La Scelta Del Trattamento La Scelta Del Trattamento FarmacologicoFarmacologico

Mario SavinoMario Savino

2

2006

NICENICE (National Institute of Clinical Excellence):

ha ha definito definito la la depressione nel modo seguente depressione nel modo seguente

Sindrome Depressiva

Sintomi Affettivi Sintomi Cognitivi Sintomi Fisici Sint.Comportamentali

•Abbassamento dell’umore

•Pessimismo

•Disperazione

•Sentimenti di colpa

•Ideazione suicidaria

•rallentamento del pensiero•riduzione di concentrazione, attenzione e memoria• inadeguatezza•Autosvalutazione•sentimenti di colpa •deliri con vissuti di colpa e rovina

•Disturbi dell’appetito (iporessia o iperfagia)•Insonnia•riduzione della libido (impotenza)•somatizzazioni (fatica, dist. gastroenterici,aritmie, cefalee)•dolori cronici (parestesie, dolori muscolari) dismenorrea

•Anedonia•Rallentamento•Amimicità•Irritabilità•Povertà di linguaggio•(temi – espressione),•Ansia

Adattato da: NICE: National Institute of Clinical Excellence

QualiQuali sonosono i i sintomisintomi depressividepressivi pipiùù frequentifrequenti??

3

2006

Terapia Della DepressioneTerapia Della Depressione

♦ Diagnosi♦ Informazione ed educazione del gruppo♦ Farmaci “antidepressivi”♦ Farmaci “ansiolitici”♦ Farmaci regolatori del tono dell’umore♦ Terapie “fisiche” della depressione♦ Riabilitazione♦ Prevenzione delle ricadute

4

2006

Farmaci AntidepressiviFarmaci Antidepressivi

♦ Triciclici, quadriciclici, etc.♦ IMAO♦ Dopamino-agonisti♦ SSRI♦ NARI♦ SNRI♦ Litio♦ Antiepilettici♦ Altri (NRL, Tirox., Om3, etc.)

5

2006

DepressioneDepressione: : Risposta vsRisposta vs. . RemissioneRemissione

Risposta

♦ 50% di riduzione sintomatologica sulla base della HAMD171 o di altra scala di

gravità per la misurazione della sintomatologia depressiva

♦ Remissione

♦ Riduzione del punteggio alla HAMD17 ≤7 indipendentemente dal punteggio

basale2

Molti pazienti migliorano ma non raggiungono la remissi one, continuando a manifestare sintomi residui che posso no soddisfare i criteri per

depressione subsindromica e minore 3I sintomi residui sono anche importanti predittori di ric aduta precoce 4

1. Fawcett J, et al. J Clin Psychiatry. 1997;58(suppl 6):32-39. 4. Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.

2. Ballenger JC. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 22):29-34.

3. Nierenberg AA, et al. J Clin Psychiatry. 1999;60(suppl 22):7-11.

6

2006

NecessitNecessitàà non non soddisfatte soddisfatte del del trattamento antidepressivotrattamento antidepressivo

♦ Molti pazienti hanno solo una risposta parziale o non rispondono al trattamento1

♦ Solo un terzo dei pazienti trattati con SSRI raggiunge la remissione2

♦ Una ragione per cui i pazienti non raggiungono la remissione potrebbe essere una non adeguata diagnosi e trattamento dei sintomi fisici.3

1. Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997;58(suppl 6):32-39.

2. Thase ME, et al, Br J Psych. 2001;178: 234-241.

3. Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.

7

2006

Dei pazienti trattati con antidepressiviDei pazienti trattati con antidepressivi……

1. Fawcett et al. J Clin Psychiatry. 1997;58(suppl 6):32-38.

2. O’Reardon et al. Psychiatr Ann. 1998;28:633-640.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Risposta Remissione

% dipazienti

……. Solo il 60% mostra qualcherisposta alla monoterapiainiziale 1…

Antidepressivi

……e di quelli cherispondono, solo circa il 30% raggiunge la remissione 2

8

2006

I I sintomi depressivi residui sono associati sintomi depressivi residui sono associati ad un ad un aumentato rischio di ricaduteaumentato rischio di ricadute

Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.

N=60

% d

iRic

adut

a

Pazienti con sintomi depressiviresidui

Pazienti senza sintomi depressiviresidui

0

20

40

60

80

100

25%

76%

PerchPerchèè un un coscosìì alto alto numeronumero didi pazientipazienti non non raggiungeraggiunge la la remissioneremissione??

