Depressione e deterioramento

cognitivo

Dott. Enrico MosselloDipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica

Università degli Studi di Firenze

SOD Geriatria-UTIG, A.O.U. Careggi

Demenza

Lieve deficit

cognitivo

Sintomatologia

depressiva

Depressione

maggiore

Sindrome depressiva associata

a deficit cognitivo

• Il primo ad utilizzare il termine è stato Wernicke nel 1900, riferendosi a stati isterici cronici che mimano deficit mentali, ai limiti della simulazione

• Termine ripreso nel 1961 da Kiloh, per descrivere quadri di deficit cognitivo reversibile con caratteristiche simili alla demenza, più spesso causati da depressione

Acta Psychiatr Scand, 1961

Pseudodemenza

• Presenza di deficit cognitivo con le caratteristiche di una demenza

• Assenza di malattia neurologica in grado di spiegare i disturbi

• Presenza di patologia psichiatrica –particolarmente depressione unipolare o bipolare

• Reversibilità del deficit cognitivo

Caine, Arch Gen Psychiatry, 1981

Bulbena e Berrios, Br J Psychiatry, 1986

Condizione particolarmente frequente (ma non esclusiva) dell’età avanzata

Elevato rischio di mortalità e sviluppo di demenza al follow-up (15-47 mesi)

Deficit cognitivo associato a

depressione maggiore

Hammar Å and Årdal G, Front Hum Neurosci. 2009

…non solo nell’anziano

Deficit cognitivo associato a

depressione maggiore

Hammar Å and Årdal G, Front Hum Neurosci. 2009

Fase acuta:

• Deficit di funzioni esecutive

• Difficoltà attenzionali e

rallentamento procedurale

• Deficit mnesici

Deficit cognitivo associato a

depressione maggiore

Hammar Å and Årdal G, Front Hum Neurosci. 2009

Dopo la remissione:

• Possibile persistenza di parziale

deficit esecutivo (correlato al

numero di episodi precedenti?)

Quale effetto a

lungo termine?

Deficit cognitivo persistente in remissione

Rock PL et al., Psychol Med, 2014

RemissioneFase attivaPianificazione,

flessibiità mentale

Metaanalisi: depressi in fase attiva (n=784) o in remissione (n=168) vs. controlli

Deficit cognitivo:

• manifestazione core della depressione, non epifenomeno

del sintomo affettivo

• predittore di compromissione funzionale indipendente dal

disturbo affettivo

Depressione e deficit cognitivo

nell’anziano

• Elevata prevalenza di entrambe le condizioni nell’anziano nel 25% dei soggetti 85+ coesistono

Arva et al., Aging (Milano), 1999

• Nell’anziano tali deficit correlino con la gravità dei sintomi depressivi e con l’apatia

• Più frequenti nei soggetti con anamnesi di depressione di lunga durata

Steffens e Potter, Psychol Med, 2008

Importante valutare momento di esordio (earlyonset vs. late onset) e anamnesi psichiatrica

(inclusi episodi ipomaniacali!)

Malattia di AlzheimerDepressione

Esordio insidioso, decorso

progressivo

Apatia, labilità emotiva

Insight spesso compromesso, con

tendenza a sminuire i deficit

Impegno proporzionale alla

prestazione richiesta

Possibile afasia, aprassia, agnosia

Scarso miglioramento mnesico con

suggerimenti (deficit di storage)

No rallentamento motorio all’esordio

Non risposta agli antidepressivi dei

sintomi cognitivi

Insorgenza rapida, possibilità di

miglioramento

Melanconia, anedonia

Insight elevato, con tendenza ad

enfatizzare i deficit

Tendenza alla rinuncia nelle prove

più impegnative; “non so”

Non afasia, aprassia, agnosia

Miglioramento mnesico con

suggerimenti (deficit di retrieval)

Spesso rallentamento motorio

Miglioramento dei sintomi cognitivi

con gli antidepressivi

Deficit cognitivi:

Malattia di Alzheimer vs. Depressione

(modificato da Steffens e Potter, Psychol Med, 2008)

Depressione nell’anziano:

recidiva vs. late-onset

116 anziani non dementi in

RSA (età media 83), di cui

40 con depressione maggiore

late-onset

• Deficit di funzioni

esecutive

• Anedonia

• Malattia

cardiovascolare

recidiva

• Deficit di memoria

(Rapp et al., Am J Psychiatry, 2005)

Un caso tipico di depressione late-onset:

la “depressione vascolare”

