Post on 15-Feb-2019
Citochine e Chemochine aspetti generali
per esempi specifici, ruolo in funzione, attivazione e differenziamento Th,
cambio di classe, migrazione cellulare, etc., vedi lezioni precedenti
Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2012/2013
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Citochine
• Proteine con basso peso molecolare – generalmente <30kD
• Mediatori di diverse funzioni dell’immunità innata e adattativa – prodotte da molte cellule dell’immunità innata e adattativa ma anche
da altre cellule – maggiori produttori: macrofagi e cellule T helper
• Alta affinità per recettori – Kd recettori circa 10-10-10-12 M
• Attive in quantità picomolari – v. lezione su interazione linfociti T-B per secrezione polarizzata citochine
• Citochine, interleuchine, monochine, chemochine
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Citochine
• Stimolo produzione citochine
• Citochine cellula bersaglio
• Recettore trasduzione segnale
• Effetto biologico
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Effetti delle citochine
• Autocrino – effetti su stessa cellula che
produce la citochina • es. IL-2 durante attivazione
CD4 naïve proliferazione
• Paracrino – effetto su cellule adiacenti
• v. lezione su interazione linfociti T-B per secrezione polarizzata citochine
• Endocrino – effetto su cellule distanti – poche citochine hanno effetti
endocrini • es. IL-1
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Gli effetti dipendono anche dalla concentrazione
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• Pleiotropia – effetti su diversi tipi
cellulari/funzioni
• Ridondanza – più citochine regolano la
stessa cellula/funzione
• Sinergia – azione congiunta su stessa
cellula e funzione
• Antagonismo – effetti opposti su stessa
funzione
Caratteristiche degli effetti delle citochine
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Caratteristiche degli effetti delle citochine
• Cascata – citochine agiscono sequenzialmente
inducendo altre citochine
– amplificazione
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Recettori per citochine
• 5 famiglie principali – super-famiglia Ig
– famiglia recettori ematopoietine (classe I)
– famiglia recettori interferon (classe II)
– famiglia recettori TNF
– famiglia recettori per chemochine
• Classe I and II – maggior parte dei recettori
– multimerici Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2012/2013
Recettori super-famiglia immunoglobuline
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Recettori per citochine classe I e II
• Recettori multimerici
• Molecole di trasduzione del segnale comuni
• Sub-unità con alta affinità uniche
• Espressione sub-unità con alta affinità associata ad attivazione cellula bersaglio
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Famiglia recettori ematopoietine (classe I)
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Sottofamiglia del recettore per IL-2
• Catena IL-2Rg condivisa – common g chain
• Nell’uomo deficit in gc causa X-SCID, immunodeficienza severa combinata legata al cromosoma X • v. lezioni su sviluppo
linfociti
• Recettori per IL-2 e IL-15 condividono anche la catena IL-2Rb
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IL-2Ra
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IL-2 IL-15 IL-7 IL-9 IL-4
Sottofamiglia dei recettori per IL-2, IL-15, IL-7, IL-9, IL-4, (IL-21)
catena g comune
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Sottofamiglia del recettore per GM-CSF
• Catena b condivisa
• Catena a attribuisce specificità riconoscimento
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Sottofamiglia del recettore per IL-6
• gp130 (CD130) condiviso
• Catena a attribuisce specificità riconoscimento
LIF = Leukemia Inhibitory Factor CNTF = Ciliary NeuroTrofic Factor OSM = Oncostatin M
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Famiglia recettori interferoni (classe II)
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Trasduzione del segnale
• Indotta da legame della citochina
• Attivazione JAK (JAnus kinases) – fosforilazione catene
intracitoplasmatiche recettore in tirosina
– fosforilazione JAK
• Legame di STAT – (Signal Transducers and
Activators of Transcription)
• Dimerizzazione STAT e traslocazione nel nucleo
• Legame al DNA, trascrizione
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Vie di trasduzione del segnale del recettore per IL-2 U
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Vie di trasduzione del segnale del recettore per IL-4 U
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Vie di trasduzione del segnale del recettore per IL-3
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Famiglia recettori TNF
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Recettori per chemochine
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Ruolo delle citochine in ematopoiesi
• SCF (Stem cell factor)
• GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
• IL-3 (Interleukin 3)
• IL-5 (Interleukin 5)
• IL-7 (Interleukin 7)
• IL-11(Interleukin 11)
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Ruolo delle citochine in ematopoiesi
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Le citochine non sono antigene-specifiche
• Come viene mantenuta la specificità antigenica della risposta immune adattativa?
• Attraverso I recettori – i recettori sono espressi su linfociti attivati dall’antigene
• Effetti autocrini e paracrini – la concentrazione delle citochine è alta localmente
– rilascio polarizzato e confinato
• Emivita delle citochine breve
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Antagonisti delle citochine
• Due forme – antagonisti recettoriali
• legano il recettore ma non inducono segnali
– sequestrano citochine • prevengono il legame delle citochine al recettore
• spesso sono recettori solubili – taglio proteolitico del recettore
– splicing alternativo
• Virus producono molecole che mimano citochine o recettori per citochine – es. Poxvirus produce una proteina che lega la IL-1 ed una
che lega il TNF • Immuno-evasione
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Rivedi lezioni precedenti per esempi e dettagli
• Esempi ed informazioni su specifcihe citochine sono state date e discusse in molte delle lezioni precedenti
• Ruolo delle citochine in attivazione, differenziamento e funzioni effettrici delle cellule Thelper (Th1, Th2, Th17, THF) – IL-2, IL-12, IFNg, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, IL-6, TGFb
• Ruole delle citochine in differenziamento cellule Tregolatorie – TGFb
• Ruolo delle citochine nel differenziamento linfociti B, cambio di classe – IL-7, IL-4, IFNg, IL-2
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