Post on 07-Apr-2021
Depressione e deterioramento
cognitivo
Dott. Enrico MosselloDipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica
Università degli Studi di Firenze
SOD Geriatria-UTIG, A.O.U. Careggi
Demenza
Lieve deficit
cognitivo
Sintomatologia
depressiva
Depressione
maggiore
Sindrome depressiva associata
a deficit cognitivo
• Il primo ad utilizzare il termine è stato Wernicke nel 1900, riferendosi a stati isterici cronici che mimano deficit mentali, ai limiti della simulazione
• Termine ripreso nel 1961 da Kiloh, per descrivere quadri di deficit cognitivo reversibile con caratteristiche simili alla demenza, più spesso causati da depressione
Acta Psychiatr Scand, 1961
Pseudodemenza
• Presenza di deficit cognitivo con le caratteristiche di una demenza
• Assenza di malattia neurologica in grado di spiegare i disturbi
• Presenza di patologia psichiatrica –particolarmente depressione unipolare o bipolare
• Reversibilità del deficit cognitivo
Caine, Arch Gen Psychiatry, 1981
Bulbena e Berrios, Br J Psychiatry, 1986
Condizione particolarmente frequente (ma non esclusiva) dell’età avanzata
Elevato rischio di mortalità e sviluppo di demenza al follow-up (15-47 mesi)
Deficit cognitivo associato a
depressione maggiore
Hammar Å and Årdal G, Front Hum Neurosci. 2009
…non solo nell’anziano
Deficit cognitivo associato a
depressione maggiore
Hammar Å and Årdal G, Front Hum Neurosci. 2009
Fase acuta:
• Deficit di funzioni esecutive
• Difficoltà attenzionali e
rallentamento procedurale
• Deficit mnesici
Deficit cognitivo associato a
depressione maggiore
Hammar Å and Årdal G, Front Hum Neurosci. 2009
Dopo la remissione:
• Possibile persistenza di parziale
deficit esecutivo (correlato al
numero di episodi precedenti?)
Quale effetto a
lungo termine?
Deficit cognitivo persistente in remissione
Rock PL et al., Psychol Med, 2014
RemissioneFase attivaPianificazione,
flessibiità mentale
Metaanalisi: depressi in fase attiva (n=784) o in remissione (n=168) vs. controlli
Deficit cognitivo:
• manifestazione core della depressione, non epifenomeno
del sintomo affettivo
• predittore di compromissione funzionale indipendente dal
disturbo affettivo
Depressione e deficit cognitivo
nell’anziano
• Elevata prevalenza di entrambe le condizioni nell’anziano nel 25% dei soggetti 85+ coesistono
Arva et al., Aging (Milano), 1999
• Nell’anziano tali deficit correlino con la gravità dei sintomi depressivi e con l’apatia
• Più frequenti nei soggetti con anamnesi di depressione di lunga durata
Steffens e Potter, Psychol Med, 2008
Importante valutare momento di esordio (earlyonset vs. late onset) e anamnesi psichiatrica
(inclusi episodi ipomaniacali!)
Malattia di AlzheimerDepressione
Esordio insidioso, decorso
progressivo
Apatia, labilità emotiva
Insight spesso compromesso, con
tendenza a sminuire i deficit
Impegno proporzionale alla
prestazione richiesta
Possibile afasia, aprassia, agnosia
Scarso miglioramento mnesico con
suggerimenti (deficit di storage)
No rallentamento motorio all’esordio
Non risposta agli antidepressivi dei
sintomi cognitivi
Insorgenza rapida, possibilità di
miglioramento
Melanconia, anedonia
Insight elevato, con tendenza ad
enfatizzare i deficit
Tendenza alla rinuncia nelle prove
più impegnative; “non so”
Non afasia, aprassia, agnosia
Miglioramento mnesico con
suggerimenti (deficit di retrieval)
Spesso rallentamento motorio
Miglioramento dei sintomi cognitivi
con gli antidepressivi
Deficit cognitivi:
Malattia di Alzheimer vs. Depressione
(modificato da Steffens e Potter, Psychol Med, 2008)
Depressione nell’anziano:
recidiva vs. late-onset
116 anziani non dementi in
RSA (età media 83), di cui
40 con depressione maggiore
late-onset
• Deficit di funzioni
esecutive
• Anedonia
• Malattia
cardiovascolare
recidiva
• Deficit di memoria
(Rapp et al., Am J Psychiatry, 2005)
Un caso tipico di depressione late-onset:
la “depressione vascolare”
• Rallentamento psicomotorio, apatia,
deficit di funzioni esecutive
attenzione, memoria di lavoro
• Presenza di fattori di rischio
vascolare (ipertensione arteriosa) e
patologia vascolare
• Iperintensità sottocorticali confluenti
alla RMN
• Scarsa risposta alla terapia
antidepressiva
Depressione associata ad encefalopatia vascolare
sottocorticale, tipicamente ad esordio senile
(Alexopoulos et al., Am J Psychiatry, 1997
Hermann et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998
Alzenstein et al., BMC Medicine, 2016)
Depressione maggiore, Mild Cognitive
Impairment (MCI) e deposizione di amiloide
Wu KY et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016
55 soggetti con depressione maggiore (22 senza deficit cognitivi, 12 con MCI
non amnesico, 10 con MCI amnesico) - vs 21 controlli di pari età (67 anni)
PET con amiloide:
confronto tra gruppi
Demenza
Lieve deficit
cognitivo
Sintomatologia
depressiva
Depressione
maggiore
Prodromo/
fattore di
rischio ?
