Attivazione Linfociti T - Immunology...

Attivazione Linfociti T

Università di Roma Tor Vergata - Corso di Laurea in Scienze Biologiche - Immunologia Molecolare - dott. Claudio PIOLI - a.a. 2013/2014

Diversi recettori contribuiscono

all’attivazione dei linfociti T

• L’attivazione dei linfociti T avviene attraverso la

stimolazione di

TCR che assicura la specificità antigenica della risposta

molecole che aumentano la stabilità dell’interazione

linfocita T – APC (molecole di adesione)

recettori co-stimolatori che potenziano e aumentano la

durata dei segnali indotti dalla stimolazione di TCR

(CD28, CD2)

recettori che riconoscono molecole solubili (citochine)

recettori co-inibitori che regolano negativamente

l’attivazione


L’attivazione dei linfociti T naïve ed

effettori avviene in tessuti diversi Linfociti T naive

migrano a linfonodi e

trovano antigene

Attivazione

linfociti T naive in

linfonodi, sviluppo

di cellule effettrici

Attivazione

linfociti T

effettori nel sito

di infezione;

eliminazione

patogeno


Fasi della risposta delle cellule T


• I linfociti T naïve (o vergini) non hanno ancora incontrato l’antigene in tessuti periferici

– fase G0

– cromatina condensata

– scarsa attività trascrizionale

– CD62Lhi

• homing organi linfatici secondari (HEV)

• Possono essere attivati solo da APC professionali

Linfociti T naive


Solo segnale

Ag-specifico

Anergia

APC

TCR

T

Solo costimolazione

Nessun effetto

APC

2° segnale

T

Segnale Ag-specifico

+ costimolazione

Attivazione

APC

TCR 2° segnale

T

Attivazione linfociti T naive


• Solo antigene proteico

– la APC non viene stimolata da

recettori per PAMPs(*)

– non viene indotta espressione di

molecole costimolatorie

• APC non attivate non

inducono segnali

costimolatori a linfociti T che

riconoscono questo antigene

proteico

– induzione di anergia

(*) PAMP, pathogen-associated molecular pattern


Figure 8-16 part 2 of 2 • Batteri

– i macrofagi riconoscono il

patogeno con i recettori per

PAMPs

– viene indotta espressione di

molecole costimolatorie

• Macrofagi attivati

inducono segnali

costimolatori a linfociti T

che riconoscono l’antigene

– attivazione e proliferazione

linfocita T


• L’assenza di molecole costimolatorie in tessuti

non infiammati previene l’attivazione dei

linfociti T e promuove la tolleranza

• La regolazione dell’espressione delle molecole

costimolatorie assicura che le cellule T siano

attivate nel “momento e nel posto giusti”


CD28

• Recettore di membrana

appartenente alla superfamiglia

dei geni per le Ig

– omodimero unito da S-S

– domini SH2 e SH3 nella porzione

intracitoplasmatica

• Espresso sulla membrana dei

linfociti T CD4 e CD8

• Riconosce B7.1 e B7.2


CD28

• E’ il principale recettore costimolatorio

• Aumenta la proliferazione Ag-specifica

– attivazione di alcune cdk

• Aumenta la produzione di citochine

– principalmente IL-2

• Aumenta l’espressione di IL-2Ra

ingresso in G1


CD28

• Induce differenziamento in linfociti effettori e della memoria

• Previene l’induzione di anergia

• Promuove sopravvivenza linfociti T

– aumento espressione bcl-x


B7.1 (CD80) e B7.2 (CD86)

• Appartengono alla superfamiglia dei geni per le Ig – un dominio extracellulare di tipo Ig-V e uno Ig-C

• Sono riconosciuti da CD28 e CTLA-4 (CD152)

• Espressi sulla membrana delle APC

– costitutivamente in DC

– dopo attivazione in M0 e cellule B

• Espressione aumentata da

– prodotti di origine microbica (LPS)

– IFN-g, IL-4

– stimolazione CD40

• Espressione diminuita da IL-10 B7.1 B7.2


B7.1 (CD80)

Monomero Dimero Dimero

glicosilato


Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Effetti della stimolazione di CD28

CD3

CD3, CD28

0

10

20

30

40

50

24 48 72

IL-2

(U

/ml)

Tempo di stimolazione (ore)

• aumento trascrizione RNA citochine

• aumento stabilità mRNA citochine


Effetti terapeutici del blocco di CD28

• blocco funzionale di CD28

– mediante CTLA-Ig

• modelli sperimentali di autoimmunità

– miocardite, artrite, ...

