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TUMORI RENALI

Dott.ssa V. Gregorc

Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009

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EPIDEMIOLOGIA

• 3% di tutti i tumori

• Incidenza: 15-22 casi /100’000 per anno

• M:F = 2:1

• In aumento dal 1975 di 2-4% all’anno

• Maggiore frequenza: 50-70 anni, razza nera

• 2% forme multiple sincrone o metacrone

• ITALIA: 4’000 casi/anno

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CLASSIFICAZIONE

ADENOCARCINOMI (95%) ALTRI TUMORI (5%)

• Ca a cellule chiare 70%

• Ca papillare (cromofilo) 12%

• Ca cromofobo 8%

• Ca dei dotti di Bellini 1%

• Oncocitoma 4%

• Ca non classificabili 5%

Variante sarcomatoide: associata a qualsiasi tipo istologico ne peggiora la prognosi

• Nefroblastoma (Tumore di Wilms)

• Sarcoma

• Linfoma

• Tumori iuxtaglomerulari

• Emangiopericitoma

• Angiomiolipoma

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FATTORI DI RISCHIO

• Familiarità positiva (x4)• Forme ereditarie

• Fumo (x2)• Ipertensione, obesità

• Nefropatia da abuso di analgesici (fenacetina)• Malattia cistica acquisita (da emodialisi cronica)

• Fattori occupazionali cadmio, asbesto, tricloroetilene

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FORME EREDITARIE

• Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL)

• Ca a cellule chiare ereditario

• Ca papillare ereditario (c-met)

• Ca renale da malattia cistica ereditaria

• Sclerosi tuberosa

• Sindrome di Birt-Hogg-Dubé (oncocitoma)

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Malattia di Von Hippel-Lindau

• Frequenza 1:36’000

• Mutazione gene VHL (3p- 25-26)

• Multipli tumori in giovane età

• Ca renale a cellule chiare bilaterale

• Cisti renali multiple

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Proteina VHL

Alterata nell’80% dei Ca renali a cellule chiare sporadici

Ubiquitino-ligasi che promuove la degradazione delle subunità alfa degli hypoxia-inducible factors (HIF) 1, 2, e 3

8

- -Alterazione VHL

Aumento HIF 1,2,3

VEGF elevato nei Ca renali

9

ALTRE ANOMALIE GENETICHE

• Delezione 3p- (gene VHL)

• Traslocazione t(3;8) (gene FHIT)

• Traslocazione t(3;11)

• Trisomia 7

• Traslocazione t(X;1) (geni TFE3 e PRCC)

• Mutazioni oncogeni (c-myc, c-met, c-erbB)

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STORIA NATURALE

• Sviluppo dalla corticale renale (tubulo prossimale)

• Pseudocapsula fibrosa

• Talvolta riscontrato incidentalmente

• Malattia localmente avanzata (33% alla diagnosi)

• Diffusione a distanza (33% alla diagnosi)

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Vie di diffusione

12

Metastasi a distanza

• Polmoni e mediastino 55%

• Linfonodi regionali 34%

• Fegato 33%

• Ossa 32%

• Surreni 19%

• Rene controlaterale 11%

• SNC 6%

Possono insorgere anche alcuni anni dopo l’asportazione del primitivo

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QUADRO CLINICO

Varicocele improvviso

Edema arti inferiori

5%

5%

14

SINDROMI PARANEOPLASTICHE

15

IPERTENSIONE ARTERIOSA

POLICITEMIA

IPERCALCEMIA

- secrezione di renina

- fistole arterovenose

- ipercalcemia

- policitemia

secrezione di un analogo del paratormone (PTHrP)

secrezione di eritropoietina

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Sindrome di Stauffer

• Epatosplenomegalia reversibile

• Alterazioni indici di funzionalità epatica

• Aree di necrosi epatica senza metastasi

• Febbre

• Astenia

• Calo ponderale

• Leucopenia

Presente nel 15% dei tumori renali

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DIAGNOSI

Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi

• Anamnesi ed esame obiettivo• Ecografia• TC addome cmc o RMN• Rx urografia (in presenza di macroematuria)• Eco Doppler, cavografia, RMN (nel sospetto

di trombosi venosa neoplastica)• Rx/TC torace• Scintigrafia ossea• PET• Biopsia renale

18

TC ADDOME C.M.C.