Sindrome depressiva associata
a deficit cognitivo
“Pseudo-demenza” ??Sopravvivenza libera da demenza a lungo termine
(Ownby et al., Arch Gen Psychiatry, 2006)
Depressione e rischio di demenza: meta-analisi
2.02 [1.80-2.26]
Studi caso-controllo
Totale
2.03 [1.73-2.38]
1.90 [1.55-2.33]
Odds Ratio
Studi di coorte
Depressione e rischio di demenza: effetto
del numero di recidive depressive1239 soggetti senza demenza (età media 56 anni).
Rilevazione dell’incidenza di demenza durante il follow-up (25
anni) in relazione al numero di episodi depressivi (CES-D>16).
(Dotson VM et al., Neurology, 2010)
012+
Depressione e prestazione cognitiva: effetto
del numero di recidive depressive
Numero di precedenti episodi depressivi
Punte
ggio
rie
vocazio
ne d
iffe
rita
Valutazione della memoria episodica in 9515 soggetti non
dementi (età media 48 anni) dopo sei settimane di trattamento
farmacologico per depressione maggiore
(Gorwood et al., Am J Psychiatry 2008)
Late life
depression
Le possibili correlazioni tra
depressione e demenza
Fattore di rischioEarly life
depression
Early onset
Late onset
Sintomo precoce
Late life depression e rischio di demenzaStudy Design Dementia diagnosis Results OR or HR (95% CI)
Hebert et al. (2000)Prospective nested case-
controlVaD over 5 years 2.4 (1.2-4.5)
Zalsman et al. (2000)Cross-sectional case-
controlAll-cause 1.9 (0.98-3.8)
Geerlings et al. (2000) Prospective cohort AD over 4 years> 8 years of education:
3.7 (1.3-10.8)
Lindsay et al. (2002)Prospective nested case-
controlAD over 5 years 1.4 (0.8-2.5)
Wilson et al. (2002) Prospective cohort AD over 7 years 1.2 (1.1-1.3)
Fuhrer et al. (2003) Prospective cohort All-cause over 8 years Men: 3.5 (1.9-6.5)
Andersen et al. (2005) Prospective cohort AD, 2 and 5 years2-year: 1.9 (1.0-3.3)
5-year: 1.6 (0.9-2.7)
Gatz et al. (2005) Prospective cohort All-cause over 5 years 2.4 (1.0-5.5)
Cankurtaran et al. (2008) Cross-sectional AD and VaDAD: 1.4 (1.1-2.3)
VaD: 1.2 (1.1-2.3)
Irie et al. (2008) Prospective cohort All-cause over 6 yearsDepression + APOE4:
7.1 (3.0-16.7)
Chen et al. (2008) Prospective cohort All-cause over 4 years 2.5 (1.2-5.2)
Becker et al. (2009) Prospective cohort All-cause over 9 years 1.3 (0.5-3.7)
Saczynski et al. (2010) Prospective cohort All-cause over 17 years 1.7 (1.0-2.8)
Byers et al. (2012) Retrospective cohort All-cause over 7 yearsDepression 2.2 (CI 2.1-2.3)
Dysthymia 2.0 (CI 1.7-2.3)
Mod da Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011
Rischio aumentato
Rischio aumentato in sottogruppi
Rischio non aumentato
Traiettoria dei sintomi depressivi
in late life e rischio di demenza
N=3325 anziani senza
demenza (età media 75)
valutati tre volte per la
presenza di sintomi
depressivi nell’arco di 11
anni (Rotterdam Study).