9

2006

IpotesiIpotesi monoaminergicamonoaminergica deidei disturbidisturbidelldell ’’umoreumore

1. Adapted from: Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. Cambridge University Press, UK 2000: 65-109.

2. Verma, S, et al. Int Rev Psychiatry. 2000;12:103-114. 3. Blier P, et al. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:37 -43.4. Doraiswamy PM, J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl12) :30-35.5. Frazer A, J Clin Psychiatry. 2001;62(suppl12):16 -23.

Noradrenalina

Vigilanza

Ansia

IrritabilitàImpulsività

MotivazioneAppetito

Funzioni Cognitive

Serotonina

Dolore

Umore

Affettività

Aggressività

Funzioni sessuali

Concentrazione

Energia

Vigilanza

Attenzione

10

2006

LL’’azione azione ““ dualeduale”” degli antidepressivi può portare degli antidepressivi può portare ad un ad un

incremento dellincremento dell’’efficacia nel trattamento antidepressivoefficacia nel trattamento antidepressivo

♦ Evidenze di maggiore efficacia di clomipramina vs citalopram1 e paroxetina2

1. Anderson IM, Cowen PJ. Psychopharmacology (Berl). 1986;89(1):131-133. 2. Danish University Antidepressant Group. J Affect Disord. 1990;18(4):289-299.

25

20

15

10

5

0

Settimane di trattamento

Pu

nte

gg

imed

idei

gru

pp

i(H

AM

-D17

)

0 2 4 6

Paroxetine

Clomipramine

******

**

**

*

11

2006

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

Baseline 1 Mese 3 Mesi 6 Mesi 9 Mesi

Tre

atm

ent E

ffect

Siz

e

Sintomidepressivi non somatici

Sensazione dibenessere

Sintomifisici non dolorosi

Sintomi fisicidolorosi

SSRI: SSRI: lieve miglioramento dei sintomi fisici lieve miglioramento dei sintomi fisici e e

fisico dolorosifisico dolorosi

Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818.

12

2006

Cymbalta Cymbalta : : inibitore duale bilanciato inibitore duale bilanciato e e potente della potente della

ricaptazione di serotonina ricaptazione di serotonina (5HT)e (5HT)e noradrenalinanoradrenalina(NE).(NE).

• Bilanciato significa approssimativamente identica affinità per I trasportatori del reuptake di 5HT e NE1

• il meccanismo d’azionedi Cymbalta nell’uomo ècorrelato al potenziamento dell’attività serotoninergica e noradrenergica nel sistema nervoso centrale

1. Bymaster FP, et al. Neuropsychopharmacology. 2001;25(6):871-880.

NE

5-HT

Serotonin Reuptake Transporter (Blocked)

Norepinephrine Reuptake Transporter (Blocked)

Theoretical Representation

Dual reuptake inhibitor

13

2006

*The lower the Ki, the greater the affinity for that receptor.

Wong DT, Bymaster FP. Dual serotonin and noradrenaline uptake inhibitor class of antidepressants - Potential for greater efficacy or just hype?

In: Jucker E, ed. Progress in Drug Research; 2002.

Farmaco

Cymbalta

Venlafaxine

Clomipramine

Fluoxetine

Paroxetine

Fluvoxamine

Sertraline

Citalopram

NE 5-HT NE/5-HT (1=bilanciamento)

7.5

2480

38

240

40

1300

420

4070

0.8

82

0.28

0.81

0.13

2.2

0.29

1.2

9

30

136

296

308

591

1448

3392

ElevataElevata affinitaffinitàà e e bilanciamentobilanciamento nellnell’’ inibizioneinibizione del redel re--uptake uptake

didi 55--HT e NA HT e NA in vitro

Inibizione del legame con i trasportatori delle monoammine nell’uomo (Ki*, nM)

14

2006

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Weeks

Duloxetine60 mg QD(n=244)

Placebo(n=251)

Impr

ovem

ent

*** p < .001 vs. placebo

MMRM

Pooled data from 2 studies

******

******

***

CymbaltaCymbalta 60 mg 60 mg monodosemonodose miglioramigliora significativamentesignificativamente i i sintomisintomi

depressividepressivi dalladalla secondaseconda settimanasettimana didi trattamentotrattamento

Mea

n C

hang

e fr

om B

asel

ine

(HA

MD

17T

otal

Sco

re)

Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.

