citochine chemochine 2009

7/31/2019 citochine chemochine 2009

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Immunit Innata o aspecifica

la prima linea di difesa del nostro corpo verso leinfezioni.

presente fin dalla nascita, non necessita di unprecedente contatto con la sostanza lesiva e

non d luogo a memoria immunitaria

Immunit innataImmunit Innata

Immediata 0:4 h

Risposta indottaPrecoce 4:96 h

Risposta immune

adattativatardiva dopo 96 h


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L'immunit innata comprende:

1) barriere fisico-chimiche (Es. cute, mucosa

vaginale, mucosa nasale, mucosa bronchiale,

saliva, lacrime)

Queste funzionano indipendentemente dalla

presenza dell'agente infettivo


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2) Cellule circolanti

Es. fagociti e sistema del complemento

3) Proteine

Es. le cellule fagocitiche (macrofagi) ed altrileucociti ad attivit citotossica naturale (natural

killer)E sono attivati dalla presenza di un

microrganismo.


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Cellule dell Immunit Innata

Granulociti

Monociti

Fagociti (Fagocitosi)

Cellule dendritiche

Molecole che intervengono nell attivazione delsistema del complemento

Cellule Natural Killer


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Fagociti

Riconoscono, ingeriscono e distruggono

i microrganismi patogeni

Neutrofili sono la popolazione pi importante di leucociti

circolanti e mediano le prime fasi della risposta infiammatoria

Magrofagi cellule effettrici pi importanti per l'eliminazione

dei microrganismi


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Magrofagi

Macrofagi maturano continuamente da monociti

circolanti che lasciano la circolazione per migrare neitessuti, in tutti i possibili siti di entrata di un patogeno.


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Neutrofili e macrofagi riconoscono i patogeni attraversorecettori di superficie cellulare:

Recettori del mannosio e recettori scavenger

Recettori delle opsonineRecettori Toll-like (TLR)

Recettori associati a proteine G

Recettori per le citochine

Il legame tra recettore e patogeno attiva la fagocitosi


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Fagocitosi

La fagocitosi un processo attivo in cui il patogeno legato inizialmente circondato dalla membrana del fagocita, e poi

internalizzatoin una vescicola legata alla membrana, detta

fagosoma, che acidifica.

Sono prodotte sostanze tossiche che aiutano ad uccidere il

fagocita (Es. perossido di idrogeno, anione supeossido, ossido

nitrico)


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La Fagocitosi


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Rappresentano il 10-15% dei linfociticircolanti

Sono in gradi di uccidere un microrganismoanche senza il bisogno di unattivazioneanticorpo-specifica

Fattori come IL-12, INFa e INFb possonoaumentare anche di 100 volte la loro attivitkiller

Le cellule Natural killer (NK)


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NATURALKILLER

Le cellule NK originano nel midollo osseo daprogenitori linfatici e circolano nel sangue.

Sono pi grandi dei linfociti T e B ed hanno granuliplasmatici distintivi.

Il meccanismo con cui uccidono le cellule bersaglio uguale a quello usato dai linfociti T citotossici:rilasciano granuli citoplasmatici sulla membranadella cellula infettata e le proteine contenute

allinterno penetrano e inducono apoptosi.


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Funzioni delle cellule NK

Le NK rispondono allIL-12 prodotta dai macrofagi esecernono INF-, che a sua volta attiva i macrofagia uccidere i microbi fagocitati


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Le cellule NK presentano un'attivit citotossica per cellule

infette da virus e cellule tumorali, anche se non le riconosconoper uno stimolo antigenico specifico (le NK non esprimono TcR).Lattivazione delle cellule NK regolata dal bilanciamento dei

segnali dai recettori ad azione attivante e dei segnali dai

recettori ad azione inibenti


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Queste cellule si attivano in risposta a INF e

citochine secrete da macrofagi, in particolare INF-

INF- e IL-12.

Il loro compito quello di limitare le infezioni virali.

Le cellule NK hanno la capacit di distinguere le

cellule self infettate da quelle sane.

R ATTIVANTI che stimolano lattivit citotossica.

