Background. Uso dellalbumina nel rimpiazzo volemico di pazienti con sepsi severa o shock settico...

Background

Uso dell’albumina nel rimpiazzo volemico di pazienti con sepsi severa o shock settico

(FARM6JS3R5)

finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco(bando AIFA 2006)

Steering Committee:Luciano Gattinoni, Antonio Pesenti, Pietro Caironi,Roberto Fumagalli, Roberto Latini, Serge Masson,Marilena Romero, Gianni Tognoni

Bando AIFA 2006 per la ricerca indipendente sui farmaci

AREA TEMATICA 3. Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio dei trattamenti e studi sull’impatto di strategie di miglioramento dell’appropriatezza delle cure

Tematica 7. Studi sull’impiego dell’albumina e delle immunoglobuline nella pratica clinica

30/09/2006

30/01/2007

Comunicazione valutazione Study Session

20/04/2007

Comunicazione definitiva finanziamenti

6/06/2007

Lettera di intenti(99 lettere su 454)

Progetto completo(51 progetti su 95)

Approvazione dello studio da parte del Comitato Etico

del Centro Coordinatore29/01/2008

Albumin infusion in critically ill patients

Cochrane meta-analysis (1998) Harmful

Wilkes’ meta-analysis (2001) Indifferent

Vincent’s meta-analysis (2003) Beneficial

Background

studio effetto

N Engl J Med 2004;350:2247-56

SAFE study – 2004

Prospective, randomized, double-blinded trial

16 ICU (Australia, New Zeland)

6997 patientsTreated group: 3497 patients

Control group: 3500 patients

Intravascular fluid resuscitation by 4% albumin infusion (treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control group)

Primary outcome: death from any cause at 28-day period after randomization

N Engl J Med 2004, 350:2247-56

SAFE study – 2004

CONCLUSIONSIn patients in ICU, use of either 4% albumin or normal saline for fluid resuscitation results in similar outcomes at 28 day

Dead patients (%)treated group 20.9% vs control group 21.1% (p=0.87)

SAFE study – 2004

N Engl J Med 2004, 350:2247-56

Treated % Control % PTrauma patients 13.6 10.0 0.06

Severe sepsis patients 30.7 35.3 0.09

ARDS patients 39.3 42.4 0.72

SAFE study – 2004, subgroup analysis

N Engl J Med 2004, 350:2247-56

Crit Care Med 2006;34:2536-40

Prospective, controlled, randomized study

1 institution (Brussels) – 31 beds

100 patients, if < 30 g/LTreated group: 50 patients

Control group: 50 patients

300 ml + 200 ml 20% albumin, if < 30 g/Lvs.

no albumin

Dubois’ study - 2006

Crit Care Med 2006;34:2536-40

“The current pilot study also suggests that in the specific group of hypoalbuminemic critically ill patients, albumin may have beneficial effects on organ function, although the exact mechanisms remain undefined”.

Ipotesi

??

nel rimpiazzo volemico

come correzione dell’ipoalbuminemia(funzioni secondarie)

Efficacia della somministrazione di albumina durante sepsi severa o shock settico:

Which functions are important for the critically ill?

Transport

Anti-oxydant (thiol groups)

Nitric oxide modulation (thiol groups)

Acid base status (imidazole residuals)

Oncotic propertiesPrimary

Secondary

Studi attualmente in corso [www.clinicaltrials.gov]

“Early Albumin Resuscitation During Septic Shock”(# NCT00327704)

100 ml albumina 20% ogni 8 hr per 3 giornivs.

