IstaminaBradichinina

5-HT

Eicosanoidi

Platelet-Activating Factor (PAF)

AUTACOIDI

Reazione antigene-anticorpo,risposta triplice (shock da istamina)BroncocostrizioneCuore contrazione e gittata

Antistaminici: antiallergici, sedazione

Vie metaboliche dell’istamina. La via metabolica che vede l’intervento

dell’enzima istamina-metiltrasferasi (HMT) è quella più comune ed abbondante

via principale

ISTAMINA

Amina basica prodotta ed

immagazzinata da mastociti

e granulociti basofili

Liberazione:

Attivazione immunitaria

Anafilotossine

Farmaci (acido nicotinico, ect)

Stimoli meccanici e fisici (traumi,

Variazione temp, radiazioni solari)

Recettori Istamina

Schema rappresentativo degli stati dei recettori

per l’istamina

Equilibrio tra stato attivo e stato inattivo

Equilibrio spostato verso lo stato inattivo

Equilibrio spostato verso lo stato attivo

Recettori istaminici

H1 H2• Cellule endoteliali

• Cellule muscolari lisce

• Corteccia surrenale

• Cuore

• Sistema nervoso centrale

• Cellule parietali gastriche

• Cellule muscolari lisce

(vasi, utero)

• Sistema nervoso centrale

• Cuore

H3 H4

• Sistema nervoso centrale

• Nervi periferici (cuore,

polmoni, tratto digerente)

• Cellule enterocromaffini

• Midollo osseo

• Milza

• Eosinofili

• Neutrofili

• Mononucleati, mastociti

Recettori per l’istamina

Effetti dell’istamina H1

.

Effetti dell’istamina H1/H2 e H2

✓ I recettori H1 sono localizzati sulle cellule endoteliali vascolari

✓ La stimolazione dei recettori H1 a livello vascolare induce:

➢ vasodilatazione

➢ aumento della

permeabilità vascolare

➢edema

TRIPLICE RISPOSTA DI

LEWIS

I neuroni istaminergici si trovano nel nucleo tuberomamillare (TM)

dell’ipotalamo posteriore

Istamina nel SNC

✓ La distribuzione dei recettori H1 a livello del SNC è ampia e interessa soprattutto

la zona chemocettrice e l’apparato vestibolare

• Aumenta la vigilanza attraverso

recettori H1

• Diminuzione dell’appetito

• Ruolo importante nella

regolazione della sete e della

temperatura corporea

• Recettori istaminergici sono

presenti a livello della CTZ

Istamina nel SNCIstamina nel SNC

ANTAGONISMO DEGLI EFFETTI

DELL’ISTAMINA

• Antagonisti fisiologici: adrenalina, per effetti sulla muscolatura

liscia in caso di anafilassi e in condizioni di massivo rilascio di

istamina

• Inibitori di degranulazione: cromoglicato, trattamento

dell’asma

• Antagonisti recettoriali: anti-H1 allergie, orticaria, rinite, febbre

fieno, dermatite, shock anafilattico

Farmaci antistaminici

Daniel Bovet 1907-1992

Istituto Superiore di Sanità

Prof. Farmacologia a Sassari

Nobel Medicina 1957

Scoperta del primo antagonista competitivo

dell’istamina 1937: (timossietildietilamina)

1944: pirilamina

Antagonisti dei recettori

H1 dell’istamina

**

****

*

**

*

*

**

+

AD

Cromoglicato (- liberazione di istamina)

*

-

-

EFFETTI DEGLI ANTIISTAMINICI H1 SUI RECETTORI ISTAMINERGICI, COLINERGICI, ADRENERGICI E SEROTONINERGICI

Struttura base degli antagonisti H1 e strutture chimiche di

farmaci rappresentativi delle diverse classi

FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)

PRIMA GENERAZIONE

CARATTERISTICHE 1) Scarsa specificità recettoriale

2) Elevata lipofilia

3) Farmaci di ampio utilizzo

ETANOLAMINE (Difenidramina, Dimenidrinato)

ALCHILAMINE (Clorfeniramina)

ETILENDIAMINE (Pirilamina)

FENOTIAZINE (Prometazina, Trimeprazina)

PIPERIDINE (Ciproeptadina)

PIPERAZINE (Ciclizina, Meclizina, Idrossizina)

FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)

CINETICA- Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale

- Distribuzione uniforme in tutto l’organismo

- Eliminazione per via urinaria sotto forma di

metaboliti

USI TERAPEUTICI 1) Sindromi allergiche

2) Emesi, cinetosi

3) Disturbi del sonno (sedazione)

4) Anoressia

PRIMA GENERAZIONE

FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)

EFFETTI

INDESIDERATI

1) EFFETTI CENTRALI

a) sedazione

b) astenia

c) vertigini

2) INIBIZIONE DI ALTRI RECETTORI (effetti anti-muscarinici)

3) IPERSENSIBILITA’

4) EFFETTI TERATOGENI

PRIMA GENERAZIONE

FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)

SECONDA GENERAZIONE

PIPERIDINE (Loratadina, Terfenadina)