• E’ la metodica di elezione per evidenziare e stadiare un carcinoma renale

• Va eseguita sempre dopo riscontro ecografico di una massa solida o di una cisti “complessa”.

19

RMN ADDOME

Impiego in casi selezionati

• Allergia al mezzo di contrasto

• Insufficienza renale

• Sospetto coinvolgimento organi adiacenti o vena cava

• Migliore valutazione di piccole masse solide

20

Differenziale

• cisti renale

• adenoma benigno

• angiomiolipoma

• nefroblastoma

• sarcoma renale

• linfoma

• metastasi da altro tumore

• infarto renale

• infezioni / ascessi

21

STADIAZIONE

• TNM (AJCC, 2002)

• Classificazione di Robson

• Grado istopatologico sec. Fuhrman

22

Tumore primitivo (T)

23

Linfonodi regionali (N)

24

Metastasi a distanza (M)

25

Classificazione di Robson

26

27

Grado istopatologico sec. Fuhrman

Criterio basato sulla morfologia del nucleo cellulare

G1

G2

G3

G4

Basso grado prognosi favorevole

Alto grado prognosi sfavorevole

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FATTORI PROGNOSTICI

Cattiva prognosi per T3 o N+

Cattiva prognosi per diametro > 10 cm

Cattiva prognosi per G3-G4 sec. Furhman

• Dimensioni del tumore

• Stadio patologico

• Grading citologico

• Tipo istologico

• Performance status

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Sopravvivenza

Dimensioni e Stadio patologico

30Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

31

Grado tumorale

Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

32Amin et al. Am J Surg Pathol 2002

Tipo istologico

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

5 anni10 anni

Cellule chiare

Papillare CromofoboNon

classif.

Sopravvivenza

33

ISTOTIPO: a parità di stadio e grado tumorale ha diversa valenza prognostica

ASPETTO SARCOMATOIDE: prognosticamente sfavorevole, principalmente per l’istotipo papillare

NECROSI COAGULATIVA: prognosticamente sfavorevole, per gli istotipi a cellule chiare e cromofobo

34

TERAPIA

• Chirurgia

• Radioterapia

• Immunoterapia

• Farmaci biologici

• Ormonoterapia

• Chemioterapia

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CHIRURGIA

• Malattia localizzata

• Interessamento di vena renale / vena cava

• Malattia con metastasi a distanza

36

Malattia localizzata

Nefrectomia radicale

GOLD STANDARD

Asportazione di:

• Rene• Surrene• Tessuto adiposo perirenale• Fascia di Gerota• Linfonodi regionali

37

Nefrectomia parziale

• Pz monorene

• Ca renale bilaterale

Sopravvivenza simile alla chirurgia radicale

38

Interessamento vena renale/vena cava

• Nefrectomia radicale

• Asportazione trombo neoplastico

• Cavotomia

Se trombo in atrio destro:

• circolazione extracorporea

• arresto cardiaco ipotermico

39

Malattia con metastasi a distanza

Nefrectomia semplice

• Palliativa

• Citoriduttiva

Metastasectomia

• metastasi unica (polmone)

• >1 anno dalla nefrectomia

• 30% sopravvivenza a 5 anni

40

IFN-alfa 2b +/- nefrectomia

Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.

La sopravvivenza mediana aumenta del 61,5% con la nefrectomia

No Nephrectomy

Nephrectomy P Value

7.8 mos 13.6 mos .002

41Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.