100 ml sol. Fisiologica ogni 8 hr per 3 giorni

“Efficacy and Safety of Colloids Versus Crystalloids for Fluid Resuscitation in Critically Ill Patients”(# NCT00318942)

PI: J.P. Mira and J. Charpentier – Cochin Hospital – Paris

Pz. critici che necessitano di rimpiazzo volemico

Cristalloidi vs. Colloidi (tutte le tipologie)

PI: D. Annane – Garches

1) Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, Fondazione IRCCS – “Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli, Regina Elena” di Milano [Centro Coordinatore]: L. Gattinoni, P. Caironi2) Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva, A.O. San Gerardo di Monza: A. Pesenti, R. Fumagalli3) Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti: G. Tognoni, M. Romero4) Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano: R. Latini, S. MassonData and Safety Monitoring Board

P.M. Suter, J.L. Vincent, M.G. Valsecchi, A. Santosuosso

Good Clinical Practice Monitoring

Centro Studi SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera)

Steering Committee

Protocollo di studio

Studio clinico multicentrico randomizzato di fase III

Obiettivo primario:

Verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo fisiologico (≥ 30 g/L) migliori la sopravvivenza a 28 e a 90 giorni dalla randomizzazione nello studio in pazienti con sepsi severa o shock settico, rispetto ad un rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi.

Obiettivi secondari:

Verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica ≥ 30 g/L riduca:1) Il numero e la gravità delle disfunzioni d’organo, come rilevato

dal punteggio SOFA (modificato);2) la durata della degenza in Terapia Intensiva;3) la durata della degenza ospedaliera.

1) Presenza certa o sospetta di infezione in almeno una sede:

Criteri di inclusione

a) Polmoneb) Addomec) Tratto genito-urinariod) Altro (sangue, cute e tessuti molli, sistema nervoso centrale,

apparato osteo-articolare, sistema cardiaco, infezione da catetere, altro)

Pazienti con sepsi severa o shock settico, se soddisfano tutti e tre i seguenti criteri:

2) Presenza di due o più dei seguenti segni:a) Temperatura corporea ≥ 38°o ≤ 36°

b) Frequenza cardiaca ≥ 90 battiti/minc) Frequenza respiratoria ≥ 20 atti/min o PaCO2 ≤

32 mmHg o l’utilizzo di MV per insufficienza respiratoria acuta

d) GB ≥ 12000/ml o ≤ 4000/ml o forme immature di neutrofili > 10%3) Presenza di almeno una grave ed acuta disfuzione

d’organo sepsi-correlata (punteggio SOFA modificato):a) Punteggio respiratorio > 1

b) Punteggio ematologico > 1c) Punteggio epatico > 1d) Punteggio cardiovascolare di 1, 3

o 4e) Punteggio renale > 1

Criteri di inclusione

Punteggio

Organo / Apparato 0 1 2 3 4

Apparato respiratorioPaO2/FiO2

> 400

301 – 400 201 – 300 101 – 200(con MV)

≤ 100(con MV)

CoagulazioneConta piastrinica (x 103/mm3)

> 150

101 – 150 51 – 100 21 – 50 ≤ 20

FegatoBilirubina totale (mg/dl) (µmol/l)

< 1.2< 20

1.2 – 1.920 – 32

2.0 – 5.933 – 101

6.0 – 11.9102 – 204

> 12.0> 204

Sistema cardiovascolareIpotensione*

No MAP < 65 mmHg

DA ≤ 5.0o dobutamina

(qsiasi dosaggio)

DA > 5.0o A 0 - 0.1

o NA 0 - 0.1

DA > 15.0o A > 0.1

o NA > 0.1

ReneCreatinina (mg/dl) (µmol/l)

< 1.2<

110

1.2 – 1.9110 – 170

2.0 – 3.4171 – 299

3.5 – 4.9300 – 440

> 5.0> 440

o diuresi o < 500 ml/day(o < 20 ml/hr)**

o < 200 ml/day(o < 10 ml/hr)**

*Somministrazione di farmaci vasoattivi per almeno 1 ora (dosaggio in µg/kg/min)**In fase di screening per arruolamento o per scheda basale

Tabella punteggio SOFA (modificato)

1) Età inferiore a 18 anni2) Stato terminale3) Reazione allergica nota alla somministrazione di

albumina4) Sepsi severa o shock settico in pz con trauma cerebrale

o lesione cerebrale nota o sospetta, clinicamente attiva5) Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III e IV)6) Indicazioni cliniche in cui l’utilizzo di albumina è di

provata o supposta efficacia clinica (cirrosi epatica ascitogena, s. da malassorbimento o da proteino-dispersione intestinale, s. nefrosica, ustioni estese)

