Diabete e malattiereumatiche: una

relazione complessa e non casuale

Roberto TrevisanDirettore UOC Malattie Endocrine –

DiabetologiaASST – Papa Giovanni XXIII; bergamo

Diabete e malattie reumatiche: unarelazione “complessa” e non “casuale”

Corridoio Reumatologia

Corridoio Diabetologia

Corridoio Diabetologia

Diabetes mellitus risk factors in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis

• The pooled risk estimate of 11 case-control studies showed a statistically significant increased risk of DM prevalence among RA individuals (OR=1.40, 95% CI: 1.34–1.47).

• The pooled risk estimate of 8 cohort studies also showed a statistically significant increasing risk of DM (RR=1.43, 95%CI: 1.38–1.47).

• In a subgroup analysis for case-control studies, the pooled risk estimate of individuals with RA increased the incidence of T1DM (type 1 diabetes mellitus) and the incidence of T2DM (type 2 diabetes mellitus) (OR, 4.78 vs. 1.41).

• In a subgroup analysis for cohort studies, RA was also found to have a statistically significant increasing risk of T2DM (RR=1.24, 95%CI: 1.14–1.35).

Clin Exp Rheumatol. 2015; 33(1):115-21

La risposta alla terapiapredice il rischio di sviluppare diabete di tipo 2

Risk factors for atherosclerosis in patients with autoimmune rheumatic diseases

• Age• The disease itself

– Higher severity– Corticosteroids (high daily doses > 7.5e10 mg a day, high

cumulative doses)• Male gender• Hypertension• Diabetes• The metabolic syndrome• Hyperlipidemia (total cholesterol, LDL)• Biomarkers: ESR, CRP, piHDL, OxLDL,

Hyperhomocysteinemia, etc

DIABETE DI TIPO 1

DIABETE DI TIPO 2

Le due facce del diabete

PRIMA RELAZIONE COMPLESSA E NON CASUALE

• autoimmunità

A genetic polymorphisms in programmed cell death 1 (PDCD1 or PD1) are associated with susceptibility to

rheumatoid arthritis (RA), ankylosing spondylitis (AS), and type 1 diabetes (T1D)

Z Rheumatol 2014 · 74:230–239

SECONDA RELAZIONE COMPLESSA E NON CASUALE

• La patogenesi del diabete di tipo 2 è più complessa di quantotradizionalmente suggerito

Suscettibilità Genetica

Insulino-ResistenzaSecrezione InsulinicaCapacità b-CellulareObesità

Fattori di Progressione

Obesità (↑ FFA, Adipochine)Insulto b-Cellulare (↑ glucosio/FFA)DietaEtà / Sedentarietà

DiabeteTipo 2

Background genetico

Alterazioni biologiche

Sintomi clinici

Complicanze vascolari

NGT

Donath et al. 2011

Type 2 diabetes as an inflammatory disease

Insulino-resistenza, sindrome metabolica e stato pro-infiammatorio.

Immune responses and pro-inflammatory molecules that promote atherosclerosis in autoimmunity and in persons without

autoimmune diseases

A. Immune cells and moleculesA. Autoantibodies (to Hsp65, OxLDL, cardiolipin, Beta2 glycoprotein1, DNA,

HDL, Apolipoprotein A1, lipoprotein lipase)– Autoreactive T cells (recognizing Hsp, beta2 glycoprotein 1), including

CD4+CD28- Th1-type cells in the arteries of patients with RA

B. Markers of Predisposition to Atherosclerosis• Pro-inflammatory HDL (piHDL)• OxLDL• ESR• CRP• Homocysteine• OxDNA• Chemokines (MCP-1)• Cytokines (IL-1b, TNFa, IFNg and others)

Journal of Immunology ResearchVolume 2014

• 10,061 patients with previous myocardial infarction and a high-sensitivity C-reactive protein level > 2 mg/L.

• 40% of the pts with DIABETES• The trial compared three doses of canakinumab (50 mg, 150 mg, and 300

mg, administered subcutaneously every 3 months) with placebo.

Effects of Canakinumab, as Compared with Placebo, on PlasmaLevels of High-Sensitivity C-Reactive Protein

Cumulative incidence of the primary end point of nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or cardiovascular death in

the placebo group versus canakinumab

Antiinflammatorytherapy targeting the interleukin-1β innate immunity pathwaywith canakinumab at a dose of 150 mg every 3 months led to a significantly lowerrate of recurrent cardiovascular events than placebo, independent of lipid-level lowering.

TERZA RELAZIONE COMPLESSA E NON CASUALE

• Le alterazione metaboliche del diabete siassociano ad alterazioni del metabolismoosteo-articolare

Diabete

Sistemaimmune

Tubodigerente

Apparato osteoarticolareCute Gonadi

Cervello

Diabete: danno d’organo sistemico

Occhio (retina) Rene

Cuore & VasiNervi

Prevalence of Diagnosed Arthritis and Arthritis-Attributable Activity Limitation Among Adults With and Without Diagnosed Diabetes: United States, 2008–2010

• Comparing those with versus without DM, the prevalence of arthritis was 44% significantly higher, and AAAL proportion among adults with arthritis was 21% significantly higher, even after adjusting for age, sex, race, ethnicity, education level, BMI level, and physical activity level.

Diabetes Care 35:1686–1691, 2012

Diabetes Is an Independent Predictor forSevere Osteoarthritis

Population-based cohort study with an age and sex-stratified random sample of 927 men and women aged 40–80 years and followed over 20 years (1990–2010).