PIPERAZINE (Cetirizina, Astemizolo)

CARATTERISTICHE 1) Maggiore affinità per recettori H1

2) Minore lipofilia

CINETICA - Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale

- Loratadina, astemizolo, terfenadina:

metabolizzati nel fegato da citocromo P450 in

metaboliti attivi

- Escreti con le urine

FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)

TERZA GENERAZIONE

PIPERIDINE (Fexofenadina*, Desloratadina)

PIPERAZINE (Levocetirizina)

CARATTERISTICHE Metaboliti attivi*

Privi di cardiotossicità

Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in

Italia

Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in

Italia

Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in

Italia

Effetti

collaterali

degli antagonisti

dei recettori H1

Disturbi

appetito + / -

VantaggiSvantaggi

Interazioni farmacologiche

- Deprimenti SNC, alcol,

- Antipsicotici

- Inibitori MAO (aggravano effetti anti-colinergici)

- Inducono enzimi microsomiali epatici

Sovradosaggio (allucinazioni, eccitazione, atassia, convulsioni)

RECETTORI H2

Strutture degli antagonisti del recettore H2

istaminico

Cellule parietali gastriche: stimolazione recettori H2 aumento della secrezione acida.

Antagonisti anti-H2 utilizzati nell’ulcera peptica

RECETTORI H3

Originariamente recettore pre-sinaptico presente sulle

terminazioni istaminergiche del SNC

Successivamente in altri tessuti (mucosa gastrica, sistema

vascolare, cuore) con funzione a feed-back non solo

sull’istamina, ma anche su altri neurotrasmettitori (acetilcolina,

dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA, peptidi)

AGONISTI H3 hanno potenziale impiego come agenti

gastroprotettivi, antiinfiammatori, anticonvulsivanti, nello

scompenso cardiaco e nell’insomnia

ANTAGONISTI H3 possono essere potenzialmente utilizzati

nell’obesità, nelle disfunzioni cognitive (trials clinici per Alzheimer,

demenza e schizofrenia), nel deficit di attenzione e nella iperattività

del bambino, nell’ipersonnia (trial per la narcolessia).

Recettori H3

Inibitori a feedback di neurotrasmettitori (istamina,

DA, Ach, NA, 5HT)

Accoppiati a proteine Gi ( Ca+)

Sedazione, antag. contrazione H1 in ileo e livelli

istamina in stomaco, broncodilatazione,

vasodilatazione, NA release

RECETTORI H3

RECETTORI H4

Si trovano principalmente sulla membrana di mastociti,

leucociti, basofili e acidofili

Successivamente trovati a livello intestinale con funzione di

chemiotassi dei mastociti, produzione dei leucotrieni B4 e del

richiamo di neutrofili.

ANTAGONISTI H4 possono essere potenzialmente utilizzati nella

modulazione del sistema immunitario e del processo

infiammatorio (JNJ777120)

Recettori H4

Istamina

Bradichinina

5-HTEicosanoidi

Platelet-Activating Factor (PAF)

AUTACOIDI

Emicrania e cefalea

Emicrania

Disfunzione neuromuscolare che coinvolge

le vie nervose trigeminali e autonomiche,

la liberazione di neurotrasmettitori e

neuropeptidi vasodilatatori/infiammatori,

l’attivazione di vie e centri nervosi nocicettivi del tronco e diencefalici,

e ad un malfunzionamento delle vie inibitorie del dolore

si traduce in una facilitazione/aumento della percezione delle afferenze

dolorifiche, visive, olfattive e uditive

Fattori scatenanti

➢ Endogeni (molecolari di origine sconosciuta, probabile origine limbica

e corticale ed agenti a livello ipotalamico)

➢ Esogeni (stress psichici e fisici, forti odori, luci rumori e sapori,

mezzi di contrasto o farmaci che inducono vasodilatazione)

Aree coinvolte nel riflesso trigemino-vascolare

Il dolore encefalico

origina

dalle regioni meningee e

dai vasi arteriosi e venosi

cerebrali e meningei

alla base del cranio

innervate

dalla via oftalmica del

trigemino che origina

dal ganglio di Gasser

Recettori della serotonina (5-HT)

L'aumento nei livelli di serotonina che si riscontrano

nell'insorgenza di un attacco di emicrania

potrebbero provocare

la dilatazione dei vasi sanguigni cerebrali e

l'attivazione concomitante

di afferenti sensoriali trigemino-vascolari,

inducendo così la comparsa dell’emicrania

In questa fase del processo dell’ emicrania, l'attivazione di

sottotipi specifici dei recettori 5-HT1 si è dimostrata

clinicamente efficace nel alleviare il dolore dell'emicrania

Effetto della Serotonina nell’emicrania

Farmaci agonisti dei recettori 5HT1

Effetto terapeutico dei Triptani:

➢Vasocostrizione dei vasi carotidei

➢Riduzione del rilascio di

neuropeptidi vasoattivi

➢Inibizione vie afferenti trigeminali

➢Inibizione dei neuroni del nucleo

trigemino cervicale

/B

Coinvolgimento

trigemino

Triptani

-