. Wolfram):

• forma monogenica a trasmissione autosomica recessiva

• Gene mutato: WS1/WS2 dei cromosoma 4p e 4q

Iperglicemia occasionaleIperglicemia occasionale

Diabete tipo 2Diabete tipo 2

Diabete MitocondrialeDiabete Mitocondriale

Diabete tipo 1Diabete tipo 1MODYMODY

S. di WolframS. di Wolfram

MITOCONDRIOQUANDO LA CENTRALE ENERGETICA

SI FERMA

SEGNI E SINTOMI PER ORGANO E APPARATO NELLE MALATTIE MITOCONDRIALI

ITER DIAGNOSTICO DELLA IPERGLICEMIA OCCASIONALE

Iperglicemia a digiuno (almeno 2 valori >100 mg/dl)

ANAMNESI

Marker immunologici (ICA, GADA, IA-2A, IAA)

NEGATIVI

Indagini genetiche

MODY

Indagini genetiche

MODY

Familiarità diabete(autos. dominante)

Familiarità diabete(autos. dominante)

Atrofia ottica/Diabete insipido/Sordità nervosa

Atrofia ottica/Diabete insipido/Sordità nervosa

Indagini genetiche S. Wolfram

Indagini genetiche S. Wolfram

Familiarità diabete

obesità, acanthosis, etc.

Familiarità diabete

obesità, acanthosis, etc.

Diabete tipo 2Diabete tipo 2

Familiarità

pat. mitocondriale

Familiarità

pat. mitocondriale

Indagini genetiche

mitocondrio

Indagini genetiche

mitocondrio

POSITIVI

Diabetetipo 1

autoimmune

… e dire che eravamo partiti da un’

IPERGLICEMIA

osservata per caso…