7) Passate più di 24 ore dall’insorgenza di tutti e tre i criteri di inclusione

8) Obiezione religiosa alla somministrazione di emocomponenti umani

9) Inclusione in altri studi sperimentali

Criteri di esclusione

Pz. con sepsi severa o shock settico

Albumina Cristalloidi

cristalloidi

Albumina:[300 ml al 20% in 3* hr]

+cristalloidi

Disegno dello studio

Randomizzazione

Incannulamento di un vaso arterioso e venoso centrale(se non già in sede)

Rimpiazzo volemico[Rivers]

dal giorno 1 al giorno 28

Controllarealbuminemia

< 30 g/L e ≥ 25 g/L

≥ 30 g/L

Nessuna infusionedi Albumina

Infusione diAlbumina:

200 ml al 20%in 3* ore

< 25 g/L

Infusione diAlbumina:

300 ml al 20%in 3* ore

(o dimissione dalla TI)

Albumina

N.B.: quando non disponibile, riferirsi al valore di albuminemia del giorno precedente

dal giorno 1 al giorno 28(o dimissione dalla TI)

Se condizioni di estrema gravità (es.: albuminemia < 15 g/L),

consentita l’infusione di Albumina[in 3* ore]

Controllarealbuminemia

Cristalloidi

*o in un periodo di tempo maggiore (se ritenuto clinicamente più utile), purché l’infusione termini entro il momento della compilazione della scheda giornaliera del giorno successivo

1) Raggiungimento di un valore di CVP compreso tra 8 e 12 mmHg con infusione di liquidi a carico

2) Ottimizzazione del valore di MAP con sostanze vasoattive (vasocostrittori o vasodilatatori), se MAP < 65 mmHg o > 90 mmHg

3) Ottimizzazione del valore di ScvO2 se < 70%: se Ht < 30%, considerare trasfusione di EC.

4) Se CVP, MAP e Ht sono ottimizzati e ScvO2 < 70%, considerare infusione di dobutamina, secondo i seguenti criteri di riferimento:a) dose iniziale ≥ 2.5 µg/kg/min

b) ridurre o sospendere se MAP < 65 mmHg o FC > 120 b/min

Rimpiazzo volemico (secondo Rivers)

Infusione di cristalloidi secondo il bisogno

Infusioni di colloidi differenti dall’albumina NON permessa[deviazione del protocollo]

Sia nel gruppo Albumina che nel gruppo Cristalloidi

Infusione di altri liquidi

Permessa infusione di altri liquidi (glucosata, mannitolo, etc.) sulla base delle esigenze cliniche

Dellinger RP et al., Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008Crit Care Med 2008;36:296-327

[www.survivingsepsis.org]

Diagnosi

Terapia antibiotica

Controllo del focolaio infettivo

Steroidi

Ventilazione meccanica

Controllo glicemico

Etc.

Trattamento clinico secondo la surviving sepsis campaign

Endpoints e criteri di analisi

Riduzione del rischio assoluto di mortalità pari al 7.5% a 28 giorni dalla randomizzazione, con un ulteriore controllo dopo 90 giorni

Endpoint primario:

Endpoints secondari:

1) Riduzione del numero e della gravità delle disfunzioni d’organo, come rilevata dal punteggio SOFA (modificato)

2) Riduzione della durata della degenza in TI3) Riduzione della durata della degenza ospedaliera

Mortalità per sepsi severa o shock settico in Italia: ~ 45%

Interim analisi a 600 e 1000 pz., dopo cui, se ritenuto opportuno da parte del Data and Safety Monitoring Board:

possibilità di continuare fino a ~1800 pazienti(riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni del 6.5%)

Dimensione del campione

Stima di riduzione relativa della mortalità a 28 giorni: 15%(riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni: 7.5%)

Potenza (1 – β): 0.80Errore α (due code): 0.05

~ 1350 pazienti (~ 150 TI)