Nefrectomia

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

No nefrectomia

So

pra

vviv

enza

Mesi

42

RADIOTERAPIA

Adiuvante• Neoplasia infiltrante la fascia di Gerota o con linfonodi regionali positivi

• Migliora il controllo locale ma non la sopravvivenza

Preoperatoria

• Non codificata, di dubbia utilità

Palliativa

• Trattamento sintomatico• Metastasi ossee e cerebrali

43

ORMONOTERAPIA

Anni ‘50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale

Medrossiprogesterone acetato

Tamoxifene

• Privo di attività antitumorale• Solo beneficio sintomatico

• Modulatore di citochine

• Risposte occasionali

44

CHEMIOTERAPIA

Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili

• Gene MDR1 (Multi Drug Resistant)

• Glicoproteina di membrana gp-170 pompa di efflusso

• Vinblastina 5% di risposta

• 5-FU; Floxuridina 10-20% di risposta

• Gemcitabina

45

IMMUNOTERAPIA

Prima terapia efficace nella malattia metastatica

RAZIONALE

La funzione immunitaria dell’ospite

• può controllare la crescita del tumore

• può essere stimolata

Tumori “immunogeni”

•Melanoma

•Carcinoma renale

46

Immunoterapia PASSIVA

Immunoterapia ATTIVA

Somministrazione di sostanze immunologicamente attive che possano mediare direttamente o indirettamente effetti anti tumorali

Immunizzazione dell’ospite con antigeni che inducono una reazione immunitaria contro la neoplasia

Citochine: IFN e IL-2

• Cellule LAK• TILs• Trapianto allogenico

47

Interferone-alfa 2a / b

• Mediatore di diverse funzioni immunitarie dell’organismo umano

• Risposte oggettive 15%• Durata mediana della risposta 6-10 mesi

• Assenza di chiara relazione dose-risposta

• Superiore a Medrossiprogesterone acetato e Vinblastina

Fattori predittivi di risposta: • massa tumorale limitata• lesioni secondarie solo polmonari• buone condizioni generali

48

Interleuchina-2 (IL-2)

• Schemi : alte dosi (HD), basse dosi (LD), endovena bolo/infusione continua, sottocute

• Tossicità dose dipendente:– Più frequente marcata ipotensione – Astenia, diarrea, febbre, rash

• Combinazioni: IL-2 HD + IFN alfa meglio di IL-2 da sola

49

Cellule LAK

IL-2 + Cellule LAK

•Prelievo di linfociti

• Attivazione in vitro con IL-2 per generare cellule LAK

•Reinfusione di cellule LAK

Risposta 14,8%Risposta completa 6,3%

• Non migliore rispetto a IL-2 da sola• Aumento tossicità polmonare

50

TILs

IL-2 +TIL

•Prelievo dal pezzo operatorio di TIL (linfociti infiltranti il tumore)

•Attivazione dei TIL con IL-2

• Reinfusione dei TIL attivati

51

Trapianto di midollo osseo allogenico

Infusione endovenosa di cellule staminali emopoietiche in un paziente sottoposto a radio e/o chemioterapia a dosi mieloablative o solo immunosoppressive

• Da familiare HLA-identico

• Da familiare HLA-non identico

• Da donatore volontario

ALLOGENICO:

Utilizzato in tumori solidi refrattari ad altri tipi di trattamento

52

L’organo immunocompetente del donatore innesca una risposta immunitaria verso i tessuti del ricevente che vengono riconosciuti come non self

Graft Versus Host Disease Graft Versus Tumor

53

2000 (Childs): trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore familiare HLA-identico dopo condizionamento non mieloablativo (fludarabina-ciclofosfamide) in RCC

• Attecchimento linfoide precoce

• 44% risposte obiettive (20% complete, 80% parziali), più frequenti a livello polmonare