R INIBITORI che impediscono di uccidere le cellule

sane. Questi recettori sono specifici per alcuni alleliMHC I


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CITOCHINE E CHEMOCHINE


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La fase effettrice dei meccanismi aspecifici didifesa e dellimmunit mediata dai linfociti T neiconfronti di microrganismi esterni, come virus ebatteri, in gran parte mediata da proteine conazione di tipo ormonale, denominate CITOCHINE,

Le citochine attivano la risposta infiammatoria


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Le citochine costituiscono anche

il linguaggio molecolare per la comunicazione

tra le diverse cellule del sistemaimmunitario e tra queste e altri sistemi


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Le citochine prodotte dai macrofagi sono anche

chiamate MONOCHINE, quelle prodotte dailinfociti LINFOCHINE mentre quelle dotate diattivit chemiotattica sono denominateCHEMOCHINE.

La nomenclatura attuale le ha definite tutte come

INTERLEUCHINE, contrassegnandole dalla siglaIL seguita da un numero.


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CARATTERISTICHE GENERALI

DELLE CITOCHINELe citochine sono piccole proteine (circa 25 KDa) confunzione di regolazione sulle risposte immunitarie einfiammatorie

Sono riconosciute da recettori specifici presenti sulla cellulabersaglio

Sono secrete da diversi tipi di cellule (prevalentemente

macrofagi e linficiti T)La secrezione delle citochine non costitutiva, ma indotta perun breve periodo


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Lazione Delle Citochine Pu Essere:

AUTOCRINA(quando si lega alla cellula che lhaprodotta)

PARACRINA (quando si lega ad una cellulavicino)

ENDOCRINA (quando si lega ad una cellula molto

distante)


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Leffetto biologico delle citochine pu essere:

PLEIOTROPICO (azione su diverse cellule)

RINDONDANTE (esistono pi citochine con la

stessa azione)


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SINERGICO (lazione combinata di due citochine maggiore della somma degli effetti delle singole)

ANTAGONISTA (azione inibente di una citochina neiconfronti di unaltra)


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CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE

Mediatori dellimmunit innata:TNF, IL1, IL6 eIL12, IL15, TNF, IFN

Mediatori dellimmunit specifica: IL2, IL4,IL5, IL6 e TNF

Fattori di crescita del sistema ematopoietico:

IL3, IL7


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IL-1

Polipeptide di 16 kDa prodotto

da vari tipi cellulari in particolare

macrofagi

un mediatore dellinfiammazione.

in grado di attivare i linfociti B e T.

A dosi elevate in grado di innalzare latemperatura corporea.

Esistono 2 forme (alfa e beta).


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IL-6

Proteina multifunzionale prodottaprincipalmente dal fegato ma anche

dai macrofagi e linfociti B e T.

Ha un ruolo importante nella risposta

infiammatoria, immunitaria e nellemopoiesi.

La sua produzione stimolata da diversi segnali:

stimolazione antigenica, e varie interleuchine (IL-

1, IL-2, TNF)


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Funzioni

1) Stimola la produzione di proteine della faseacuta da parte del fegato

2) Stimola la crescita dei linfociti B

3) Stimola il differenziamento dei neutrofili


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Si tratta di una citochina a funzioneprevalentemente inibitoria che

inibisce la produzione di IL12 e TNF e lattivazione

dei linfociti T

In questo modo svolge un ruolo importante nel

controllo della risposta infiammatoria e in generaledella risposta immunitaria.

IL-10


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IL-12

una citochina molto interessante. Viene prodotta dai macrofagi e

dalle cellule dendritiche.I bersagli principali sono: cellule NK e linfociti T

Leffetto principale lattivazione delle funzionicitotossiche dei NK e la produzione di IFNg da

parte dei linfociti T


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Le chemochine

Sono dei piccoli peptidi ad azione chemiotatticacio in grado di richiamare i leucociti:REGOLANO LA MIGRAZIONE CELLULARE

Le chemochine sono divise in famiglie il cui nome stato attribuito in base alla presenza, nella

sequenza peptidica, di 2 cisteine vicine (CC) oseparate da uno o pi aminoacidi (CXC)


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Lazione biologica delle chemochine:

1) Reclutare i leucociti nei siti di infezione

2) Regolare il traffico linfocitario eleucocitarionei tessuti linfoidi periferici

3) Essere coincolte nello sviluppodi organi nonlinfoidi


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Chemiotassi e molecole di adesione

La chemiotassi un fenomeno complesso cheviene definito come la capacit delle cellule

del circolo sanguigno di migrare dal sangue

alla sede di un processo infiammatorio in attoo in un sito di infezione.