ALBIOS- Prelievo Ematico per il Laboratorio Centrale

(giorno 1, giorno 2 e giorno 7 o dimissione da TI)

2 x 9 mL

7 x 1 mL plasma EDTA(tappo rosso)

CONGELARE al più presto a -70°C (o -20°C)

K-EDTA

BNP, CRP, EPO, PCT, PTX3, riserva

Centrifugare a 2000 g per 15 min. a 4°C(o temperatura ambiente)

K-EDTA

Sodio citrato

Sodio citrato

2 x 3,5 mL

3 x 1 mL plasma sodio-citrato (tappo verde)

Coagulazione (PAI-1)

1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326 1326

Procedure di randomizzazionee schede raccolta dati

Screening – verifica criteri di inclusione ed esclusione

Non appena verrà posta diagnosi (certa o sospetta) di sepsi severa o shock settico

Verifica dei criteri di inclusione ed esclusione

Al momento del ricovero o durante la degenza in TI

Al momento dell’arrivo del paziente in PS

In camera operatoria

La randomizzazione nello studio dovrà avvenire il più precocemente possibile,e sarà accettato fino ad un massimo di 24 ore dalla presenza di tutti e tre i criteri di inclusione

Randomizzazione

Non appena effettuata la verifica dei criteri di inclusione ed esclusione (con esito positivo)

Contattare telefonicamente il Centro Coordinatore (Fondazione IRCCS – Ospedale Maggiore Policlinico di Milano)

Linea telefonica dedicata (24 ore su 24) – Rianimazione Generale

Randomizzazione – Stratificazione

Telefonicamente, dal Centro Coordinatore, verrà comunicato:

Codice Paziente Gruppo di trattamento (Cristalloidi vs. Albumina)

Tempo di randomizzazione

≤ 6 ore dall’insorgenza di sepsi severa o shock settico

> 6 e ≤ 24 ore dall’insorgenza di sepsi severa o shock settico

Randomizzazione stratificata:Tempo trascorso tra l’insorgenza della sepsi severa o shock settico e il momento della randomizzazione (sulla base del giudizio clinico e dei dati disponibili)

Randomizzazione precoce Randomizzazione tardiva

Computerizzata / Software off-line

1) Personal Computer

2) Connessione a internet

Raccolta dati

Ad ogni Centro partecipante: username e password

Software semplice

Disponibilità di sistema di help-desk

Schede raccolta dati in versione cartaceaAl momento...

Scheda di randomizzazione

Scheda anagrafica

Scheda a 6 ore dalla randomizzazione

Scheda giornaliera (dal giorno 1 al giorno 28 o alla dimissione dalla TI)

Schede raccolta dati

Scheda basale

Scheda quadro infettivo

Schede di conclusione studio

Scheda SAPS II

Tempi di raccolta dati

Prime fasi:

Al momento della randomizzazione

A 6 ore dalla randomizzazione

Successivamente (scheda giornaliera):

durante il turno del mattino (generalmente tra le 7:00 e le 11:00)e comunque prima dell’eventuale somministrazione giornaliera di Albumina

ad intervalli di 24 ore

dal giorno I al giorno 28 dopo la randomizzazione (o fino alla dimissione dalla TI, se si verifica prima)

Definizioni

Giorno 1:Il giorno che ha inizio dalle ore 24:00 successive al giorno della randomizzazione

Randomizzazione

4:00 10:00 24:00 8:00

Scheda basale

Scheda a 6 ore Giorno 1

Scheda giorno 1

Definizioni

Randomizzazione

23:00 5:0024:00 8:00

Scheda basale

Scheda a 6 oreGiorno 1

Scheda giorno 1


Scheda anagrafica

Scheda raccolta dati anagrafica


Scheda basale

Scheda raccolta dati basale


Scheda a 6 ore dalla randomizzazione

Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione


Scheda SAPS II

Scheda raccolta dati – SAPS II


Scheda giornaliera

Scheda raccolta dati giornaliera


Scheda quadro infettivo

Scheda raccolta dati – quadro infettivo


Schede conclusione studio

Scheda conclusione studio

Scheda sottoprogetto bioumorale

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