Diabetes Care 36:403–409, 2013

hazard ratios(95% CI), 3.8 (2.1–6.8) (P,0.001) in an unadjusted analysis and 2.1 (1.1–3.8) (P = 0.023) afteradjustment for age, BMI, and other risk factors for OA.

QUARTA RELAZIONE COMPLESSA E NON CASUALE

• DIABETE E MALATTIE REUMATICHE COMPORTANO UN SIMILE AUMENTO DEL RISCHIO DI MORBILITA’ E MORTALITA’ CARDIOVASCOLARE

Cardiovascular event–free probability among non-diabetic controls, patients with type 2 diabetes (DM) , and

non-diabetic patients with rheumatoid arthritis (RA)

Years

Normals

DM

RA

Arthritis & Rheumatism 61, 2009, pp 1571–1579

HR: DM vs Normals 2.0RA vs Normals 2.2

Forest plot depicting the relative risk of MI in diabetic RA patients versus those without T2D

PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0117952 February 17, 2015

QUINTA RELAZIONE COMPLESSA E NON CASUALE

• IPERURICEMIA E GOTTA

Association Between Serum Uric Acid andDevelopment of Type 2 Diabetes

11 cohort studies (42,834 participants)

Kramer et al. Diabetes Care 32:1737–1742, 2009

Each 1 mg/dl increase in SUA resulted in a 17% increase in the risk of type 2 diabetes. The effect of a 1 mg/dl increment in SUA WAS comparable to a 1 kg/m2 increment in BMI.

SESTA RELAZIONE COMPLESSA E NON CASUALE

• IATROGENA– Il diabete da glicocorticoidi

Glucocorticoid effects on glucose homeostasis. The effects of cortisol on glucose homeostasis

in peripheral tissues

Diabete indotto da glicocorticoidiRACCOMANDAZIONI

• La diagnosi di diabete mellito indotto da steroidi sulla base della presenzadi due valori a digiuno uguali o superiori a 126 mg comporta la mancataidentificazione di una elevata percentuale di soggetti affetti.

• La diagnosi di diabete mellito indotto da steroidi dovrebbe essereeffettuata clinicamente sulla base della glicemia 2 ore dopo il pranzo.

• I soggetti diabetici, sottoposti a trattamento con steroidi, dovrebberoessere educati alla rilevazione della glicemia capillare soprattutto dopopranzo e prima di cena.

• La terapia insulinica rappresenta l’opzione terapeutica più sicura edefficace nei pazienti con iperglicemia associata a terapia steroidea.

• I farmaci agenti sull’asse incretinico, per il loro meccanismo d’azione e illoro profilo di sicurezza, potrebbero rappresentare un’opzione terapeuticaefficace nei pazienti con iperglicemia associata a terapia steroidea.

Standard di cura italiani del diabete - 2016

Calcolo della dose insulinica basato sulpeso e sulla dose di steroide

Endocr Pract 2009;15(5):469-74

NEI PAZIENTI INSULIN-NAÏVE:• Se glicemia post-prandiali elevate (> 180 mg/dl): INIZIARE CON 4U DI RAPIDA AI

PASTI• Se dopo correzione delle iperglicemie post-prandiali, la glicemia la mattino

permane elevata: INIZIARE TERAPIA CON GLARGINE (5-8U) da titolare

Aggiustamento della terapia insulinica in pazientiprecedentemente trattati con insulina, considerando loschema insulinico abituale e lo schema di terapia con

glucocorticoide

• Se il paziente è già in terapia insulinica si può continuare con la stessadose fino a riconoscere un pattern glicemico specifico che permette di fare adeguati aggiustamenti.

• In alternativa puo` essere utile stimare la dose di insulina da aggiungeresulla base del peso del paziente, della dose e del tipo di steroide e quindidistribuirla nell’arco della giornata a seconda dello schema insulinico in atto.

• Se la dose di glucocorticoidi varia e` necessario aggiustare anche la terapiainsulinica. La riduzione e/o sospensione della terapia con glucocorticoidi in pazienti in terapia insulinica si associa al rischio di sviluppare ipoglicemiase nel contempo non viene ridotta la terapia ipoglicemizzante in atto.

L’effetto iperglicemizzante dei glucocorticoidisomministrati per via intra-articolare, come iltriamcinolone, si osserva gia` dopo 2 ore neipazienti con diabete con un picco d’azione chevaria tra le 2-24 ore e una durata media di circa 2-3 giorni, estendibile fino ai 5-7 giorni.

Conclusioni:Diabete e malattie reumatiche: una relazione complessa e non casuale

• Ci sono elementi comuni nei processi autoimmuni del diabete di tipo 1 e di alcune malattie reumatiche.

• Meccanismi infiammatori comuni nelle malattie reumatiche sono anche coinvolti nella patogenesi del diabete e delle complicanze cardiovascolari.

• La terapia con glucorticoidi è causa più frequente di diabete in pazienti con malattie reumatiche.

• Anche se spesso è necessaria la terapia insulinica, i nuovi farmaci per la terapia del diabete di tipo 2 (GLP1-RA e SGLT2i) che riducono sostanzialmente il rischio cardiovascolare associato alla malattia diabetica hanno una chiara indicazione nei pazienti reumatici.

Grazie per la vostra attenzione!