• modelli sperimentali di trapianto

– isole pancreatiche, cuore

• clinica

– artrite, ...

• Prevenzione/riduzione della risposta (auto)immune e conseguente riduzione della patologia


Recettore per IL-2


Figure 8-20


Published by AAAS

X. Wang et al., Science 310, 1159 -1163 (2005)

Fig. 1. Structure of the human IL-2/R{alpha}{beta}{gamma} quaternary signaling complex


Published by AAAS


Fig. 5. Extensive receptor-receptor contact between IL-2R{beta} and {gamma}c


Published by AAAS


Fig. 6. Mapping known X-SCID mutations in the structure of {gamma}c


Biologic Actions of IL-2


APC

TCR CD28

T

IL-2

T T

T T T T

T T T T T T T T

Cellule T effettrici e della memoria

• Espansione clonale

• Proliferazione

• Differenziamento


Fam

igli

a B

7-C

D28


“La

situ

azio

ne

è u

n p

o’

più

co

mple

ssa”

Cellula T APC


E’ importante controllare l’attivazione

per “spegnere”

la risposta immunitaria

quando non è più necessaria


Molecules Expressed After T Cell Activation (2)


Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen-4

(CTLA-4)

• glicoproteina transmembrana

• omodimero S-S

• appartiene alla superfamiglia dei

geni per le Ig

• omologo a CD28

• omologia uomo-topo 76%

• 100% nel dominio citoplasmatico


CD28 CTLA-4

B7-1 4 mM 0.4 mM

B7-2 15-40 mM 4 mM

CD28 e CTLA-4

competono per gli stessi ligandi

CT

LA

-4

CD

28

B7.1

B7.2


CTLA-4

• Inibisce la proliferazione cellulare – inibisce attivazione cdk

– limita espansione clonale

• Inibisce la produzione di citochine – IL-2, IL-4, IFNg

• Inibisce l’espressione di IL-2Ra

• Inibisce attivazione di – LAT

– PLCg1, Ca2+

– NF-kB e NF-AT


La costimolazione di TCR/CD28

induce espressione di CTLA-4

CTLA-4 lega i B7 e induce segnali inibitori


Espressione di CTLA-4

• Espresso sulla membrana dei linfociti solo dopo attivazione

– massimo di espressione dopo 48 ore di stimolazione

• Regolazione dell’espressione

trascrizionale post-trascrizionale compartimento cellulare

• TCR induce

– traslocazione dai compartimenti intracellulari

– espressione mRNA

• CD28 aumenta:

– trascrizione mRNA

– stabilità mRNA


“La

situ

azio

ne

è u

n p

o’

più

co

mple

ssa

anch

e per

i r

ecet

tori

in

ibit

ori

” Cellula T APC


Espansione e riduzione dei cloni di linfociti T


Activation-Induced Cell Death (apoptosi)

• la stimolazione di Fas induce apoptosi

– Fas appartiene alla famiglia di TNFaR

– presente in monomeri sulle cellule T

• FasL è espresso dopo attivazione

– trimerizza fas e induce apoptosi

T

FasL

T

Fas

T

Induzione

del suicidio

Suicidio


Alterazioni di Fas

• topi lpr (fas-/-)

– disordini linfoproliferativi

– linfoadenopatia

– morte precoce

• sindrome di Canali-Smith nell’uomo

– linfoadenopatia, splenomegalia

– pazienti eterozigoti per una mutazione di fas

• il death domain è difettivo

• Fas mutato compete con Fas normale per legame con FasL


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