• 66% dei pazienti GVHD acuta di grado II-IV

• TRM (transplant related mortality): 12%

54

FARMACI BIOLOGICI

• Anticorpi anti-VEGF– Bevacizumab

• Inibitori di VEGFR– Sunitinib– Sorafenib

• Analoghi della Rapamicina– Temsirolimus– Everolimus

55

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

• VEGF-A – Primariamente coinvolto nell’angiogenesi – Si lega a due recettori delle tirosino-chinasi (VEGFR-2 sulle cellule endoteliali vascolari)

• Proteina multifunzionale

• Induce la crescita delle cellule endoteliali

• Promuove l’angiogenesi

• Aumenta la permeabilità vascolare

• Prodotta e secreta da diversi tumori

• Azione paracrina a supporto della crescita tumorale

56

Hypoxia or Abnormal pVHL Function

Induction of hypoxia-induciblegenes, eg, VEGF, PDGF

Constitutively expressed HIFtranslocates into the nucleus

Proteasome

Normoxia and Normal pVHL Function

Ubiquitinattachment

HIFdegradation

pVHL pVHL

hp

HIF HIF

HIFHIF

57

Espressione di VEGF nel Ca renale a cell. chiare

Autore VEGF mRNA VEGF proteina

Takahashi 1994 96% NR

Nicol 1997 100% 93%

Tomisawa 1999 100% NR

Hemmerlein 2001 100% NR

Lee 2001 NR 81%

Igarashi 2002 63% NR

Na 2003 NR 100%

Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:1028-1043.

58

BEVACIZUMAB (Avastin®)

• Anticorpo anti-VEGF ricombinante (IgG1)– Regione legante VEGF murina (7%)

– Regione costante IgG1 umana (93%)

• Lega e neutralizza tutte le isoforme di VEGF

• Inibisce l’angiogenesi

59Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

Bevacizumab vs placebo

Placeboq2W

(n = 40)

Bevacizumab 3 mg/kg q2W

(n = 37)

Bevacizumab10 mg/kg q2W

(n = 39)

PD

Patients with treatment-refractory,

metastatic RCC

(N=116)

• Endpoints– Time to progression– Response rate– Survival– Toxicity

60

PlaceboLow-Dose

BevacizumabHigh-Dose

Bevacizumab

Response rate 0% 0% 10%

TTP (months) 2.5 3.0 4.8

OS (months) 13.0 15.1 15.5

Bevacizumab vs placebo

Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

61

Bevacizumab vs placebo

• Risposta parziale (PR) in 4 pazienti (10% con alte-dosi)

• Aumento del tempo alla progressione (TTP)– Alte dosi: HR = 2.55; P < .001

– Basse dosi: HR = 1.26; P < .053

• Nessuna differenza significativa in sopravvivenza (OS)

Risultati

62

Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3)

PlaceboLow-Dose

BevacizumabHigh-Dose

Bevacizumab

Hypertension 5% 3% 36%* (21%*)

Proteinuria 38% 41% (5%) 64%* (8%)

Epistaxis 3% 14% 21%*

Hematuria 0% 3% 13%

Hemoptysis 5% 3% 3%

Pulmonary embolism

3% 0% 0%

Bevacizumab vs placebo

Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.

63

1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab

Studio randomizzato di fase III in doppio cieco

Patients with previously untreated,

metastatic RCC

Stratified by MSKCC risk group, nephrectomy status

(Planned N = 700)

IFN-alfa 9 MU 3 times weekly

IFN-alfa 9 MU 3 times weekly + Bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks

Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.

Primary endpoint: PFS

64

Risultati

1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab

Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.

• Significativo aumento del PFS per IFN-alfa + Bevacizumab

• Trend di vantaggio anche in OS

RR p PFS (months)

HR p

IFN-alfa 12,8%<0,0001

5,40,63 <000,1

IFN-alfa + Bevacizumab 31,4% 10,2

65

SUNITINIB (Sutent®)

Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor

• VEGF 1-2-3

• PDGFR alfa/beta

• c-KIT

• FLT-3

• CSF1-R

• RET

Attività antitumorale

Inibizione angiogenesi

66

Receptor Tyrosine Kinase Cellular IC50 (μM)

VEGFR2 0.07

VEGFR1 0.002

VEGFR3 0.017

PDGFRa/b 0.002

KIT 0.022

FLT3 ITD 0.05

FLT3 0.25

RET 0.1

Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337.

