MALATTIE REUMATICHE IN ITALIA (1)

Pazienti: 5.500.000 (1 italiano/10) Frequenza: 2° posto nella graduatoria di tutte le malattie (affezioni di

rilevanza sociale) Visite mediche: 50 milioni/anno: il 55% costituito da prime visite

Incidenza per età: - fino a 18 aa. 1% - da 19 a 60 18% - oltre i 60 81% Invalidità: il 25% delle pensioni di invalidità é dovuto a malattie reumatiche Prognosi: diagnosi precoce + terapia appropriata = risultati soddisfacenti.

In caso contrario il 50% dei pz. è invalidità permanente.

MALATTIE REUMATICHE: CLASSIFICAZIONE

EXTRA-ARTICOLARI

Sindrome fibromialgica

Periartrite

Tendinite

tenosinovite

DEGENERATIVE

Artrosi primaria

Artrosi secondaria

0 20 40 60 80

16

65

20

extra-articolari

degenerative

infiammatorie

%

REUMATISMI INFIAMMATORI

Da meccanismi autoimmunitari:

ARTRITE REUMATOIDE

SPONDILOARTRITI E ARTRITI SIERONEGATIVE: Spondilite anchilosante Artrite psoriasica M. di Reiter Artriti associate ad enteropatie croniche

CONNETTIVITI

Da agenti infettivi: ARTRITI INFETTIVE ARTRITI REATTIVE

Da alterazioni metaboliche:

ARTRITI DA MICROCRISTALLI

ARTRITE REUMATOIDE

Poliartrite cronica, simmetrica, erosiva, a carattere additivo e progressivo che evolve verso le deformità articolari e l'anchilosi.

• Prevalenza 0,5-1% della popolazione

• Incidenza annuale stimata

maschi 0.1-0.2 per 1000

Femmine 0.2-0.4 per 1000

•Le donne sono colpite 2 o 3 volte più degli uomini

•Colpisce tutte le età

•Picco di incidenza tra 45 e 65 anni o tra 15 e 30 anni

EPIDEMIOLOGIA

ISTOLOGICAMENTE CARATTERIZZATA DA … Immunoflogosi della membrana sinoviale con infiltrazione di linfociti e plasmacellule, noduli linfoidi ed ipertrofia villosa della stessa membrana (sinovite cronica proliferativa).

Tessuto esuberante detto "panno" che invade ed erode la cartilagine (artrite erosiva) ed il tessuto osseo subcondrale sconvolgendo così la struttura articolare, irreversibilmente.

Agenti infettivi

Superantigeni

Autoantigeni

2- ANTIGENI SCATENANTI 3- VIRUS HBV, EBV

Coxackie, Prvovirus B19

HTLV o altri retrovirus

4- BATTERI

Streptococco Clostridi Bacilli difteroidi Micobatteri Escherichia coli Micoplasmi Proteus mirabilis

MECCANISMO DIRETTO

INFEZIONE ARTICOLARE

CROSS-REATTIVITÀ TRA AG MICROBICI ED AUTOAG ARTICOLARI

MECCANISMO INDIRETTO

NELL’AR SI VERIFICA UNO SQUILIBRO TRA CITOCHINE PRO ED ANTI-INFIAMMATORIE

EFFECTS ON THE VASCULATURE

• UPREGULATES ADHESION RECEPTORS (ICAM-1, VCAM-1, E-SELECTIN) VIA ACTIVATION OF NF-KB

• STIMULATES ANGIOGENESIS

• PROMOTES THE ENDOTHELIUM PROCOAGULANT ACTIVITIES (E.G., STIMULATES TISSUE FACTOR PRODUCTION, DOWN-MODULATES THROMBOMODULIN)

Effects on cells

• ACTIVATES LYMPHOCYTES, NEUTROPHILS

• INDUCES PROLIFERATION OF FIBROBLASTS

Effects on mediators

induces

• SYNTHESIS OF PROINFLAMMATORY CYTOKINES (E.G., IL-1, IL6, GM-CSF).