Il reclutamento dei leucociti nel sito di

infezione avviene attraverso meccanismi che

richiedono lintervento di numerose molecole.

Le molecole di adesione sono presenti sulla


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Le molecole di adesione sono presenti sullasuperficie delle cellule endoteliali, dei leuociti enella matrice tissutale.

Svolgono unimportante ruolo nella regolazione dei

processi multicellulari e assicurano un adeguata

interazione fra le cellule.

Regolano la morfogenesi, il differenziamento e la

mobilit cellulare; sono essenziali per lamigrazione leucocitaria e intervengono

nellapoptosi.

RUOLO BIOLOGICO DELLE MOLECOLE


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RUOLO BIOLOGICO DELLE MOLECOLE

DI ADESIONE


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Classi delle molecole di adesione

Adressine

Selectine

Integrine

Superfamiglia delle Immunoglobuline



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selettine

Lega i carboidrati, media il

legame fra leucocita edendotelio

P selettina

L selettinaMEL14, CD62

E selettina

adressine

Lega la L-selettinaInnesca il legame fra leucociti

e cellule endoteliali

CD34

GlyCAM-1

MAdCAM-1

Cd34

Integrine

Lega le molecole di adesione ela matrice extracellulare

MAC1,CR3,CR4

VLA4, VLA5

Immunoglobuline

Ruoli vari nelladesione

cellulare.Bersaglio per le integrine

CD2, ICAM-1 ICAM-2

ICAM-3, LFA3

VCAM-1

LFA-1

CD2



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Adressine

Sono un gruppo di molecole di adesione che silegano alle selettine e sono in grado di innescarelinterazione ENDOTELIO-LEUCOCITA

Queste molecole modulano il traffico linfocitarionegli organi linfoidi secondari e nei sitiinfiammatori.

Fra queste molecole ricordiamo:CD34; GlyCAM-1; MAdCAM-1


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Le integrine

Sono le tipiche molecole di adesione localizzatesui leucociti e sono formate da eterodimeripossiedono infatti una catena alfa e una beta.

Hanno due ligandi differenti ossia possono legarsiad altre molecole di adesione o possono legare lamatrice extracellulare grazie allinterazione con

la fibronectina.Limportanze delle integrine illustrata dellaDEFICIENZA DI ADESIONE LEUCOCITARIA

che deriva da un difetto della catena beta.


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Super famiglia delle immunoglobuline

Hanno una struttura molto simile a quella delleimmunoglobuline (Anticorpi)

Quasi tutte le molecole che appartengono a

questa famiglia sono presenti sulla superficie deileucociti

Fra queste molecole ricordiamo:

ICAM; VCAM; LFA-3


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Le Selectine

Sono glipoproteine di membrana con un dominioLectino-simile che lega specifici gruppi dicarboidrati presenti su altre molecole di

adesione.Sono presenti principalmente sui leucociti

Fra queste molecole ricordiamo:

P-Sel; E-Sel ed L-Sel


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Il fenomeno della chemiotassi


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Il processo che porta alla fuoriuscita dei vasidei leucociti chiamato EXTRAVASAZIONE

e si verifica in 4 fasi.1. Legame reversibile del leucocita allepitelio

vascolare (rotolamento).

2.Stadio di ARRESTO dove il leucocita legatoallendotelio in modo irreversibile


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3. Stadio di ADESIONE STABILE in cui illeucocita saldamente ancorato e il rotolamento bloccato

4. DIAPEDESI in cui il leucocita extravasa ossiaattraversa la parete endoteliale.

Diverse fasi delladesione del leucocita


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Diverse fasi dell adesione del leucocita

alla parete del vaso.

arrestorotolamento Adesionestabile

diapedesi Lume

vasale

tessuto

endotelio


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La migrazione dei leucociti verso i tessuti sotto

lo stretto controllo ci alcume chemochine comelinterleuchina 8 (IL-8).

LIL-8 rilasciata dai macrofagi che per primi

incontrano i patogeni e reclutano i neutrofili che

entrano poi nel tessuto attraverso i passaggi

elencati.

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