(Mirza SS et al., Lancet Psychiatry, 2016)
Early life depression e rischio di demenza
Mod da Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011
Rischio aumentato
Rischio aumentato in sottogruppi
Rischio non aumentato
Study DesignDementia
diagnosisTiming of depression
Results OR or HR
(95% CI)
Green et
al. (2003)
Cross-sectional
case-control
AD, or definite AD
by autopsy
First occurred before AD:
a) 1 year
b)> 1 year
c)> 25 years
a)4.6 (2.9-7.3)
b)1.4 (1.0-1.9)
c)1.7 (1.0-2.8)
Dal Forno et
al. (2005)
Prospective
cohort
All-cause over 14
years
Depression at
a) no lag
b) 2-year lag
c)≥ 4-year lag before
onset of dementia
symptoms
a) Women: 1.2 (0.7-2.0)
Men: 2.3 (1.6-3.2)
b) Women: 1.4 (0.8-2.3)
Men: 2.1 (1.4-3.1)
c) Women: 1.3 (0.7-2.4)
Men: 2.0 (1.2-3.1)
Geerlings et
al. (2008)
Prospective
cohortAD over 10 years
Early-onset, age < 60
years3.8 (1.4-10.1)
Dotson et
al. (2010)
Prospective
cohort
All-cause up to 51
years
Recurrent depression: 0,
1, or 2+ episodes
1: 1.9 (1.2-2.9)
2+: 2.1 (1.2-3.5)
Barnes et
al. (2010)
Prospective
cohort
AD and VaD up to
45 years
a) Mid-life depressive
symptoms
b) Late-life depression
c) Both mid-life and late-
life
a) AD: 1.1 (0.9-1.3)
VaD: 1.2 (0.9-1.7)
b) AD: 2.1 (1.7-2.6)
VaD: 1.5 (1.0-2.1)
c)AD: 2.0 (1.5-2.7)
VaD: 3.5 (2.4-5.1)
Early e late life depression e demenza (1)
(Barnes DE et al., Arch Gen Psychiatry, 2012)
Studio longitudinale retrospettivo, n=13535
Rischio di demenza (m. di Alzheimer – AD
– o demenza vascolare – VaD) a 81 anni,
rispetto alla presenza di depressione
1. 40 anni prima (midlife)
2. 10 anni prima (late life)
3. 40 e 10 anni prima (midlife e late life)
VaD
AD
Early e late life depression e demenza (2)
(Singh Manoux A et al.,
Lancet Psychiatry, 2017)
Adjusted for demographics, health behaviors, chronic conditions
Numero di recidive e gravità
dei sintomi depressivi nei
dieci anni precedenti (non in
età giovanile) correlano con il
rischio
N=10308 (età 35-55) seguite dal 1985 al 2015 (UK, studio Whitehall II)
Alterazioni cerebrali strutturali
associate a depressione maggiore
volume
Cort. prefrontale DL
volume
Cort. cingolo anteriore
volume
Ippocampo
volume, attività
Cort. orbitofrontale
volume, attività
Striato ventrale
volume, attività
Amigdala
(aan het Rot et al., CMAJ, 2009)
Dalla depressione alla demenza:
possibili meccanismi
Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011
Demenza
Lieve deficit
cognitivo
Sintomatologia
depressiva
Depressione
maggiore
Demenza associata a sintomi
depressivi
Prodromo/
fattore di
rischio ?
Sindrome depressiva associata
a deficit cognitivo
Depressione in corso di demenza:
rilevanza clinica
Prevalenza
32% dei pazienti con demenza presenta sintomatologia
depressiva () – circa 20% nella AD, circa 50% nella
demenza vascolareLyketsos et al., JAMA, 2002; Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011
Ricadute
– Fonte di sofferenza per il paziente
– Si associata a maggiore stress del caregiver
– La presenza di depressione prima dello sviluppo di AD
si associa ad un maggior rischio di mortalità rispetto ai
casi di AD non preceduto da depressioneLara E et al., J Affect Disord, 2016
Depressione in corso di demenza:
problemi aperti
- Fisiopatologia (base neurobiologica vs. insight di
malattia)
- Manifestazione atipica dei sintomi, soprattutto nella
demenza avanzata [aggressività, irritabilità]
- Deficit di consapevolezza e di linguaggio: difficoltà nel
comunicare i sintomi
- Sintomi a comune con la demenza (difficoltà di
concentrazione, anoressia, insonnia, irrequietezza o
rallentamento motorio, aggressività, apatia)
- Report del caregiver paziente
- Criteri diagnostici specifici?
