Post on 01-May-2015
Background
Uso dell’albumina nel rimpiazzo volemico di pazienti con sepsi severa o shock settico
(FARM6JS3R5)
finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco(bando AIFA 2006)
Steering Committee:Luciano Gattinoni, Antonio Pesenti, Pietro Caironi,Roberto Fumagalli, Roberto Latini, Serge Masson,Marilena Romero, Gianni Tognoni
Bando AIFA 2006 per la ricerca indipendente sui farmaci
AREA TEMATICA 3. Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio dei trattamenti e studi sull’impatto di strategie di miglioramento dell’appropriatezza delle cure
Tematica 7. Studi sull’impiego dell’albumina e delle immunoglobuline nella pratica clinica
30/09/2006
30/01/2007
Comunicazione valutazione Study Session
20/04/2007
Comunicazione definitiva finanziamenti
6/06/2007
Lettera di intenti(99 lettere su 454)
Progetto completo(51 progetti su 95)
Approvazione dello studio da parte del Comitato Etico
del Centro Coordinatore29/01/2008
Albumin infusion in critically ill patients
Cochrane meta-analysis (1998) Harmful
Wilkes’ meta-analysis (2001) Indifferent
Vincent’s meta-analysis (2003) Beneficial
Background
studio effetto
N Engl J Med 2004;350:2247-56
SAFE study – 2004
Prospective, randomized, double-blinded trial
16 ICU (Australia, New Zeland)
6997 patientsTreated group: 3497 patients
Control group: 3500 patients
Intravascular fluid resuscitation by 4% albumin infusion (treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control group)
Primary outcome: death from any cause at 28-day period after randomization
N Engl J Med 2004, 350:2247-56
SAFE study – 2004
CONCLUSIONSIn patients in ICU, use of either 4% albumin or normal saline for fluid resuscitation results in similar outcomes at 28 day
Dead patients (%)treated group 20.9% vs control group 21.1% (p=0.87)
SAFE study – 2004
N Engl J Med 2004, 350:2247-56
Treated % Control % PTrauma patients 13.6 10.0 0.06
Severe sepsis patients 30.7 35.3 0.09
ARDS patients 39.3 42.4 0.72
SAFE study – 2004, subgroup analysis
N Engl J Med 2004, 350:2247-56
Crit Care Med 2006;34:2536-40
Prospective, controlled, randomized study
1 institution (Brussels) – 31 beds
100 patients, if < 30 g/LTreated group: 50 patients
Control group: 50 patients
300 ml + 200 ml 20% albumin, if < 30 g/Lvs.
no albumin
Dubois’ study - 2006
Crit Care Med 2006;34:2536-40
“The current pilot study also suggests that in the specific group of hypoalbuminemic critically ill patients, albumin may have beneficial effects on organ function, although the exact mechanisms remain undefined”.
Ipotesi
??
nel rimpiazzo volemico
come correzione dell’ipoalbuminemia(funzioni secondarie)
Efficacia della somministrazione di albumina durante sepsi severa o shock settico:
Which functions are important for the critically ill?
Transport
Anti-oxydant (thiol groups)
Nitric oxide modulation (thiol groups)
Acid base status (imidazole residuals)
Oncotic propertiesPrimary
Secondary
Studi attualmente in corso [www.clinicaltrials.gov]
“Early Albumin Resuscitation During Septic Shock”(# NCT00327704)
100 ml albumina 20% ogni 8 hr per 3 giornivs.
100 ml sol. Fisiologica ogni 8 hr per 3 giorni
“Efficacy and Safety of Colloids Versus Crystalloids for Fluid Resuscitation in Critically Ill Patients”(# NCT00318942)
PI: J.P. Mira and J. Charpentier – Cochin Hospital – Paris
Pz. critici che necessitano di rimpiazzo volemico
Cristalloidi vs. Colloidi (tutte le tipologie)
PI: D. Annane – Garches
1) Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, Fondazione IRCCS – “Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli, Regina Elena” di Milano [Centro Coordinatore]: L. Gattinoni, P. Caironi2) Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva, A.O. San Gerardo di Monza: A. Pesenti, R. Fumagalli3) Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti: G. Tognoni, M. Romero4) Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano: R. Latini, S. MassonData and Safety Monitoring Board
P.M. Suter, J.L. Vincent, M.G. Valsecchi, A. Santosuosso
Good Clinical Practice Monitoring
Centro Studi SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera)
Steering Committee
Protocollo di studio
Studio clinico multicentrico randomizzato di fase III
Obiettivo primario:
Verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo fisiologico (≥ 30 g/L) migliori la sopravvivenza a 28 e a 90 giorni dalla randomizzazione nello studio in pazienti con sepsi severa o shock settico, rispetto ad un rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi.