• Rallentamento psicomotorio, apatia,

deficit di funzioni esecutive

attenzione, memoria di lavoro

• Presenza di fattori di rischio

vascolare (ipertensione arteriosa) e

patologia vascolare

• Iperintensità sottocorticali confluenti

alla RMN

• Scarsa risposta alla terapia

antidepressiva

Depressione associata ad encefalopatia vascolare

sottocorticale, tipicamente ad esordio senile

(Alexopoulos et al., Am J Psychiatry, 1997

Hermann et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998

Alzenstein et al., BMC Medicine, 2016)

Depressione maggiore, Mild Cognitive

Impairment (MCI) e deposizione di amiloide

Wu KY et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2016

55 soggetti con depressione maggiore (22 senza deficit cognitivi, 12 con MCI

non amnesico, 10 con MCI amnesico) - vs 21 controlli di pari età (67 anni)

PET con amiloide:

confronto tra gruppi

Demenza

Lieve deficit

cognitivo

Sintomatologia

depressiva

Depressione

maggiore

Prodromo/

fattore di

rischio ?

Sindrome depressiva associata

a deficit cognitivo

“Pseudo-demenza” ??Sopravvivenza libera da demenza a lungo termine

(Ownby et al., Arch Gen Psychiatry, 2006)

Depressione e rischio di demenza: meta-analisi

2.02 [1.80-2.26]

Studi caso-controllo

Totale

2.03 [1.73-2.38]

1.90 [1.55-2.33]

Odds Ratio

Studi di coorte

Depressione e rischio di demenza: effetto

del numero di recidive depressive1239 soggetti senza demenza (età media 56 anni).

Rilevazione dell’incidenza di demenza durante il follow-up (25

anni) in relazione al numero di episodi depressivi (CES-D>16).

(Dotson VM et al., Neurology, 2010)

012+

Depressione e prestazione cognitiva: effetto

del numero di recidive depressive

Numero di precedenti episodi depressivi

Punte

ggio

rie

vocazio

ne d

iffe

rita

Valutazione della memoria episodica in 9515 soggetti non

dementi (età media 48 anni) dopo sei settimane di trattamento

farmacologico per depressione maggiore

(Gorwood et al., Am J Psychiatry 2008)

Late life

depression

Le possibili correlazioni tra

depressione e demenza

Fattore di rischioEarly life

depression

Early onset

Late onset

Sintomo precoce

Late life depression e rischio di demenzaStudy Design Dementia diagnosis Results OR or HR (95% CI)

Hebert et al. (2000)Prospective nested case-

controlVaD over 5 years 2.4 (1.2-4.5)

Zalsman et al. (2000)Cross-sectional case-

controlAll-cause 1.9 (0.98-3.8)

Geerlings et al. (2000) Prospective cohort AD over 4 years> 8 years of education:

3.7 (1.3-10.8)

Lindsay et al. (2002)Prospective nested case-

controlAD over 5 years 1.4 (0.8-2.5)

Wilson et al. (2002) Prospective cohort AD over 7 years 1.2 (1.1-1.3)

Fuhrer et al. (2003) Prospective cohort All-cause over 8 years Men: 3.5 (1.9-6.5)

Andersen et al. (2005) Prospective cohort AD, 2 and 5 years2-year: 1.9 (1.0-3.3)

5-year: 1.6 (0.9-2.7)

Gatz et al. (2005) Prospective cohort All-cause over 5 years 2.4 (1.0-5.5)

Cankurtaran et al. (2008) Cross-sectional AD and VaDAD: 1.4 (1.1-2.3)

VaD: 1.2 (1.1-2.3)

Irie et al. (2008) Prospective cohort All-cause over 6 yearsDepression + APOE4:

7.1 (3.0-16.7)

Chen et al. (2008) Prospective cohort All-cause over 4 years 2.5 (1.2-5.2)

Becker et al. (2009) Prospective cohort All-cause over 9 years 1.3 (0.5-3.7)

Saczynski et al. (2010) Prospective cohort All-cause over 17 years 1.7 (1.0-2.8)

Byers et al. (2012) Retrospective cohort All-cause over 7 yearsDepression 2.2 (CI 2.1-2.3)

Dysthymia 2.0 (CI 1.7-2.3)

Mod da Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011

Rischio aumentato

Rischio aumentato in sottogruppi

Rischio non aumentato

Traiettoria dei sintomi depressivi

in late life e rischio di demenza

N=3325 anziani senza

demenza (età media 75)

valutati tre volte per la

presenza di sintomi

depressivi nell’arco di 11

anni (Rotterdam Study).

