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Le Citochine
Università degli Studi di TorinoScuola Universitaria per le Biotecnologie
Corso di Laurea Specialistica in Biotecnologie Molecolari
Presentazione di Immunologia Molecolare
Alessandra Ghigo
Il Sistema Immunitario
Un problema di
comunicazione…
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Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998
Le CitochineNomenclatura
1960-1970: Linfochine e Monochine
2000: Identificate più di 160 Citochine
comprendenti:• Interleuchine (IL)• Fattori di Necrosi Tumorale (TNF)• Famiglia dell’IL-6• Interferoni (IFN)• Chemochine• Fattori stimolanti la formazione di colonie (CSF)• Fattori di crescita (GF)
Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000
C: lymphotactin
CC: MCP-1,2,3,4, RANTES, MIP-1s, MIP-3,4,5, eotaxin
CXC: IL-8, PF-4, NAP-2, GROs, ENA-78, IP-10, Mig
CX3C: fractalkine
Others: IL-16, ecalectin
CHEMOKINESCHEMOKINES
FGFs, CTAP-3, EGF, ECGF, HGF, IGFs, PDGFs, PAF, TGFs, KGF, CTGF,
GDF-15/MIC-1, FibrosinGROWTH FACTORSGROWTH FACTORS
TNF-α, TNF-β, LT-β, FasL, CD40L, CD27L, CD30L, NGF, TRAIL, TRANCE, APRIL, LIGHT,
THANK, TALL-1TNF FAMILYTNF FAMILY
IL-6, IL-11, CNTF, CT-1, OSM, LIF, NNT,-1/BSF-3IL6 FAMILYIL6 FAMILY
G-CSF, GM-CSF, M-CSF, EPO, IL-3, MEG-CSF, SCFCOLONY-STIMULATING FACTORSCOLONY-STIMULATING FACTORS
IFN-α, β, γ, ΩINTERFERONSINTERFERONS
*IL-1α/β, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 23, 27
INTERLEUKINSINTERLEUKINS
Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000
* Sono evidenziate le citochine che verranno trattate nel dettaglio
Le CitochineStruttura
A. Peptide monomerico glicosilato (150 aa)
B. Omodimeri ( IL-5, M-CSF)
C. Omotrimeri (TNF-α, LT-α)
D. Eterodimeri (IL-12, IL-27)
E. Eterotrimeri (LT-α/β)
CITOCHINA: piccola proteina non-enzimatica
Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998
La Struttura a 4α-eliche The “Four Helix Bundle” Cytokines
Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, 2002
Classificazione delle Citochine
1. Classificazione Strutturale • Citochine a CATENA LUNGA (long chain cytokines)
• Citochine a CATENA CORTA (short chain
cytokines)
Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, 2002
IL-6
IL-10
CNTF
LIF
G-CSF
EPO
GH
OSM
e le rimanenti
Long chain cytokinesLong chain cytokines
IL-2
IL-3
IL-4
IL-5
IL-13
IL-15
GM-CSF
Short chain cytokinesShort chain cytokines
2. Classificazione sulla base di Subunità Recettoriali Comuni
Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys Acta, 1592: 215, 2002
gp130
IL-3Rβ
IL-2Rγ
3. Classificazione Funzionale
A. Citochine che mediano e regolano l’immunità
innata (IL-1, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-α)
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Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002
B. Citochine che mediano e regolano l’immunità
specifica (IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ)
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Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002
C. Citochine che stimolano l’emopoiesi
Lodish H. et al Molecular Cell Biology, 4th ed. W.H. Freeman & Co, 2000
Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002
Caratteristiche Generali delle Citochine
1. La Sintesi delle Citochine
L’espressione/sintesi delle citochine è
transiente e finemente regolata
CITOCHINE
proteine solubili
proteine di membrana
Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002
Fattori che Influenzano la Sintesi
Il tipo e la quantità di citochine prodotte da una
cellula dipendono da:
• Linea cellulare
• Stadio di differenziamento
• Stato di attivazione
• Natura dello stimolo
Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998
Regolazione Intracellulare della Sintesi delle Citochine
Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002
Regolazione Trascrizionale:(IL-2, IL-15...)
3. Accessibilità dei fattori di trascrizione
4. Velocità di trascrizione
5. Turnover del messaggero
Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998
Regolazione Traduzionale
e Post-traduzionale2. Regolazione a livello di 3’UTR
(IL-1β, TNF-α)
4. Sintesi di pro-peptidi
(IL-1α, IL-1β, IL-18, TNF-α)
6. Sintesi di proteine legate alla
membrana (IL-1α, LT-α/β, TNF-α)
7. Accumulo nei granuli di secrezione
8. Secrezione polarizzata
Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998
2. Pleiotropia e Ridondanza
Funzionale
PleiotropiaAbbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002
Ridondanza
Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002
Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002
3. The Cytokine Network
Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002
Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002
Sinergia
Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002
Antagonismo
Abbas K. A.et. Immunologia cellulare e molecolare, Piccin editore 2002
Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem Biophys Res Commun, 297: 700, 2002
4. Azione Locale e Sistemica
• Azione autocrina
• Azione paracrina
• Azione endocrina
Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002
Caratteristiche dei recettori:
• Legano le citochine con affinità
elevata
• Espressi in numero limitato (da
100 a 1000 per cellula per singola
citochina)
• L’espressione in membrana è
regolata da fattori esterni
5. Legame a Recettori Specifici
L
L
L
Cooper G.M. The Cell - A Molecular Approach, 2nd ed.Sinauer Associates, 2000
Abbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin editore, 2002
Possibili Approcci TerapeuticiAlterazioni del network delle citochine e condizioni
patologiche correlate
Cytokine over-expression
Due possibili condizioni
Cytokine under-expression
Somministrazione della
citochina ricombinante
Eliminazione della
citochina
Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets, Curr Pharm Des, 6: 599, 2000
ReferenzeAbbas A.K. et al. Immunologia cellulare e molecolare, IV edizione italiana, Piccin
editore, 2002
Kelso A. Cytokines: principles and prospects, Immunol Cell Biol, 76: 300, 1998
Haddad J.J. Cytokines and related receptor-mediated signaling pathways, Biochem
Biophys Res Commun, 297: 700, 2002
Xing Z. and Wang J. Consideration of cytokines as therapeutics agents or targets,
Curr Pharm Des, 6: 599, 2000
Grotzinger J. Molecular mechanisms of cytokine receptor activation, Biochim Biophys
Acta, 1592: 215, 2002
Barrett K.E. Cytokines: sources, receptors and signalling, Baillieres Clin
Gastroenterol, 10: 1, 1996
Borish C.L. and Steinke J.W. Cytokines and chemokines, J Allergy Clin Immunol,
111: S460, 2003
Cooper G.M. The Cell - A Molecular Approach, 2nd ed.Sinauer Associates, 2000
Lodish H. et al Molecular Cell Biology, 4th ed. W.H. Freeman & Co, 2000