Obiettivi secondari:
Verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica ≥ 30 g/L riduca:1) Il numero e la gravità delle disfunzioni d’organo, come rilevato
dal punteggio SOFA (modificato);2) la durata della degenza in Terapia Intensiva;3) la durata della degenza ospedaliera.
1) Presenza certa o sospetta di infezione in almeno una sede:
Criteri di inclusione
a) Polmoneb) Addomec) Tratto genito-urinariod) Altro (sangue, cute e tessuti molli, sistema nervoso centrale,
apparato osteo-articolare, sistema cardiaco, infezione da catetere, altro)
Pazienti con sepsi severa o shock settico, se soddisfano tutti e tre i seguenti criteri:
2) Presenza di due o più dei seguenti segni:a) Temperatura corporea ≥ 38°o ≤ 36°
b) Frequenza cardiaca ≥ 90 battiti/minc) Frequenza respiratoria ≥ 20 atti/min o PaCO2 ≤
32 mmHg o l’utilizzo di MV per insufficienza respiratoria acuta
d) GB ≥ 12000/ml o ≤ 4000/ml o forme immature di neutrofili > 10%3) Presenza di almeno una grave ed acuta disfuzione
d’organo sepsi-correlata (punteggio SOFA modificato):a) Punteggio respiratorio > 1
b) Punteggio ematologico > 1c) Punteggio epatico > 1d) Punteggio cardiovascolare di 1, 3
o 4e) Punteggio renale > 1
Criteri di inclusione
Punteggio
Organo / Apparato 0 1 2 3 4
Apparato respiratorioPaO2/FiO2
> 400
301 – 400 201 – 300 101 – 200(con MV)
≤ 100(con MV)
CoagulazioneConta piastrinica (x 103/mm3)
> 150
101 – 150 51 – 100 21 – 50 ≤ 20
FegatoBilirubina totale (mg/dl) (µmol/l)
< 1.2< 20
1.2 – 1.920 – 32
2.0 – 5.933 – 101
6.0 – 11.9102 – 204
> 12.0> 204
Sistema cardiovascolareIpotensione*
No MAP < 65 mmHg
DA ≤ 5.0o dobutamina
(qsiasi dosaggio)
DA > 5.0o A 0 - 0.1
o NA 0 - 0.1
DA > 15.0o A > 0.1
o NA > 0.1
ReneCreatinina (mg/dl) (µmol/l)
< 1.2<
110
1.2 – 1.9110 – 170
2.0 – 3.4171 – 299
3.5 – 4.9300 – 440
> 5.0> 440
o diuresi o < 500 ml/day(o < 20 ml/hr)**
o < 200 ml/day(o < 10 ml/hr)**
*Somministrazione di farmaci vasoattivi per almeno 1 ora (dosaggio in µg/kg/min)**In fase di screening per arruolamento o per scheda basale
Tabella punteggio SOFA (modificato)
1) Età inferiore a 18 anni2) Stato terminale3) Reazione allergica nota alla somministrazione di
albumina4) Sepsi severa o shock settico in pz con trauma cerebrale
o lesione cerebrale nota o sospetta, clinicamente attiva5) Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III e IV)6) Indicazioni cliniche in cui l’utilizzo di albumina è di
provata o supposta efficacia clinica (cirrosi epatica ascitogena, s. da malassorbimento o da proteino-dispersione intestinale, s. nefrosica, ustioni estese)
7) Passate più di 24 ore dall’insorgenza di tutti e tre i criteri di inclusione
8) Obiezione religiosa alla somministrazione di emocomponenti umani
9) Inclusione in altri studi sperimentali
Criteri di esclusione
Pz. con sepsi severa o shock settico
Albumina Cristalloidi
cristalloidi
Albumina:[300 ml al 20% in 3* hr]
+cristalloidi
Disegno dello studio
Randomizzazione
Incannulamento di un vaso arterioso e venoso centrale(se non già in sede)
Rimpiazzo volemico[Rivers]
dal giorno 1 al giorno 28
Controllarealbuminemia
< 30 g/L e ≥ 25 g/L
≥ 30 g/L
Nessuna infusionedi Albumina
Infusione diAlbumina:
200 ml al 20%in 3* ore
< 25 g/L
Infusione diAlbumina:
300 ml al 20%in 3* ore
(o dimissione dalla TI)
Albumina