• SYNTHESIS OF PROINFLAMMATORY CHEMOKINES (RANTES, IL-8, MIP-1A, MCP-1)

• PG, LT, PAF, NO, REACTIVE OXYGEN SPECIES

• SYNTHESIS OF METALLOPROTEINASES THAT MEDIATE BONE AND CARTILAGE DESTRUCTION

Other effects

• PAIN

• FEVER

• CACHEXIA

•MOBILIZATION OF CALCIUM FROM BONE

TNFa

COME SI DIAGNOSTICA L’ARTRITE REUMATOIDE?

1. VALUTAZIONE CLINICA

2. VALUTAZIONE RADIOGRAFICA

3. ESAMI DI LABORATORIO (CHIMICA, AUTOANTICORPI)

DIAGNOSI

E’ facile da formulare nelle fasi avanzate della malattia, quando le alterazioni articolari sono obiettivamente e radiologicamente evolute.

E’ più complessa nelle fasi iniziali, quando sarebbe più utile intervenire

terapeuticamente.

MANIFESTAZIONE CLINICA DELL’AR

NELLA FASE PRECOCE (ESORDIO, EARLY DISEASE)

tumefazione e dolore bilaterale e

simmetrico delle piccole articolazioni; coinvolgimento prevalente delle mani, polsi,

gomiti, ginocchia, piedi; rigidità (± dolore) al risveglio mattutino, di

durata prolungata (oltre 1 ora) che si riduce con il movimento e riscaldamento delle articolazioni;

febbricola, malessere e astenia non sono infrequenti.

Segni di allarme per il rapido invio dallo specialista Più di 3 articolazioni tumefatte Dolore alla pressione laterale sulle MCF o MTF Rigidità mattutina > 30’

!

INTERESSAMENTO DELLE DIVERSE ARTICOLAZIONI IN ORDINE DI FREQUENZA (%)

Polsi 85% Art. metacarpo-falangee 80% Ginocchia 80% Art. metatarso-falangee 70% Art. interfalangee prossimali 70% Gomiti 65% Art. scapolo-omerali 60% Art. tibio-tarsiche 40% Art. atlanto-occipitale 30% Art. medio-tarsiche 25% Art. coxo-femorali 25% Art. acromio-clavicolari 20% Art. temporo- mandibolari 20% Art. talo-calcaneari 10% Art. sterno-clavicolari 5%

MANIFESTAZIONI ARTICOLARI TARDIVE …

MANI prevalente interessamento delle articolazioni IFP e MCF

deviazione ulnare delle dita “a colpo di vento”

dita “en boutonnière”: iperflessione delle IFP e iperestensione delle IFD

dita “a collo di cigno”: iperflessione delle IFD e iperestensione delle IFP

pollice “a zeta”: iperflessione della MCF I dito e iperestensione della interfalangea

mano “a gobba di dromedario”: sublussazione volare dei metacarpi sul carpo

mano “a gobba di cammello”: sublussazione volare dei metacarpi sul carpo con sublussazione volare delle falangi prossimali sulle teste metacarpali

POLSI

Sindrome del “caput ulnae”: sublussazione dorsale dell’estremità distale dell’ulna

Segno del “tasto di pianoforte”; riduzione manuale temporanea di tale sublussazione

Mano “benedicente”: rottura del tendine estensore del V dito

MANIFESTAZIONI ARTICOLARI

GOMITI Articolazioni radio-omerali e ulno-omerali limitazione dolorosa del movimento di estensione

SPALLE coinvolte frequentemente dolore, dolorabilità alla mobilizzazione, limitazione funzionale

MANIFESTAZIONI ARTICOLARI

ARTICOLAZIONI COXOFEMORALI Colpite nel 25-30% dei casi GINOCCHIO Coinvolgimento frequente e precoce Cisti sinoviali a livello del cavo popliteo (cisti di Baker) Rapida evoluzione in anchilosi

PIEDI Vengono colpiti frequentemente, in particolare le MTF L’avampiede é coinvolto con più frequenza rispetto al tarso e al

retropiede Aspetto “triangolare” dell’avampiede: sublussazione metatarsofalangee

e progressivo valgismo dell’alluce. Dita a “martello”: iperestensione delle MTF e flessione delle IF