(Mirza SS et al., Lancet Psychiatry, 2016)

Early life depression e rischio di demenza

Mod da Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011

Rischio aumentato

Rischio aumentato in sottogruppi

Rischio non aumentato

Study DesignDementia

diagnosisTiming of depression

Results OR or HR

(95% CI)

Green et

al. (2003)

Cross-sectional

case-control

AD, or definite AD

by autopsy

First occurred before AD:

a) 1 year

b)> 1 year

c)> 25 years

a)4.6 (2.9-7.3)

b)1.4 (1.0-1.9)

c)1.7 (1.0-2.8)

Dal Forno et

al. (2005)

Prospective

cohort

All-cause over 14

years

Depression at

a) no lag

b) 2-year lag

c)≥ 4-year lag before

onset of dementia

symptoms

a) Women: 1.2 (0.7-2.0)

Men: 2.3 (1.6-3.2)

b) Women: 1.4 (0.8-2.3)

Men: 2.1 (1.4-3.1)

c) Women: 1.3 (0.7-2.4)

Men: 2.0 (1.2-3.1)

Geerlings et

al. (2008)

Prospective

cohortAD over 10 years

Early-onset, age < 60

years3.8 (1.4-10.1)

Dotson et

al. (2010)

Prospective

cohort

All-cause up to 51

years

Recurrent depression: 0,

1, or 2+ episodes

1: 1.9 (1.2-2.9)

2+: 2.1 (1.2-3.5)

Barnes et

al. (2010)

Prospective

cohort

AD and VaD up to

45 years

a) Mid-life depressive

symptoms

b) Late-life depression

c) Both mid-life and late-

life

a) AD: 1.1 (0.9-1.3)

VaD: 1.2 (0.9-1.7)

b) AD: 2.1 (1.7-2.6)

VaD: 1.5 (1.0-2.1)

c)AD: 2.0 (1.5-2.7)

VaD: 3.5 (2.4-5.1)

Early e late life depression e demenza (1)

(Barnes DE et al., Arch Gen Psychiatry, 2012)

Studio longitudinale retrospettivo, n=13535

Rischio di demenza (m. di Alzheimer – AD

– o demenza vascolare – VaD) a 81 anni,

rispetto alla presenza di depressione

1. 40 anni prima (midlife)

2. 10 anni prima (late life)

3. 40 e 10 anni prima (midlife e late life)

VaD

AD

Early e late life depression e demenza (2)

(Singh Manoux A et al.,

Lancet Psychiatry, 2017)

Adjusted for demographics, health behaviors, chronic conditions

Numero di recidive e gravità

dei sintomi depressivi nei

dieci anni precedenti (non in

età giovanile) correlano con il

rischio

N=10308 (età 35-55) seguite dal 1985 al 2015 (UK, studio Whitehall II)

Alterazioni cerebrali strutturali

associate a depressione maggiore

volume

Cort. prefrontale DL

volume

Cort. cingolo anteriore

volume

Ippocampo

volume, attività

Cort. orbitofrontale

volume, attività

Striato ventrale

volume, attività

Amigdala

(aan het Rot et al., CMAJ, 2009)

Dalla depressione alla demenza:

possibili meccanismi

Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011

Demenza

Lieve deficit

cognitivo

Sintomatologia

depressiva

Depressione

maggiore

Demenza associata a sintomi

depressivi

Prodromo/

fattore di

rischio ?

Sindrome depressiva associata

a deficit cognitivo

Depressione in corso di demenza:

rilevanza clinica

Prevalenza

32% dei pazienti con demenza presenta sintomatologia

depressiva () – circa 20% nella AD, circa 50% nella

demenza vascolareLyketsos et al., JAMA, 2002; Byers AL & Yaffe K, Nat Rev Neurol, 2011

Ricadute

– Fonte di sofferenza per il paziente

– Si associata a maggiore stress del caregiver

– La presenza di depressione prima dello sviluppo di AD

si associa ad un maggior rischio di mortalità rispetto ai

casi di AD non preceduto da depressioneLara E et al., J Affect Disord, 2016

Depressione in corso di demenza:

problemi aperti

- Fisiopatologia (base neurobiologica vs. insight di

malattia)

- Manifestazione atipica dei sintomi, soprattutto nella

demenza avanzata [aggressività, irritabilità]

- Deficit di consapevolezza e di linguaggio: difficoltà nel

comunicare i sintomi

- Sintomi a comune con la demenza (difficoltà di

concentrazione, anoressia, insonnia, irrequietezza o

rallentamento motorio, aggressività, apatia)

- Report del caregiver paziente

- Criteri diagnostici specifici?

