Classificazione dei principali Diuretici

1. Diuretici Osmotici2. Inibitori dell’Anidrasi Carbonica3. Tiazidici4. Diuretici dell’ansa5. Risparmiatori di potassio

TiazidiTiazidiAgenti risparmiatori Agenti risparmiatori di potassiodi potassio

Diuretici dell’ansaDiuretici dell’ansa

Sito dell’azione dei diuretici nel nefroneSito dell’azione dei diuretici nel nefrone

Diuretici OsmoticiDiuretici Osmotici

Farmaco Struttura AssorbimentoOrale t 1/2 Vie di eliminazione

Glicerolo attivo 0.5-0.75 h M

Isosorbide attivo 5-9.5 h R

Mannitolo Negligible 0.25-1.7 h* R

Urea Negligible ID R

*In renal failure, 6-36 h

Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data

Diuretici OsmoticiDiuretici Osmotici

Farmaco Assorbimento Orale t 1/2 Vie di eliminazione

Glicerolo attivo 0.5-0.75 h

M

Isosorbide attivo 5-9.5 h R

Mannitolo Negligible 0.25-1.7 h*

R

Urea Negligible ID R

Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data

1. Mannitolo• Somministrazione endovenosa• Usato nella profilassi dell’insufficienza renale acuta• edema cerebrale e pressione endoculare

2. Glicerolo e Isosorbide:• Somministrazione orale• Uso in oftalmologia • Edema corneale

ATP

NaNa++

KK++A

CA inhibitor

s

CA inhibitor

s

CA

S

CH

HCOHCO33--HCOHCO33

--

NaNa++

KK++

HH22COCO33

CACOCO22+H+H22OOCOCO22+H+H22OO

HH++

HH22COCO33

HH++HCOHCO33--

TYPE IVTYPE IVTYPE IITYPE II

NaNa++

LumenLumen

Interstitial SpaceInterstitial Space

S =Symporter A =Antiporter CH =Ion channel

Tubulo prossimaleTubulo prossimale

Inibitori dell’Anidrasi CarbonicaInibitori dell’Anidrasi Carbonica

Farmaco Potenza

relativa

Assorb.

orale

t 1/2 Via di

eliminazione

Acetazolamide

1 buono 6-9 h R

Diclorofenamide

30 ID ID ID

Metazolamide

>1

<10

Buono ~14 h 25%R,

75%M

Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data

Inibitori anidrasi carbonica

Acetazolamide

Diclorofenamide

Metazolamide

Usi Terapeutici:•Trattamento del glaucoma•Trattamento di alcune forme di epilessia•Alcalosi metabolica•

ADR•Acidosi metabolica•Iperammoniemia (encefalopatia)•Mielodepressione•Parestesie•Calcolosi (precipitazione Fosfati)

ClCl-- ClCl--

KK++KK++

ATPaseATPase

BloodBloodCaCa2+2+

MgMg2+2+

NaNa++ NaNa++

Membrana basolateraleMembrana basolaterale

60mV60mV

70mV70mV

EEKK

KK++ KK++

Tratto Ascendente Tratto Ascendente

Ansa di HenleAnsa di Henle

NaNa++

Diuretici dell’ansaDiuretici dell’ansa

2Cl2Cl--Zonula occludensZonula occludens

KK++ KK++

4-10 mV4-10 mV- ve- ve

+ ve+ ve

Diuretici dell’ansaDiuretici dell’ansa

FurosemideFurosemide

PiretamidePiretamide

Etacrynic AcidEtacrynic Acid

BrumetanideBrumetanide

IndacrinoneIndacrinone

Diuretici dell’ansaDiuretici dell’ansa

Farmacocinetica:

•Assorbimento nel tratto gastro-enterico

•Eliminazione per filtrazione e secrezione tubulare

Usi Terapeutici:

• Edema Edema polmonare, Insufficienza cardiaca congestizia• Ipertensione • Ipercalcemia, insufficienza renale cronica, cirrosi epatica

ADR – Controindicazioni

• ipotensione,ipotensione, iponatriemia, ipovolemia ipokaliemia, ipokaliemia, alcalosi ipocloremicalcalosi ipocloremica

• iperuricemia, iperglicemiaiperuricemia, iperglicemia

• Ototossicità (evitare associazione con Aminoglicosidi)Ototossicità (evitare associazione con Aminoglicosidi)

Furosemide, Piretamide, Bumetanide, Acido Etacrinico, Torasemide, Piretamide, Bumetanide, Acido Etacrinico, Torasemide