67

Sunitinib in pz refrattari alle citochine

Studio multicentrico di fase II, a braccio di trattamento singolo(Trial 014: N = 63; Trial 1006: N = 106)

Sunitinib Sunitinib

Sunitinib50 mg/day*

Patients with advanced disease and failure of prior cytokine therapy

ContinueSunitinib

treatment unless progression or

intolerability

4 weeks on, 2 week off (4/2)Dosing schedule

*Dose reduction permitted (to 37.5 mg/day and then to 25 mg/day).

68

Sunitinib in pz refrattari alle citochine

N (%)

Response Trial 1(N = 63)

Trial 2(N = 105)*

Trials 1 and 2 Pooled (N = 168)

Overall response 25 (40) 46 (44) 71 (42)

• Complete response 0 (0) 1 (1) 1 (< 1)

• Partial response 25 (40) 45 (43) 70 (42)

SD ≥ 3 mos 17 (27) 23 (22) 40 (24)

PD, SD < 3 mos or not evaluable

21 (33) 36 (34) 57 (34)

Risultati

Motzer RJ, et al. JAMA. 2006;295:2516-2534.

69

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

Patients with previously untreated,

measurable, clear-cell

metastatic RCC

(N = 750)

Sunitinib 50 mg PO daily on 4-weeks-on, 2-weeks-off schedule

(n = 375)

Interferon alfa 9 MU administered 3 times weekly

(n = 375)

Studio randomizzato di fase III

Endpoints: - PFS(primary)

- OS, RR, safety

70

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa

Response Sunitinib(n = 375)

IFN-(n = 375)

Pts with measurable disease at baseline, n*

335 327

Overall response, n (%)† 103 (31) 20 (6)

• Complete response 0 0

• Partial response 103 20

Stable disease, n (%) 160 (48) 160 (49)

Progressive disease/not evaluable, n (%)

72 (21) 147 (45)

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

71

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa

Progression-Free Survival

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

72

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa

Overall Survival

Motzer RJ, et al; J Clin Oncol; Aug 1,2009; vol 27, N°22.

73

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa

Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360)

Event, % All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

Fatigue 51 7/0 51 11/1*

Diarrhea 53 5/0* 12 0/0

Nausea 44 3/0 33 1/0

Vomiting 24 4/0* 10 1/0

Stomatitis 25 1/0 2 1/0

Hypertension 24 8/0* 1 1/0

Hand-foot syndrome 20 5/0* 1 0/0

LVEF decline 10 2/0 3 1/0

Pyrexia 7 1/0 34 0/0

Chills 6 1/0 29 0/0

Myalgia 5 1/0 16 1/0

Flu-like symptoms 1 0/0 7 1/0

74Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.

1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa

Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360)

Event, % All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4

Neutropenia 72 11/1* 46 7/0

Anemia 71 3/1 64 4/1

Thrombocytopenia 65 8/0* 21 0/0

Lymphopenia 60 12/0 63 22/0*

Hypophosphatemia

36 4/1 32 6/0

Hyperamylasemia 32 4/1* 28 2/1

75

SORAFENIB (Nexavar®)

• Identificato come inibitore della serina/treonina chinasi Raf-1

• Inibitore multitarget delle chinasi:

- B-Raf

- VEGF-R2

- PDGF-R

- FLT-3

- c-KIT

Ampio spettro di attività antitumorale

76

Stratification byMSKCC criteria

Country

Randomization (1:1)

Patients with histologically/cytologically confirmed,

unresectable and/or metastatic disease

(N > 900)

Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

• Major Endpoints:– Survival (alpha = .04)– PFS (alpha = .01)

Placebo

Sorafenib400 mg BID

Studio TARGET

Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco

77

*Patients randomized at least 6 weeks before data cutoff of January 28, 2005.