Limitazione nella flessoestensione del piede

MANIFESTAZIONI ARTICOLARI

COLONNA CERVICALE

Localizzazione non frequente

Sinovite dell’articolazione atlantodontoidea con conseguente erosioni del dente dell’epistrofeo

MANIFESTAZIONI ARTICOLARI

MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI

CUTE noduli reumatoidi vasculite

POLMONI: pleurite pneumopatia nodulare fibrosi polmonare diffusa bronchiolite

CUORE: pericardite lesioni endocardiche e miocardiche vasculite coronarica

OCCHIO Scleriti Episcleriti Uveiti Xeroftalmia

RENE: iatrogeno vasculite reumatoide Amiloidosi

SISTEMA NERVOSO: sindromi da intrappolamento neuropatia sensitiva distale raramente noduli reumatoidi a carico del sistema nervoso centrale

SINDROME DEL TUNNEL CARPALE

CAUSE

STENOSI DEL CANALE CARPALE

• Ossea: conseguente a frattura delle ossa del carpo

• Cicatriziale: esito di interventi chirurgici o traumi

AUMENTO DEL CONTENUTO DEL CANALE

• Tenosinoviti infiammatorie: associato ad AR nel 30% dei casi

• Edemi locali:

– gravidanza

– allattamento

– ipotiroidismo

– amiloidosi

• Idiopatico: anomalo decorso o inserzione dei muscoli o tendini che delimitano il canale

SINTOMI

Parestesie e distestesie nel territorio del n. mediano

Dolore

Intensità ingravescente, più frequente di notte

Perdita della gnosi tattile e della forza di presa

Andamento retrogrado fino alla spalla

ESAME OBIETTIVO

disturbi della motilità dell’opponente del pollice e dell’abduttore

(difficoltà ad eseguire la “pinza”)

amiotrofia dell’eminenza tenar

tumefazione della superficie volare del carpo

DIAGNOSI

tests: segno di Tinel, di Phalen, sfigmomanometro > PA sist.

EMG: alterata velocità di conduzione del n. mediano

Rx colonna cervicale

DAS 28

•Tender joint count

•swollen joint count

•VES (mm/h)

•VAS general health patient (mm)

1. La ricerca delle erosioni nei pazienti con artrite cronica costituisce una delle principali indicazioni all'esame radiologico convenzionale. Nell'artrite reumatoide le erosioni appaiono come soluzioni nette di continuità dell'osso corticale.

2. Osteopenia iuxta-articolare e riduzione dello spazio articolare

3. Microcisti subcondrali 4. Sublussazione con deviazione ulnare delle falangi 5. Anchilosi ossea e deformazioni

ESAME RADIOGRAFICO

VES e PCR FIBRINOGENO ELETTROFORESI E INDICI DI INFIAMMAZIONE •Ferritina •Aptoglobina •Ipergammaglobulinemia •Proteina C Reattiva (PCR) (correla con la gravità dell’infiammazione sistemica) •Incremento della VES (Velocità di EritroSedimentazione)

EMOCROMO COMPLETO:

•Trombocitemia •Può essere presente eosinofilia (generalmente <15% dei leucociti) •Neutrofilia •Anemia - riduzione della produzione midollare di emazie conseguente a flogosi cronica (sideremia ridotta, ferritina elevata) ANALISI DEL LIQUIDO SINOVIALE (LS) •si presenta torbido e con elevata concentrazione proteica, il glucosio è normale; non rilevabili cristalli (diagnosi differenziale con gotta e condrocalcinosi) •Leucociti 5K-50K/µl, PMN prevalenti •Decremento, rispetto al siero, dei livelli di C3 e C4

ESAMI DI LABORATORIO

URINE (PROTEINE/SEDIMENTO)

FUNZIONE RENALE e EPATICA

GLICEMIA URICEMIA

COLESTEROLO TRIGLICERIDI

CREATININFOSFOCHINASI

ORMONI TIROIDEI

MARKERS EPATITE B e C

..ANCORA ESAMI …

FATTORE REUMATOIDE

Anticorpi antiglobuline prodotti dalle plasmacellule della membrana sinoviale sono rivolti contro la porzione Fc delle IgG

… ma anche IgG

Possono essere di tipo IgM (tipo più frequente)

Ipotesi di formazione: reazione contro il determinante antigenico dell‘Fc delle IgG: alterazione della struttura molecolare delle IgG (secondaria alla reazione ag-ab ?)