N.B.: quando non disponibile, riferirsi al valore di albuminemia del giorno precedente
dal giorno 1 al giorno 28(o dimissione dalla TI)
Se condizioni di estrema gravità (es.: albuminemia < 15 g/L),
consentita l’infusione di Albumina[in 3* ore]
Controllarealbuminemia
Cristalloidi
*o in un periodo di tempo maggiore (se ritenuto clinicamente più utile), purché l’infusione termini entro il momento della compilazione della scheda giornaliera del giorno successivo
1) Raggiungimento di un valore di CVP compreso tra 8 e 12 mmHg con infusione di liquidi a carico
2) Ottimizzazione del valore di MAP con sostanze vasoattive (vasocostrittori o vasodilatatori), se MAP < 65 mmHg o > 90 mmHg
3) Ottimizzazione del valore di ScvO2 se < 70%: se Ht < 30%, considerare trasfusione di EC.
4) Se CVP, MAP e Ht sono ottimizzati e ScvO2 < 70%, considerare infusione di dobutamina, secondo i seguenti criteri di riferimento:a) dose iniziale ≥ 2.5 µg/kg/min
b) ridurre o sospendere se MAP < 65 mmHg o FC > 120 b/min
Rimpiazzo volemico (secondo Rivers)
Infusione di cristalloidi secondo il bisogno
Infusioni di colloidi differenti dall’albumina NON permessa[deviazione del protocollo]
Sia nel gruppo Albumina che nel gruppo Cristalloidi
Infusione di altri liquidi
Permessa infusione di altri liquidi (glucosata, mannitolo, etc.) sulla base delle esigenze cliniche
Dellinger RP et al., Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008Crit Care Med 2008;36:296-327
[www.survivingsepsis.org]
Diagnosi
Terapia antibiotica
Controllo del focolaio infettivo
Steroidi
Ventilazione meccanica
Controllo glicemico
Etc.
Trattamento clinico secondo la surviving sepsis campaign
Endpoints e criteri di analisi
Riduzione del rischio assoluto di mortalità pari al 7.5% a 28 giorni dalla randomizzazione, con un ulteriore controllo dopo 90 giorni
Endpoint primario:
Endpoints secondari:
1) Riduzione del numero e della gravità delle disfunzioni d’organo, come rilevata dal punteggio SOFA (modificato)
2) Riduzione della durata della degenza in TI3) Riduzione della durata della degenza ospedaliera
Mortalità per sepsi severa o shock settico in Italia: ~ 45%
Interim analisi a 600 e 1000 pz., dopo cui, se ritenuto opportuno da parte del Data and Safety Monitoring Board:
possibilità di continuare fino a ~1800 pazienti(riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni del 6.5%)
Dimensione del campione
Stima di riduzione relativa della mortalità a 28 giorni: 15%(riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni: 7.5%)
Potenza (1 – β): 0.80Errore α (due code): 0.05
~ 1350 pazienti (~ 150 TI)
ALBIOS- Prelievo Ematico per il Laboratorio Centrale
(giorno 1, giorno 2 e giorno 7 o dimissione da TI)
2 x 9 mL
7 x 1 mL plasma EDTA(tappo rosso)
CONGELARE al più presto a -70°C (o -20°C)
K-EDTA
BNP, CRP, EPO, PCT, PTX3, riserva
Centrifugare a 2000 g per 15 min. a 4°C(o temperatura ambiente)
K-EDTA
Sodio citrato
Sodio citrato
2 x 3,5 mL
3 x 1 mL plasma sodio-citrato (tappo verde)
Coagulazione (PAI-1)
1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326
Procedure di randomizzazionee schede raccolta dati
Screening – verifica criteri di inclusione ed esclusione
Non appena verrà posta diagnosi (certa o sospetta) di sepsi severa o shock settico
Verifica dei criteri di inclusione ed esclusione
Al momento del ricovero o durante la degenza in TI