Best Response (RECIST), n (%)

Sorafenib (n = 335)*

Placebo (n = 337)*

Partial response 7 (2%) 0 (0%)

Stable disease 261 (78%) 186 (55%)

Progressive disease 29 (9%) 102 (30%)

Missing 38 (11%) 49 (15%)

Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

Studio TARGET

78

Pro

po

rtio

n o

f P

atie

nts

P

rog

ress

ion

Fre

e

0

0.25

0.50

0.75

0 4 10 202 6 8 12 14 16 18

Median PFSSorafenib = 5.5 monthsPlacebo = 2.8 monthsHazard ratio (S/P) = 0.51

1.00

Time From Randomization (mos)

Censored observationPlaceboSorafenib

Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

Studio TARGET

Progression-Free Survival

79

Time From Randomization (mos)

Ove

rall

Su

rviv

al

0 4 10 202 6 8 12 14 16 180

0.25

0.50

0.75

1.00

Median OSSorafenib = Not reachedPlacebo = 14.7 monthsHazard ratio (S/P) = 0.72P = 0.018† (NS)

Censored observationPlaceboSorafenib

Overall Survival (interim analysis)

Studio TARGET

Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

80

Studio TARGET

Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.

Sorafenib (n = 384) Placebo (n = 384)

Cardiovascular Any Grade Grades 3/4 Any Grade Grades 3/4

Hypertension 30 (8%) 4 (1%) 1 (< 1%) –

Constitutional symptoms

Fatigue 70 (18%) 7 (2%) 54 (14%) 5 (1%)

Gastrointestinal

Diarrhea 116 (30%) 5 (1%) 27 (7%) 3 (1%)

Nausea 54 (14%) 1 (< 1%) 41 (11%) 1 (< 1%)

Anorexia 33 (9%) 2 (1%) 21 (6%) 2 (1%)

Vomiting 31 (8%) – 21 (6%) 1 (< 1%)

Mucositis 27 (7%) 2 (1%) 1 (< 1%) –

Dermatologic

Rash/desquamation 120 (31%) 3 (1%) 43 (11%) 1 (< 1%)

Hand-foot skin reaction 101 (26%) 20 (5%) 18 (5%) –

Neurologic

Sensory neuropathy 33 (9%) 1 (< 1%) 9 (2%) –

81

• Primary endpoint: proportion of patients progression-free at 12 wks postrandomization

• Secondary endpoints: PFS postrandomization, overall PFS from Day 1, RR, safety

Patients with tumor shrinkage < 25% after 12 wk induction with sorafenib 400 mg BID (n = 65)

Randomization (1:1)

Patients withadvanced RCC

(N = 202)

Placebo

Sorafenib400 mg BID

Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.

Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib

Studio randomizzato di discontinuazione

82

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Su

rviv

al D

istr

ibu

tion

Fu

nct

ion

- 84 0 50 100 150 200 250 300 35012-week

run-in period Days From Randomization

450400

Median PFS from randomization:

Placebo = 6 weeksSorafenib = 24 weeks

P = .0087

Sorafenib (n = 32)

Placebo (n = 33)

Censored

Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.

Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib

Progression-Free Survival

83

SEQUENZE

Escudier B, et al.; J Urol., Jul 2009; 182(1): 29-34.