AR 70%

LES 40%

Crioglobulinemia >90%

INFEZIONI (enodocarditi, epatiti, TBC, virosi acute, parassitosi)

…

MISCELLANEA: cirrosi, sarcoidosi, infarto miocardico, post vaccini, tumori, anziani

…

MALATTIE POLMONARI: fibrosi interstiziale, bronchiti croniche, silicosi

IL FATTORE REUMATOIDE PUÒ ESSERE RISCONTRATO IN MOLTE PATOLOGIE

…Solo il 30% dei soggetti con positività

dei Fattori Reumatoidi sviluppa

realmente AR

PIU’ FREQUENTE IN PAZIENTI CON: • NODULI REUMATOIDI • COMPLICANZE VASCOLITICHE • GRAVI EROSIONI OSSEE • NELLE VARIANTI DELLA MALATTIA: S. FELTY, S. CAPLAN

AUTOANTICORPI ASSOCIATI ALL’AR

Anti-RA33 (autoanticorpi rivolti verso la proteina hnRNP A2)

Anti-calpastatina

Anti-p68 (autoanticorpi rivolti verso la proteina da stress p68)

Anti-Sa (Sa è un Ag di 50Kd costituito da vimentina citrullinata)

Anti-fattori perinucleari

Anti-CCP (anti-citrullina)

Anti-CCP

Autoanticorpi diretti contro proteine citrullinate.

Riconoscono una proteina epiteliale coinvolta nell’organizzazione

delle strutture citoscheletriche, chiamata filaggrina.

Durante la differenziazione delle cellule epiteliali tale proteina è

soggetta ad una modificazione enzimatica post-trascrizionale che

comporta la sostituzione di circa il 20% dei residui di arginina con

altri di citrullina.

Tale conversione sembra avere un ruolo fondamentale nella

immunogenicità della filaggrina.

La filaggrina non è presente a livello sinoviale, mentre sarebbero

presenti altre proteine citrullinate.

SENSIBILITÀ, SPECIFICITÀ E VALORE PREDITTIVO DI ANTI-CCP E FR

Sensibilità %

Specificità %

PPV %

NPV %

a-CCP 40 98 89 79

FR 62 85 63 83

a-CCP o FR

70 83 64 86

a-CCP e FR 33 99.6 97 77

UTILITÀ E IMPIEGO DEGLI ANTI-CCP

L’associazione di FR-IgM e anticorpi anti-CCP ha una specificità diagnostica vicina al 100%

Gli anti-CCP sono presenti già nelle fasi precoci di malattia

Gli anti-CCP sono predittivi per artrite persistente erosiva

CRITERI CLASSIFICATIVI ACR DELL'ARTRITE REUMATOIDE

Rigidità mattutina Rigidità mattutina in ed attorno alle articolazioni della durata maggiore di un’ora prima del massimo miglioramento.

Artrite in almeno 3 articolazioni* Tumefazione dei tessuti molli o versamento endoarticolare osservati da un medico e presenti simultaneamente per almeno 6 settimane.

Artrite della mano Polso, articolazioni metacarpo-falangee o interfalangee prossimali

Artrite simmetrica Interessamento simmetrico di almeno una articolazione per almeno 6 settimane.

Noduli reumatoidi Noduli sottocutanei presenti sulle prominenze ossee e sulle superfici estensorie ed osservati da un medico

Fattore reumatoide positivo E' presente in meno del 5% dei controlli

Modificazioni radiologiche tipiche

Del polso e della mano, viste in proezione antero-posteriore; devono includere erosioni o decalcificazioni localizzate in o più marcate in sede adiacente alle articolazioni coinvolte (le alterazioni artrosiche non sono qualificanti).