Al momento dell’arrivo del paziente in PS
In camera operatoria
La randomizzazione nello studio dovrà avvenire il più precocemente possibile,e sarà accettato fino ad un massimo di 24 ore dalla presenza di tutti e tre i criteri di inclusione
Randomizzazione
Non appena effettuata la verifica dei criteri di inclusione ed esclusione (con esito positivo)
Contattare telefonicamente il Centro Coordinatore (Fondazione IRCCS – Ospedale Maggiore Policlinico di Milano)
Linea telefonica dedicata (24 ore su 24) – Rianimazione Generale
Randomizzazione – Stratificazione
Telefonicamente, dal Centro Coordinatore, verrà comunicato:
Codice Paziente Gruppo di trattamento (Cristalloidi vs. Albumina)
Tempo di randomizzazione
≤ 6 ore dall’insorgenza di sepsi severa o shock settico
> 6 e ≤ 24 ore dall’insorgenza di sepsi severa o shock settico
Randomizzazione stratificata:Tempo trascorso tra l’insorgenza della sepsi severa o shock settico e il momento della randomizzazione (sulla base del giudizio clinico e dei dati disponibili)
Randomizzazione precoce Randomizzazione tardiva
Computerizzata / Software off-line
1) Personal Computer
2) Connessione a internet
Raccolta dati
Ad ogni Centro partecipante: username e password
Software semplice
Disponibilità di sistema di help-desk
Schede raccolta dati in versione cartaceaAl momento...
Scheda di randomizzazione
Scheda anagrafica
Scheda a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda giornaliera (dal giorno 1 al giorno 28 o alla dimissione dalla TI)
Schede raccolta dati
Scheda basale
Scheda quadro infettivo
Schede di conclusione studio
Scheda SAPS II
Tempi di raccolta dati
Prime fasi:
Al momento della randomizzazione
A 6 ore dalla randomizzazione
Successivamente (scheda giornaliera):
durante il turno del mattino (generalmente tra le 7:00 e le 11:00)e comunque prima dell’eventuale somministrazione giornaliera di Albumina
ad intervalli di 24 ore
dal giorno I al giorno 28 dopo la randomizzazione (o fino alla dimissione dalla TI, se si verifica prima)
Definizioni
Giorno 1:Il giorno che ha inizio dalle ore 24:00 successive al giorno della randomizzazione
Randomizzazione
4:00 10:00 24:00 8:00
Scheda basale
Scheda a 6 ore Giorno 1
Scheda giorno 1
Definizioni
Randomizzazione
23:00 5:0024:00 8:00
Scheda basale
Scheda a 6 oreGiorno 1
Scheda giorno 1
Schede raccolta dati
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Scheda di randomizzazione
Schede raccolta dati
Scheda anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Scheda raccolta dati anagrafica
Schede raccolta dati
Scheda basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Scheda raccolta dati basale
Schede raccolta dati
Scheda a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione
Schede raccolta dati
Scheda SAPS II
Scheda raccolta dati – SAPS II
Scheda raccolta dati – SAPS II
Scheda raccolta dati – SAPS II
Scheda raccolta dati – SAPS II
Schede raccolta dati
Scheda giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Scheda raccolta dati giornaliera
Schede raccolta dati
Scheda quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Scheda raccolta dati – quadro infettivo
Schede raccolta dati
Schede conclusione studio
Scheda conclusione studio
Scheda conclusione studio
Scheda conclusione studio
Scheda sottoprogetto bioumorale
Scheda sottoprogetto bioumorale