- Pochi dati sull’efficacia del trattamento
Dalla depressione alla resilienza: quali effetti
cognitivi del trattamento antidepressivo?
Neurogenesi indotta da antidepressivi nel
modello sperimentale
Incremento delle cellule proliferanti) marcate con
bromodesossiuridina) nella zona subgranulare
dell’ippocampo, indotta da terapia elettroconvulsiva, IMAO
(tranilcipromina), SSRI (fluoxetina), NARI (reboxetina).
(Duman et al., 2001)
Mancato trattamento farmacologico della
depressione e atrofia ippocampale
(Sheline et al., Am J Psychiatry, 2003)
38 donne (età media 51 anni, range 23-86) con depressione
maggiore in remissione, senza declino cognitivo
Associazione significativa (p=0.008) dopo aggiustamento per età, età all’esordio, scolarità
No associazione tra
volume ippocampale
e giorni di
depressione trattata
Meta-analisi:
velocità procedurale
(Digit Symbol
Substitution Test)
Rosenblat JD et al., Int J Neuropsychopharmacolol, 2011
Effetti cognitivi dei farmaci antidepressivi (1)
Effetti cognitivi dei farmaci antidepressivi (2)
Rosenblat JD et al., Int J Neuropsychopharmacolol, 2011
Meta-analisi:
attenzione divisa
(Trail Making Test B)
Meta-analisi:
memoria episodica
(Rey rievocazione
differita)
Vortioxetina nell’anziano con
depressione maggioreN=453 anziani con depressione maggiore a esordio
presenile, randomizzati a vortioxetina 5 mg vs. duloxetina 60
mg vs. placebo
NeuropsicologiaTono dell’umore
Beneficio cognitivo di vortioxetina largamente indipendente da quello timico
Katona C et al., Int Clin Psychopharmacolol, 2012
Effetti del trattamento con SSRI in
corso di AD: metaanalisi
Livello cognitivo
Tono dell’umore
(Sepehry AA et al., Drugs Aging, 2012)
Trattamento antidepressivo e deficit
cognitivo in corso di Malattia di Alzheimer
Studio osservazionale (9 mesi) su 72 soggetti con AD
lieve-moderato trattati con inibitori della colinesterasi
Non depressi /
Antidepressivi NO
Depressi /
Antidepressivi SI
Depressi /
Antidepressivi NO
(Mossello et al., Dementia Geriatr Cogn Disord, 2008)
Effetti cognitivi e psicoaffettivi di
escitalopram in AD: RCT
(Choe YM, Int J Geriatr Psychiatry, 2015)
*
N=74 con AD e depressione maggiore randomizzati a
escitalopram 20 mg vs placebo per un anno
Outcome primario:
variazione
dell’atrofia
cerebrale ed
ippocampale,
sovrapponibile tra i
due gruppi
Trattamento alla depressione
in corso di AD: proposta
(Banerjee et al., Lancet, 2011)
Depressione + diagnosi di AD
No sintomi critici
Intervento psicosociale
(servizi psicogeriatrici, anche a domicilio)
Se i sintomi persistono più di 3 mesi, trattamento
farmacologico
Sintomi critici (es. rischio suicidario)
Trattamento farmacologico
Trattamenti psico-sociali della
depressione in corso di AD
• Terapia comportamentale focalizzata sui caregiver,
finalizzata ad aumentare gli eventi piacevoli e a
risolvere i problemi comportamentali dei pazientiTeri L et al., J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, 1997
Teri L et al., JAMA, 2003
• Esercizio fisicoWilliams CL et al., Am J ALzheimers Dis Other Demen, 2007
Teri L et al., JAMA, 2003
• Attività ricreative adattate alla personalità del
pazienteKolanowski AM et al., Nurs Res, 2005
• Ascolto musicale (musica preferita)Guetin S et al., Dementia Geriatr Cogn Disord, 2009
Depressione e deficit cognitivo: sintesi• La depressione si associa a disturbi cognitivi che
possono persistere anche oltre la remissione dei disturbiaffettivi
• L’anamnesi di depressione si associa ad un aumentatorischio di demenza:
– soprattutto per sintomi ingravescenti e recidive ripetutein età avanzata
– dati più incerti sul ruolo patogenetico di episodi pre-senili
• Il trattamento antidepressivo ben condotto nell’arco dellavita può avere effetto neuroprotettivo
• Alcuni antidepressivi (vortioxetina, duloxetina) hannodimostrato effetti specifici sul piano cognitivo emeriterebbero di essere studiati in corso di MCI/AD