Mig

liora

men

to

Var

iazi

one

med

ia d

al B

asel

ine

15

2006

Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315.Detke MJ, et al. J Psychiatr Res. 2002;36(6):383-390.Brannan SK, et al. J Psychiatr Res. 2005;39(2):161-172.

Cymbalta Cymbalta 60 mg 60 mg Monodose migliora significativamente Monodose migliora significativamente i i sintomi sintomi

depressivi principali depressivi principali ((Sottoscala Sottoscala Maier Maier ––Sintomi Sintomi Core) Core) dalla dalla prima prima

settimanasettimana

Cymbalta 60 mg/day (n=244)Placebo (n=251)

1: Umore depresso2: Sentimento di Colpa7: Lavoro e attività8: Ritardo Psicomotorio9: Agitatione

10: Ansia Psichica

HAM-D17Maier Subscale Items

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

***

***

******

***

***

Mea

n C

hang

e fr

om B

asel

ine

(HA

M-D

17M

aier

Sub

scal

e)Weeks

Impr

ovem

ent

MMRM=Mixed Models Repeated Measures Analysis

0 1 2 3 5 7 9

!

*** p < .001 vs. placebo

MMRM

Dati accorpati da 2 studi

Mig

liora

men

to

Var

iazi

one

med

ia d

al B

asel

ine

16

2006

La La monodosemonodose didi CymbaltaCymbalta miglioramigliora significativamentesignificativamente

la la SottoscalaSottoscala delldell’’AnsiaAnsia ((ANSIA PSICHICAANSIA PSICHICA ,,AANSIA SOMATICANSIA SOMATICA ,,SINTOMI SOMATICI GASTROINTESTINALISINTOMI SOMATICI GASTROINTESTINALI ,,

SINTOMI SOMATICI GENERALI, IPOCONDRIA, INSIGHTSINTOMI SOMATICI GENERALI, IPOCONDRIA, INSIGHT ))

-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0,00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Weeks

Cymbalta60 mg QD(n=244)

Placebo(n=251)

Impr

ovem

ent

*p < .05vs. placebo

**p < .01vs. placebo

***p <.001vs. placebo

MMRM

Pooled data from 2 studies

*

*****

*****

Dunner DL, et al. Depress Anxiety 2003;18:53-61.

Data on file, Lilly Research Laboratories.

Mea

n C

hang

e fr

om B

asel

ine

(HA

MD

17 A

nxie

ty S

ubsc

ale)

17

2006

Cymbalta Cymbalta 60mg monodose60mg monodose

Efficacia sui sintomi fisici e fisico dolorosi Efficacia sui sintomi fisici e fisico dolorosi

della depressionedella depressione

♦ Somatizzazione♦ Disturbi del sonno♦ Agitazione psicomotoria♦ Perdita e aumento di peso♦ Disturbi gastrici e intestinali♦ Affaticamento♦ Dolori vari (muscolari)

18

2006

• Il SNC processa le informazioni relative a segnali dolorifici e modulale risposte al doloreattraverso le vie discendentidel dolore

• 5-HT e NE sono i neurotrasmettitori chiavenella modulazione del segnale dolorifico facendoparte della via discendenteinibitrice essendo ancheparte del sistemaanalgesico endogeno

Il Il legame tra sintomi fisici legame tra sintomi fisici e e depressionedepressione

19

2006

*Duloxetine vs placebo (p=.013) by repeated measures.**Duloxetine vs placebo (p<.001). †Duloxetine vs placebo (p=.002).

Effetto Effetto di di Cymbalta sul Cymbalta sul mal di mal di schienaschienastudio studio in in

monosomministazione monosomministazione :60 :60 mg/diemg/dieCymbalta Cymbalta verso Placebo verso Placebo nel nel

trattamento trattamento di di pazienti anziani affetti da Distubo Depressivo pazienti anziani affetti da Distubo Depressivo MaggioreMaggiore

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Duloxetine 60 mg qdPlacebo

****

** **

*

†

0 1 2 3 5 7 9

Mea

n C

han

ge

fro

m B

asel

ine:

VA

S-B

ack

Pai

n

Weeks on Study Drug

Cymbalta riduce in maniera significativa il mal di schiena dalla 1 settimana

20

2006

Profilo Profilo di di sicurezza cardiovascolare negli anziani sicurezza cardiovascolare negli anziani ((etetàà >> 65)65)

Wohlreich MM, et al. BMC Geriatrics 2004 4:11

Duloxetina ha dimostrato di non produrre effetti cli nicamente significativi sulla pressione sanguina e sulla frequenza cardiaca anche su pazienti anziani