• Studio retrospettivo• Valutazione cross-resistenza• Valutazione migliore sequenza

DFS

(weeks)

OS (weeks)

HR p

Sunitinib Sorafenib 22+17 82

0,49 0,04Sorafenib Sunitinib 26+28 135

Sequencial Sorafenib and Sunitinib for renal cell carcinoma

84

ADIUVANTE

Studio ECOG E2805

Patients after nefrectomy

N= 1923

Sunitinib placebo

Sorafenib placebo

placebo placebo

Multicentrico randomizzato, in doppio cieco

85

• Inibitore specifico della chinasi mTOR

– Si lega in complesso a FKB12 bloccando il signaling di mTOR

• Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi

• Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti

TEMSIROLIMUS (Torisel®)

86Atkins MB, et al, J Clin Oncol. 2004; 22:909-918.

• Fase II, randomizzato, doppio cieco

• Pazienti pretrattati o non candidabili a HD IL-2 (N = 111)

• Bracci: Temsirolimus 25 mg, 75 mg, or 250 mg IV settimanale

• L’entità della dose non influenza tossicità ed efficacia

– Risposta completa/parziale: 7.2% (stabile/nessuna risposta in 71.2%)– Tempo medio alla progressione: 5.8 mesi – Sopravvivenza media: 15.0 mesi

– Tossicità più comuni di grado 3/4: iperglicemia (17%), ipofosfatemia (13%), anemia (9%), ipertrigliceridemia (6%)

Studio di efficacia

87

Patients with:

• advanced RCC• poor prognostic features• No previous systemic therapy• KPS ≥ 60 • Measurable disease

(N = 626)

IFN escalating up to 18 MU SC 3 times weekly

(n = 207)

Temsirolimus 25 mg IV weekly (n = 209)

Temsirolimus 15 mg IV weekly + IFN 6 MU 3 times weekly (n = 210)

Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.

1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa

Studio randomizzato di fase III

88

1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa

Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.

89

1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa

Tossicità

Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.

90

Studi in corso

1° linea

2° linea

Temsirolimus + Sunitinib

Temsirolimus + Bevacizumabvs

IFN-alfa + Bevacizumab

FASE II

FASE III

Temsirolimus + Sorafenib(dopo 1°linea con Sunitinib)

91

EVEROLIMUS (Afinitor®)

• Inibitore specifico della chinasi mTOR

• Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi

• Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti

Marzo 2009 – Everolimus approvato in 2°linea nel carcinoma renale metastatico dopo terapia con un inibitore del VEGF o delle tirosino-chinasi

92Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.

Studio RECORD-1

93

Studio RECORD-1

Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.

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NOVITA’

• Pazopanib: inbitore delle tirosino-chinasi fase III vs placebo

• Axitinib: inibitore delle tirosino-chinasi simile al Sunitinib, ma più potente; fase II in pz pretrattati con citochine

• Perifosine: composto di alchil-fosfocolina che interagisce con i lipidi di membrana e la tirosino-chinasi MAPK fase II in pz refrattari

• AV-951: inibitore delle tirosino-chinasi (VEGFR 1-2-3) potente e con ottimo profilo di tossicità studi di confronto / associazione

• Volociximab: anticorpo monoclonale chimerico contro l’integrina alfa5-beta1 fase II in pz pretrattati

• AMG-386: lega e neutralizza Angiopoietina 1 e 2 per inibire la neoangiogenesi fase II in associazione a Sunitinib e Sorafenib

95

TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA

• Nefrectomia citoriduttiva / palliativa

• Metastasectomia

• RT palliativa

1° linea 2° linea

• Sunitinib

• Sorafenib

• Bevacizumab + IFN-alfa

• Temsirolimus (pz alto rischio)

• Sunitinib (se non usato in 1°)

• Sorafenib

• Everolimus

• STUDI CLINICI

96

Prospettive future

• Aumento del numero di farmaci e schemi terapeutici disponibili

• Utilizzo di terapie di combinazione - VERTICALI farmaci che agiscono sullo stesso pathway

- ORIZZONTALI farmaci che agiscono su pathway paralleli

• Costruzione e chiarificazione degli algoritmi terapeutici

• Riduzione degli studi “marketing oriented”

• Attenta gestione delle tossicità

97

Grazie per l’attenzione!