“The criteria were not useful for predicting RA in patients with arthritis onset within one year. Some patients who met the criteria at baseline, after 2 years did not have RA”

A. Sraux et al. Arthritis and Rheum 2001; 44: 2485-91

ARTRITE ALL’ESORDIO

AR A LENTA EVOLUZIONE ARTRITE

TRANSITORIA A RISOLUZIONE SPONTANEA

ARTRITE REUMATOIDE AGGRESSIVA

FATTORI PROGNOSTICI SFAVOREVOLI NELL’ARTRITE REUMATOIDE ALL’ESORDIO

• Elevato numero di articolazioni dolenti/tumefatte

• Elevati valori della VES e della PCR

• Piastrinosi

• Positività del Fattore Reumatoide

• Precoce comparsa di erosioni

• Importante incapacità funzionale, disabilità

• Avverse condizioni socio-economiche

• Basso grado di scolarità

AR E INABILITÀ LAVORATIVA

Follow-up in anni % inabilità

1 anno 15-30

3 anni 30-40

10 anni 50

20 anni 80

L’INABILITA’ : MAGGIOR RESPONSABILE DEI COSTI DELL’AR

Fries JF. Ann Rheum Dus 1999; 58 (suppl1): 186-189

MORTALITA’

31%

17%13%

39%

Malattiacardiovascolare

Infezioni

Neoplasie

Altro

GOALS NELLA TERAPIA DELL’ARTRITE REUMATOIDE

•RIDURRE DOLORE ED INFIAMMAZIONE

•MIGLIORARE LA FUNZIONE FISICA

•RITARDARE LA PROGRESSIONE DEL DANNO ARTICOLARE

•INDURRE LA REMISSIONE

•AUMENTARE LA SOPRAVVIVENZA

ARTRITE REUMATOIDE:

EVOLUZIONE DELL’APPROCCIO TERAPEUTICO

1900 1990 2000 1920

TERAPIA CON SINGOLO

FARMACO

1960

PIRAMIDE

TERAPEUTICA

INVERSIONE DELLA PIRAMIDE

TERAPIA AGGRESSIVA

TERAPIA DI COMBINAZIONE

TERAPIA PRECOCE

TERAPIE BIOLOGICHE

PROGRESSIONE DEL DANNO RADIOLOGICO NELL’ARTRITE REUMATOIDE

Tutti i parametri radiologici impiegati per rilevare il danno articolare dimostrano un’analoga progressione. Il danno si instaura con maggiore velocità nei primi anni di malattia.

precoce stabilizzata

Stadio finale

LE LINEE GUIDA ACR SUGGERISCONO DI INIZIARE MOLTO PRECOCEMENTE LA TERAPIA PER LIMITARE IL

DANNO ARTICOLARE

Esordio di

AR

Finestra di

opportunità

2. Van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol. 1995:34(supp 2):74-78.

3. Sundy SS, St. Clair EW. J Musculoskel Med. 2002;19:395-403.

QUALI FARMACI UTILIZZARE IN CORSO DI AR?

FANS: valutare possibili effetti collaterali a carico di stomaco e rene.

CCS per os: Impiego a piccole dosi (< 7,5 mg/die).

Salazopirina: è il farmaco dotato di minore tossicità e ha una buona efficacia sull’artrite periferica.

Idrossiclorochina: efficace nelle forme lievi; effetto benefico sul metabolismo lipidico e glicemico

MTX: va considerato di prima scelta nelle forme moderate-severe che richiedono sin dall’esordio una terapia di fondo.

CsA: sembra essere dotata di una efficacia sull’artrite pari al MTX.

Leflunomide: utilizzato nelle forme moderate severe in alternativa al MTX.

Azatioprina: solo nelle forme refrattarie, spesso nell’ambito di terapie combinate.

ALGORITMO TERAPEUTICO

• Inquadramento diagnostico • Valutazione basale della attività di malattia e degli indicatori prognostici sfavorevoli • Inizio del trattamento • Informazione ed educazione del paziente

AR ATTIVA NON EROSIVA EROSIVA

IDROSSICLOROCHINA • MTX • SSZ • CsA • LFN

Mancata risposta

AR AGGRESSIVA DMARDs

+ farmaco biologico

Citochina

infiammatoria Recettore

cithochina

Recettore

solubile

Anticorpo

monclonale

Receptor

antagonist

Anticorpo

monclonale

INFLIXIMAB/ADALIMUMAB

ETANERCEPT

IL-1 RA

INFLIXIMAB

Anticorpo monoclonale

chimerico IgG1

Alta affinità di legame per

il TNF-alfa (Ka=1010)

75% regione umana, 25%

regione murina

Agisce sia sul TNF-alfa

solubile che su quello di

membrana

ADALIMUMAB Indistinguibile per struttura e

funzionalità dalle Ig umane

(IgG1).