- Pochi dati sull’efficacia del trattamento

Dalla depressione alla resilienza: quali effetti

cognitivi del trattamento antidepressivo?

Neurogenesi indotta da antidepressivi nel

modello sperimentale

Incremento delle cellule proliferanti) marcate con

bromodesossiuridina) nella zona subgranulare

dell’ippocampo, indotta da terapia elettroconvulsiva, IMAO

(tranilcipromina), SSRI (fluoxetina), NARI (reboxetina).

(Duman et al., 2001)

Mancato trattamento farmacologico della

depressione e atrofia ippocampale

(Sheline et al., Am J Psychiatry, 2003)

38 donne (età media 51 anni, range 23-86) con depressione

maggiore in remissione, senza declino cognitivo

Associazione significativa (p=0.008) dopo aggiustamento per età, età all’esordio, scolarità

No associazione tra

volume ippocampale

e giorni di

depressione trattata

Meta-analisi:

velocità procedurale

(Digit Symbol

Substitution Test)

Rosenblat JD et al., Int J Neuropsychopharmacolol, 2011

Effetti cognitivi dei farmaci antidepressivi (1)

Effetti cognitivi dei farmaci antidepressivi (2)

Rosenblat JD et al., Int J Neuropsychopharmacolol, 2011

Meta-analisi:

attenzione divisa

(Trail Making Test B)

Meta-analisi:

memoria episodica

(Rey rievocazione

differita)

Vortioxetina nell’anziano con

depressione maggioreN=453 anziani con depressione maggiore a esordio

presenile, randomizzati a vortioxetina 5 mg vs. duloxetina 60

mg vs. placebo

NeuropsicologiaTono dell’umore

Beneficio cognitivo di vortioxetina largamente indipendente da quello timico

Katona C et al., Int Clin Psychopharmacolol, 2012

Effetti del trattamento con SSRI in

corso di AD: metaanalisi

Livello cognitivo

Tono dell’umore

(Sepehry AA et al., Drugs Aging, 2012)

Trattamento antidepressivo e deficit

cognitivo in corso di Malattia di Alzheimer

Studio osservazionale (9 mesi) su 72 soggetti con AD

lieve-moderato trattati con inibitori della colinesterasi

Non depressi /

Antidepressivi NO

Depressi /

Antidepressivi SI

Depressi /

Antidepressivi NO

(Mossello et al., Dementia Geriatr Cogn Disord, 2008)

Effetti cognitivi e psicoaffettivi di

escitalopram in AD: RCT

(Choe YM, Int J Geriatr Psychiatry, 2015)

*

N=74 con AD e depressione maggiore randomizzati a

escitalopram 20 mg vs placebo per un anno

Outcome primario:

variazione

dell’atrofia

cerebrale ed

ippocampale,

sovrapponibile tra i

due gruppi

Trattamento alla depressione

in corso di AD: proposta

(Banerjee et al., Lancet, 2011)

Depressione + diagnosi di AD

No sintomi critici

Intervento psicosociale

(servizi psicogeriatrici, anche a domicilio)

Se i sintomi persistono più di 3 mesi, trattamento

farmacologico

Sintomi critici (es. rischio suicidario)

Trattamento farmacologico

Trattamenti psico-sociali della

depressione in corso di AD

• Terapia comportamentale focalizzata sui caregiver,

finalizzata ad aumentare gli eventi piacevoli e a

risolvere i problemi comportamentali dei pazientiTeri L et al., J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, 1997

Teri L et al., JAMA, 2003

• Esercizio fisicoWilliams CL et al., Am J ALzheimers Dis Other Demen, 2007

Teri L et al., JAMA, 2003

• Attività ricreative adattate alla personalità del

pazienteKolanowski AM et al., Nurs Res, 2005

• Ascolto musicale (musica preferita)Guetin S et al., Dementia Geriatr Cogn Disord, 2009

Depressione e deficit cognitivo: sintesi• La depressione si associa a disturbi cognitivi che

possono persistere anche oltre la remissione dei disturbiaffettivi

• L’anamnesi di depressione si associa ad un aumentatorischio di demenza:

– soprattutto per sintomi ingravescenti e recidive ripetutein età avanzata

– dati più incerti sul ruolo patogenetico di episodi pre-senili

• Il trattamento antidepressivo ben condotto nell’arco dellavita può avere effetto neuroprotettivo

• Alcuni antidepressivi (vortioxetina, duloxetina) hannodimostrato effetti specifici sul piano cognitivo emeriterebbero di essere studiati in corso di MCI/AD