-3

-2

-1

0

1

2

3

(n=101)

Supina

-3

-2

-1

0

1

2

3

(n=101)

Eretta

P. Sistolica P. Diastolica

Var

iazi

on

e d

al b

asal

e (m

m/H

g o

bat

titi

al m

inu

to)

Frequenza

cardiaca

Frequenza

cardiacaP. Sistolica P. Diastolica

21

2006

Incidenda di effetti collaterali durante il trattamento Incidenda di effetti collaterali durante il trattamento in in pazienti depressi trattati pazienti depressi trattati con con

Cymbalta Cymbalta (40(40--120 mg/day)120 mg/day)Incidenza di ansia spontaneamente Incidenza di ansia spontaneamente

riportata riportata come come evento avverso evento avverso in in pazienti depressi trattati pazienti depressi trattati

con con CymbaltaCymbalta

0

5

10

15

20

25

Nause

abocc

a se

cca

cost

ipaz

ione

affa

ticam

ento

sonnolen

za

sudora

zione

ecce

ssiva

dimin

uzione

appet

ito

cymbalta

Placebo(n=777)

• Tutti gli eventi segnalati spontaneamente dai pazienti in corso di trattamentocon cymbalta in misura superiore >5% ed almeno doppia ri spetto a placebo.

***p < .001

vs. placebo

Dati incrociatifra 8 studi

***

***

***

*********

***

Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.

% In

cide

nza

22

2006

Ipertensione sostenuta Ipertensione sostenuta in in confronto confronto con placebo in con placebo in

pazienti depressi trattati pazienti depressi trattati con con cymbaltacymbalta

*Sustained hypertension is defined as 3 consecutive assessments of either systolic blood pressure > 140 mm Hg and a > 10 mm Hg increase from baseline; or diastolic blood pressure > 90 mm Hg and a > 10 mm Hg increase from baseline.

Sviluppo di ipertensione sostenuta (trattamento acuto)

Thase ME, et al. J Clin Psychopharmacol 2005; 25(2):132-140.Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.

n (%)cymbalta 40 mg/day (N=174) 0 (0.0)cymbalta 60 mg/day (N=244) 2 (0.8)cymbalta 80 mg/day (N=354) 6 (1.7)cymbalta 120 mg/day (N=344) 6 (1.7)

Total cymbalta (N=1116) 14 (1.3)

Placebo (N=757) 6 (0.8)

♦Durante il periodo più lungo di trattamento (34-settimane), l’incidenza diipertensione sostenuta fu simile tra 80 o 120 mg/day di cymbalta e placebo (5.7%, 7.1%, and 6.2% rispettivamente)

Data on file, Lilly Research Laboratories.

p = .37 (NS)

23

2006

-2

-1

0

1

2M

ean

Cha

nge

from

Bas

elin

e (A

SE

X)

Impr

ovem

ent

Orgasmosoddisfacente

Totale impulso eccitazione Lubricatione Facilità nelraggiungerel’Orgasmo

Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.

Cymbalta Cymbalta (40(40--120 mg/day):120 mg/day):

Variazioni nelle funzioni sessuali nelle donne durante Variazioni nelle funzioni sessuali nelle donne durante le le otto settimane di trattamentootto settimane di trattamento

Duloxetine 40-120 mg/day (n=241)Placebo (n=126)Pooled data from 4 studies

24

2006

-2

-1

0

1

2

Totale Impulso sessuale

eccitazione erezione Facilità nelraggiungerel’Orgasmo

orgasmosoddisfacente

* *

*P≤.05 vs. placebo

Prin

cipa

liva

riazi

onid

alba

sale

(AS

EX

)

mig

liora

men

to

cymbalta cymbalta (40(40--120 mg/day):120 mg/day):

variazioni nelle funzioni sessuali variazioni nelle funzioni sessuali in in pazienti maschi durante pazienti maschi durante le 8 le 8 settimane di settimane di

trattamento trattamento con con cymbaltacymbalta

Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.

cymbaltae 40-120 mg/day (n=175)Placebo (n=83)Dati incrociati tra 4 studi

25

2006

Variazioni medie Variazioni medie del pesodel peso

• Dopo 6 mesi di trattamento, nessuna differenza signific ativa verso placebo

Dati a a 6 Mesi(60 mg/die)

4

2

0

-2

-4

Cymbalta(n=97)

Placebo(n=99)