InterazioniAminoglicosidi (ototossicità)

Cisplatino (ototossicità)Digitalici (aritmie)

Litio Sulfoniluree (iperglicemia)

FANSTiazidici (sinergismo)

probenecid

ATP

NaNa++

KK++KK++

S

CH

NaNa++

KK++ClCl--

NaNa++

LumenLumen

Interstitial SpaceInterstitial Space

S =Symporter A =Antiporter CH =Ion channel

Tubulo distaleTubulo distale

S

CaCa2+2+

CaCa2+2+

Ex

KK++KK++KK++

ClCl-- ClCl--ClCl--

ClCl-- ClCl--ClCl--

NaNa++

CaCa2+2+CaCa2+2+

CH

Diuretici Tiazidici Diuretici Tiazidici

Diuretici TiazidiciDiuretici Tiazidici• ClorotiazideClorotiazide

• IdroclorotiazideIdroclorotiazide

• ClortalidoneClortalidone

Farmacocinetica:

•Assorbimento nel tratto gastro-enterico

•Secreti nel lume

•Aumentata escrezione di Cl-, Na+, K+, HCO3-, ridotta escrezione Ca2+

Usi Terapeutici:

• Trattamento Ipertensionepertensione

• Ipercalciuria idiopatica, osteoporosiIpercalciuria idiopatica, osteoporosi

• Diabete insipido Diabete insipido (non responsivo a ADH)ADH)

ADR - Contraindicazioni

• Ipokalemia, Iponatremia, Alcalosi Ipocloremica

• Iperuricemia

• Iperglicemia

InterazioniAnticoagulantiUricosuriciSulfonilureeInsulina

anesteticiDigitalici Diuretici dell’ansaFANSLitio

chinidina

Difference between loop diuretics and Thiazides

Effect Loop Diuretics Thiazides

Natriuresis

Antihypertensive

Hypokalemia

Calcium Clearance

Renal Blood Flow

Useful in Renal Insufficiency

?

? or ++

Nefrone distale e diuretici risparmiatori di potassio

Na+

K+

Na+

Na+

ATP

ATP

ATP

HCO3- HCO3

-

Cl-

H2CO3

Na+ o K+

H+

H+ H+

A.C.CO2+H2O

Cellula intercalare A

Cellula PrincipaleLUME INTERSTIZIO

AmilorideTriamterene

SpironolattoneCanrenone

Canrenoato di K

Aldosterone

Recettore

Diuretici risparmiatori di potassioDiuretici risparmiatori di potassio

Amiloride - Triamterene

Farmacinetica:

• Assorbiti dal tratto gastro-enterico

Usi Terapeutici (in combinazione con tiazidi o diuretici dell’ansa):

• Trattamento di ipertensione, Insufficienza cardiaca congestizia, , edemaedema

• sindrome di Liddlesindrome di Liddle

•Fibrosi cistica (amiloride)Fibrosi cistica (amiloride)

ADR - Contraindicazioni

• Iperkalemia, acidosiIperkalemia, acidosi metabolicametabolica

•Interazione con trimetroprim (AIDS)Interazione con trimetroprim (AIDS)

•Iperglicemia, fotosensibilizzazioneIperglicemia, fotosensibilizzazione

•Nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertiginiNausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini

Nefrone distale e diuretici risparmiatori di potassio

Na+

K+

Na+

Na+

ATP

ATP

ATP

HCO3- HCO3

-

Cl-

H2CO3

Na+ o K+

H+

H+ H+

A.C.CO2+H2O

Cellula intercalare A

Cellula PrincipaleLUME INTERSTIZIO

AmilorideTriamterene

SpironolattoneCanrenone

Canrenoato di K

Aldosterone

Recettore

Principali processi di biotrasformazione dello spironolattonePrincipali processi di biotrasformazione dello spironolattone

SpironolattoneSpironolattone

Detioacetilazione Detioacetilazione

(80% circa della dose)(80% circa della dose)

CanrenoneCanrenone

CanreonatoCanreonatoEstere coniugatoEstere coniugatoCon acido glucuronicoCon acido glucuronico

O S C

O

CH 3

O

O

O

O

O

O

OH

O

O

OH

OH

COOH

OH

O

O

OH

O-

O

Diuretici risparmiatori di potassioDiuretici risparmiatori di potassio

Aldosterone e analoghi, Aldosterone e analoghi,

Farmacinetica:

• Assorbiti dal tratto gastro-enterico

Usi Terapeutici (in combinazione con tiazidi o diuretici dell’ansa):