Agisce bloccando l’interazione tra

il TNF-alfa ed i suoi recettori

specifici di superficie p55 e p75.

Dose standard 40 mg ogni 2

settimane

Per via sottocutanea

ETANERCEPT Proteina di fusione costituita da porzione del recettore p75 del TNF e da porzione Fc delle IgG

Dose standard 50 mg/settimana

ANAKIRA:IL-1RA Recombinant anti-inflammatory protein

Differs from human IL-1ra by addition of an N-terminal methionine

Biologic activity identical to endogenous human IL-1ra

Competitive antagonist to IL-1a and IL-1b

Short half-life

Patients With Active Rheumatoid Arthritis Have Elevated Plasma Levels of IL-1b 120

100

60

40

20

0

80

Control Patients

Active Rheumatoid Arthritis Patients

Pla

sm

a IL

-1b

(p

g/m

L)

Eastgate JA, et al. Lancet. 1988;2:706-709.

RACCOMANDAZIONI SULL’USO DEI BIOLOGICI

NELL’ARTRITE REUMATOIDE

DAS 28

•Tender joint count

•swollen joint count

•VES (mm/h)

•VAS general health patient (mm)

CRITERI DI INCLUSIONE

•Forma attiva di malattia (DAS > 3.7 o DAS28 > 5.1) che abbiano già effettuato terapia con MTX ad almeno 15 mg/set per almeno 12 settimane •articolazioni tumefatte > 9-10 •VES>50 •HAQ > 1.60

E’ richiesta una riduzione di almeno 0,6 pt rispetto ai valori iniziali di DAS.

Ed il raggiungimento di un valore assoluto di DAS < 3,7 o di DAS28 < 5,1

DAS 28 < 2.6 0 remission

DAS 28 2.6-3.2= low disease acitvity

DAS 28 3.2-5.1 0 moderate disease activiy

DAS 28 > 5.1 = high disease acitvity

CHE CRITERI STABILISCONO LA RISPOSTA?

FOLLOW UP

12 settimane per verificare un eventuale fallimento e poi switch ad altro biologico 4

Valutazioni trimestrali per il miglioramento (Ritchie, DAS 44, DAS 28, HAQ, VES, PCR)

RX ogni 4-6 mesi solo se l’artrite è ancora attiva

4. R Van Vallenhoven, Ann Rheum Disease 2003

SICUREZZA D’IMPIEGO Infezioni (TBC *, pneumococco, pneumocystiis …)

Tumori solidi e linfomi in termini di RR: Enbrel 3.4, Infliximab 7.3,

adalimumab 5.4; sembra esserci una correlazione tra attività e gravità di malattia ed incidenza dei linfomi.

Anti TNF alfa ed Ep B (El Serag su Hepatology oppure JR Peterson in Ann Rheum Disease), in infezione da virus B allora è controindicazione!

Immunogenicità: Ab anti TNF Enbrel <5%, Infliximab > 10-15%, adalimumab 5%. Si assiste in corso di terapia con antiTNF ad aumento della prevalenza di ANA e dsDNA, ma non sembra esserci il rischio di sviluppare la malattia sul piano clinico. Quello che si può osservare è la comparsa di forme cutanee di LES che regredisono dopo la sospensione del trattamento. Peraltro il 7-10% dei pazienti con AR presenta ab antiRo che predispongono a malattia cutanea.

Una dose di Infliximab al dosaggio di 10 mg/Kg è associata ad aumento del rischio di scompenso cardiaco congestizio e mortalità aumentata spt in pazienti in classe NYHA III o IV. A 5 mg/Kg tale rischio non sussiste.

… ma … REMISSIONE CLINICA

n° di articolazioni tumefatte<2

HAQ<0.5

VES 15-20

DAS28 <2.6

Non più…