AUTACOIDI Istamina -...
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IstaminaBradichinina
5-HT
Eicosanoidi
Platelet-Activating Factor (PAF)
AUTACOIDI
Reazione antigene-anticorpo,risposta triplice (shock da istamina)BroncocostrizioneCuore contrazione e gittata
Antistaminici: antiallergici, sedazione
Vie metaboliche dell’istamina. La via metabolica che vede l’intervento
dell’enzima istamina-metiltrasferasi (HMT) è quella più comune ed abbondante
via principale
ISTAMINA
Amina basica prodotta ed
immagazzinata da mastociti
e granulociti basofili
Liberazione:
Attivazione immunitaria
Anafilotossine
Farmaci (acido nicotinico, ect)
Stimoli meccanici e fisici (traumi,
Variazione temp, radiazioni solari)
Recettori Istamina
Schema rappresentativo degli stati dei recettori
per l’istamina
Equilibrio tra stato attivo e stato inattivo
Equilibrio spostato verso lo stato inattivo
Equilibrio spostato verso lo stato attivo
Recettori istaminici
H1 H2• Cellule endoteliali
• Cellule muscolari lisce
• Corteccia surrenale
• Cuore
• Sistema nervoso centrale
• Cellule parietali gastriche
• Cellule muscolari lisce
(vasi, utero)
• Sistema nervoso centrale
• Cuore
H3 H4
• Sistema nervoso centrale
• Nervi periferici (cuore,
polmoni, tratto digerente)
• Cellule enterocromaffini
• Midollo osseo
• Milza
• Eosinofili
• Neutrofili
• Mononucleati, mastociti
Recettori per l’istamina
Effetti dell’istamina H1
.
Effetti dell’istamina H1/H2 e H2
✓ I recettori H1 sono localizzati sulle cellule endoteliali vascolari
✓ La stimolazione dei recettori H1 a livello vascolare induce:
➢ vasodilatazione
➢ aumento della
permeabilità vascolare
➢edema
TRIPLICE RISPOSTA DI
LEWIS
I neuroni istaminergici si trovano nel nucleo tuberomamillare (TM)
dell’ipotalamo posteriore
Istamina nel SNC
✓ La distribuzione dei recettori H1 a livello del SNC è ampia e interessa soprattutto
la zona chemocettrice e l’apparato vestibolare
• Aumenta la vigilanza attraverso
recettori H1
• Diminuzione dell’appetito
• Ruolo importante nella
regolazione della sete e della
temperatura corporea
• Recettori istaminergici sono
presenti a livello della CTZ
Istamina nel SNCIstamina nel SNC
ANTAGONISMO DEGLI EFFETTI
DELL’ISTAMINA
• Antagonisti fisiologici: adrenalina, per effetti sulla muscolatura
liscia in caso di anafilassi e in condizioni di massivo rilascio di
istamina
• Inibitori di degranulazione: cromoglicato, trattamento
dell’asma
• Antagonisti recettoriali: anti-H1 allergie, orticaria, rinite, febbre
fieno, dermatite, shock anafilattico
Farmaci antistaminici
Daniel Bovet 1907-1992
Istituto Superiore di Sanità
Prof. Farmacologia a Sassari
Nobel Medicina 1957
Scoperta del primo antagonista competitivo
dell’istamina 1937: (timossietildietilamina)
1944: pirilamina
Antagonisti dei recettori
H1 dell’istamina
**
****
*
**
*
*
**
+
AD
Cromoglicato (- liberazione di istamina)
*
-
-
EFFETTI DEGLI ANTIISTAMINICI H1 SUI RECETTORI ISTAMINERGICI, COLINERGICI, ADRENERGICI E SEROTONINERGICI
Struttura base degli antagonisti H1 e strutture chimiche di
farmaci rappresentativi delle diverse classi
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
PRIMA GENERAZIONE
CARATTERISTICHE 1) Scarsa specificità recettoriale
2) Elevata lipofilia
3) Farmaci di ampio utilizzo
ETANOLAMINE (Difenidramina, Dimenidrinato)
ALCHILAMINE (Clorfeniramina)
ETILENDIAMINE (Pirilamina)
FENOTIAZINE (Prometazina, Trimeprazina)
PIPERIDINE (Ciproeptadina)
PIPERAZINE (Ciclizina, Meclizina, Idrossizina)
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
CINETICA- Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale
- Distribuzione uniforme in tutto l’organismo
- Eliminazione per via urinaria sotto forma di
metaboliti
USI TERAPEUTICI 1) Sindromi allergiche
2) Emesi, cinetosi
3) Disturbi del sonno (sedazione)
4) Anoressia
PRIMA GENERAZIONE
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
EFFETTI
INDESIDERATI
1) EFFETTI CENTRALI
a) sedazione
b) astenia
c) vertigini
2) INIBIZIONE DI ALTRI RECETTORI (effetti anti-muscarinici)
3) IPERSENSIBILITA’
4) EFFETTI TERATOGENI
PRIMA GENERAZIONE
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
SECONDA GENERAZIONE
PIPERIDINE (Loratadina, Terfenadina)
PIPERAZINE (Cetirizina, Astemizolo)
CARATTERISTICHE 1) Maggiore affinità per recettori H1
2) Minore lipofilia
CINETICA - Ben assorbiti nel tratto gastrointestinale
- Loratadina, astemizolo, terfenadina:
metabolizzati nel fegato da citocromo P450 in
metaboliti attivi
- Escreti con le urine
FARMACI ANTISTAMINICI (ANTI-H1)
TERZA GENERAZIONE
PIPERIDINE (Fexofenadina*, Desloratadina)
PIPERAZINE (Levocetirizina)
CARATTERISTICHE Metaboliti attivi*
Privi di cardiotossicità
Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in
Italia
Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in
Italia
Principali antagonisti H1 e rispettivi preparati farmaceutici utilizzati in
Italia
Effetti
collaterali
degli antagonisti
dei recettori H1
Disturbi
appetito + / -
VantaggiSvantaggi
Interazioni farmacologiche
- Deprimenti SNC, alcol,
- Antipsicotici
- Inibitori MAO (aggravano effetti anti-colinergici)
- Inducono enzimi microsomiali epatici
Sovradosaggio (allucinazioni, eccitazione, atassia, convulsioni)
RECETTORI H2
Strutture degli antagonisti del recettore H2
istaminico
Cellule parietali gastriche: stimolazione recettori H2 aumento della secrezione acida.