• Trattamento di ipertensione, Insufficienza cardiaca congestizia, , edemaedema

• cirrosi,

• Iperaldosteronismo

ADR - Contraindicazioni

• Iperkalemia, acidosiIperkalemia, acidosi metabolica,metabolica, ginecomastia, impotenza necomastia, impotenza (aldosterone)(aldosterone)

•Sonnolenza, letargiaSonnolenza, letargia

•Ulcera peptica, disturbi GIUlcera peptica, disturbi GI

• Controindicati nell’insufficienza renaleinsufficienza renale

Farmaco Meccanismo

Li+ escrezione Li+ (tiazidi) Tossicità Li+

Aminoglicosidi ↑ Ototossicita (D. Ansa)

ACE-I Iperkalemia (D. Risp. K)

Digossina Digossina GFR escrezione tubulare (D. Risp. K)

Aritmie da Ipokalemia

Tossicità Digossina

Chinidina Aritmie da Ipokalemia

Interazioni farmacologicheInterazioni farmacologiche

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Volume 341:709-717

September 2, 1999

Number 10

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The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure

PharmacokineticsPharmacokinetics PharmacokineticsPharmacokinetics

Bioavail (%)

t½ (h)

Protein binding

Elimination Vd (l/kg)

Oral dose (mg/day)

Mannitol - 0.3-1.7 - renal - -

Furosemide Ethacrinic Ac.

60 +

1-1.5 0.5-1

>95% >95%

renal renal

0.2-0.3 <0.15

20-400 50-200

Hydrochloroth. Indapamide

60-80 >90

10-12 15-25

>95% 70-80%

renal metabolism

0.5-3 25-60

12.5-100 2.5-10

Amiloride Spironolactone

>50 60-90

6-21 1.5

>40% ++

Renal metabolism

5-17 2

5-10 50-100

Hypokalemia and Hyperkalemia Volume depletion and Hyponatremia Metabolic acidosis and alkalosis Hypocalcemia and Hypercalcemia Hypomagnesemia Hyperuricemia Carbohydrate intolerance Hyperlipidemia

Adverse effects of diuretic useAdverse effects of diuretic use

Factor contributing to diuretic resistanceFactor contributing to diuretic resistance

High sodium intake Patient noncompliance Volume contraction Decreased renal function Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Diuretic inducedDiuretic induced

Blood volume

K+

Mg2+

Na+

Some causes of diuretic resistance

NaNa++

KK++

“Forward” heart failureExcess

diuresis

Renal blood flow

Indo-methacinor

NSAIDtherapyinhibits

-

-

-

Probenecid and Lithium inhibit normal excretionof thiazides and loop diuretics

renin

angiotensin

Low cardiac input

- -

+

+

aldosterone-

+

+

ThiazidesThiazides

Distal tubule Na Distal tubule Na reabsorptionreabsorption

Urinary ExcretionUrinary Excretion

EC volumeEC volume

Proximal tubule Proximal tubule Na & HNa & H220 0

reabsorptionreabsorption

Urine OutputUrine Output

Magaldi AJ. New insights into the paradoxical effect of thiazides in diabetes insipidus therapy. Nephrol Dial Transplant 2000 Dec;15(12):1903-5

Magaldi AJ. New insights into the paradoxical effect of thiazides in diabetes insipidus therapy. Nephrol Dial Transplant 2000 Dec;15(12):1903-5

GFRGFR

NDI (i.e., due to lithium) is sensitive to thiazidesNDI (i.e., due to lithium) is sensitive to thiazides

Hemodynamic consequences of diuretic therapy in patients with hypertensionHemodynamic consequences of diuretic therapy in patients with hypertension

Blood pressure

Blood pressure

Fluid volume

Fluid volume

PeripheralResistance

PeripheralResistance

Institution of Diuretic Therapy

Initial few weeks

Initial few weeks

Diuretici Osmotici

1. Mannitolo• Somministrazione endovenosa• Usato nella profilassi dell’insufficienza renale acuta• edema cerebrale e pressione endoculare

2. Glicerolo e Isosorbide:• Somministrazione orale• Uso in oftalmologia • Edema corneale

Inibitori anidrasi carbonica

Acetazolamide

Diclorofenamide

Metazolamide

Usi Terapeutici:•Trattamento del glaucoma•Trattamento di alcune forme di epilessia•Alcalosi metabolica•

ADR•Acidosi metabolica•Iperammoniemia•mielodepressione