1.05 kg 0.95 kg

Var

iazi

one

med

ia d

aba

selin

e al

l’end

poin

t(lb

s)

P = .964

4

2

0

-2

-4

Cymbalta(n=1115)

Placebo(n=757)

-o.5 kg

0.2 kg

Var

iazi

one

med

ia d

aba

selin

e al

l’end

poin

t

Dati a 8 - 9 settimane(40-120 mg/die)

P < .05

Eventi avversi nel gruppo Cymbalta vs placebo negli studi controllati:

- diminuzione dell’appetito 8% vs 2%

- diminuzione di peso 2% vs 1%

26

2006

0

5

10

15

20

verti

gini

mal

di t

esta

Nause

a

Irrita

bilità

Diarre

a

Pares

tesi

e

Vomito

incu

bisu

dorazio

ne ec

cess

iva

cymbalta 40-120 mg/day (n=490) Placebo (n=380)

Incidenza di eventi avversi Incidenza di eventi avversi in in caso di repentina caso di repentina

interruzione interruzione del del trattamento trattamento con con cymbalta cymbalta

• Eventi riportati spontaneamente dai pazienti in corso di t rattamento con cymbalta con un punteggio > 2% e con un punteggio di significatività più elevato che placebo

Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.

• Definizione di eventi avversi in caso di brusca int erruzione del trattamento : Eventi che iniziano entro 2 settimane dalla sospensione del farmaco, che non vengono riportati come uguali o più severi sin dal tempo dell’inizio del trattamento

% In

cide

nza

***

*** ***

* * ** * ** *

*p < .05**p < .01***p < .001Pooled data from 8 studies

27

2006

Duloxetina Duloxetina ((CymbaltaCymbalta))

• Assorbimento: Cmax dopo 6 ore

• Cibo: non influenza significativamente l’assorbimentoo

• Legame proteico: 96%

• Emivita di eliminazione: 12 ore circa

• Metabolismo: P450-2D6 & 1A2

• Principali metaboliti: inattivi

• Escrezione. 70% urine – 20% feci

• Inibizione reuptake di NA e 5HT potente e bilanciata

O

NS

Phenylbioisostere

28

2006

Legame proteicoLegame proteico: 96%: 96%

♦ Il farmaco è quasi totalmente legato alle proteine plasmatiche→ la quota libera per legarsi

perifericamente è minima→ bassa incidenza di effetti indesiderati

♦ attenzione all’associazione con warfarin

29

2006

Metabolismo Metabolismo

♦ Metabolizzato da CY P450 2D6 CY P450 1A2

♦ Moderato inibitore del CYP2D6→ riduce il metabolismo di farmaci che utilizzano

prevalentemente questa via metabolica (es. desipraminae altri triciclici, fenotiazine (tioridazina), alcuni antiaritmici(propafenone, flecainide))

→ se somministrato con altri inibitori (fluoxetina e paroxetina) si osserva riduzione del proprio metabolismo con conseguente aumento delleconcentrazioni plasmatiche

♦ Inibizione non clinicamente significativa del CYPA2

30

2006

ControindicazioniControindicazioni

♦ Ipersensibilità verso il principio attivo o verso gli eccipienti

♦ Il concomitante uso di Cymbalta con Inibitori irreversibili e non selettivi delle Monoamminoossidasi (MAOIs) ècontroindicato

♦ Grave insufficienza epatica

♦ CYMBALTA non va utilizzato in combinazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (i.e. potenti inibitori di CYP1A2 ) questa associazione porta ad una elevata concentrazione di Duloxetina nel plasma .

♦ Insufficienza renale grave ( clearance della creatinina <30 ml/min).

31

2006

Sicurezza dopo overdoseSicurezza dopo overdose

♦ 4 casi di ingestione acuta fino a 1400 mg

♦ Nessun caso di ovedose fatale

RCPRCP

32

2006

Doppia AzioneDoppia Azione

♦ Duloxetina♦ Venlafaxina♦ Mirtazapina

33

2006

D.G.D.G.

76 aa, maschio, pensionato, Milano

Ipertensione in trattamento, ipercolesterolemia in trattamento

Temperamento distimico, nega familiarità

Depressione maggiore ricorrente, tendenzialmente autunnale,

esordita a 14 anni. Inizialmente episodi ogni 2-3 anni, brevi e

leggeri episodi ipomaniacali interepisodici.

Alla prima visita (2002) depresso da circa 4 mesi

In trattamento con Sereupin e Samyr

Remissione completa settembre 2006