Antagonisti anti-H2 utilizzati nell’ulcera peptica
RECETTORI H3
Originariamente recettore pre-sinaptico presente sulle
terminazioni istaminergiche del SNC
Successivamente in altri tessuti (mucosa gastrica, sistema
vascolare, cuore) con funzione a feed-back non solo
sull’istamina, ma anche su altri neurotrasmettitori (acetilcolina,
dopamina, noradrenalina, serotonina, GABA, peptidi)
AGONISTI H3 hanno potenziale impiego come agenti
gastroprotettivi, antiinfiammatori, anticonvulsivanti, nello
scompenso cardiaco e nell’insomnia
ANTAGONISTI H3 possono essere potenzialmente utilizzati
nell’obesità, nelle disfunzioni cognitive (trials clinici per Alzheimer,
demenza e schizofrenia), nel deficit di attenzione e nella iperattività
del bambino, nell’ipersonnia (trial per la narcolessia).
Recettori H3
Inibitori a feedback di neurotrasmettitori (istamina,
DA, Ach, NA, 5HT)
Accoppiati a proteine Gi ( Ca+)
Sedazione, antag. contrazione H1 in ileo e livelli
istamina in stomaco, broncodilatazione,
vasodilatazione, NA release
RECETTORI H3
RECETTORI H4
Si trovano principalmente sulla membrana di mastociti,
leucociti, basofili e acidofili
Successivamente trovati a livello intestinale con funzione di
chemiotassi dei mastociti, produzione dei leucotrieni B4 e del
richiamo di neutrofili.
ANTAGONISTI H4 possono essere potenzialmente utilizzati nella
modulazione del sistema immunitario e del processo
infiammatorio (JNJ777120)
Recettori H4
Istamina
Bradichinina
5-HTEicosanoidi
Platelet-Activating Factor (PAF)
AUTACOIDI
Emicrania e cefalea
Emicrania
Disfunzione neuromuscolare che coinvolge
le vie nervose trigeminali e autonomiche,
la liberazione di neurotrasmettitori e
neuropeptidi vasodilatatori/infiammatori,
l’attivazione di vie e centri nervosi nocicettivi del tronco e diencefalici,
e ad un malfunzionamento delle vie inibitorie del dolore
si traduce in una facilitazione/aumento della percezione delle afferenze
dolorifiche, visive, olfattive e uditive
Fattori scatenanti
➢ Endogeni (molecolari di origine sconosciuta, probabile origine limbica
e corticale ed agenti a livello ipotalamico)
➢ Esogeni (stress psichici e fisici, forti odori, luci rumori e sapori,
mezzi di contrasto o farmaci che inducono vasodilatazione)
Aree coinvolte nel riflesso trigemino-vascolare
Il dolore encefalico
origina
dalle regioni meningee e
dai vasi arteriosi e venosi
cerebrali e meningei
alla base del cranio
innervate
dalla via oftalmica del
trigemino che origina
dal ganglio di Gasser
Recettori della serotonina (5-HT)
L'aumento nei livelli di serotonina che si riscontrano
nell'insorgenza di un attacco di emicrania
potrebbero provocare
la dilatazione dei vasi sanguigni cerebrali e
l'attivazione concomitante
di afferenti sensoriali trigemino-vascolari,
inducendo così la comparsa dell’emicrania
In questa fase del processo dell’ emicrania, l'attivazione di
sottotipi specifici dei recettori 5-HT1 si è dimostrata
clinicamente efficace nel alleviare il dolore dell'emicrania
Effetto della Serotonina nell’emicrania
Farmaci agonisti dei recettori 5HT1
Effetto terapeutico dei Triptani:
➢Vasocostrizione dei vasi carotidei
➢Riduzione del rilascio di
neuropeptidi vasoattivi
➢Inibizione vie afferenti trigeminali
➢Inibizione dei neuroni del nucleo
trigemino cervicale
/B
Coinvolgimento
trigemino
Triptani
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