Le patologie ematologiche del donatore di organi

Letizia Lombardini

CORSO NAZIONALE PER COORDINATORI ALLA DONAZIONE E AL PRELIEVO DI ORGANI E TESSUTI

36° ed. 9 - 12 dicembre 2014

PremessaL’esito di un trapianto da donatore cadavere dipende da molteplici fattori legati alle condizioni del ricevente ed alle caratteristiche del donatore. Con il trapianto il rischio di trasmissione di patologie è sempre presente; qualsiasi organo prelevato a scopo di trapianto deve avere una qualità accettabile e non deve esporre il ricevente a rischi inaccettabili. Nonostante una corretta applicazione delle Linee Guida per la valutazione del donatore, il rischio di trasmissione di patologie nella pratica trapiantologica è sempre presente.

A. Definizione dei livelli di rischio

1. Rischio inaccettabile (criteri di esclusione assoluti)

2. Rischio aumentato ma accettabile

3. Rischio calcolato (criteri relativi a protocolli specifici).

4. Rischio non valutabile e/o rischio potenzialmente elevato per patologie infettive

- Sieropositività per HIV1 o 2;- Sieropositività contemporanea per HBsAg ed HDV;- Neoplasia maligna in atto ad alto potenziale metastatico;- Tubercolosi in atto- Infezioni sistemiche sostenute da microrganismi per i quali non esistono opzioni terapeutiche praticabili;- Malattie da prioni accertate;

5 livelli

4.1 Condizioni salvavita

4.2 Condizioni elettive

5. Rischio standard

- presenza di agenti patogeni o patologie trasmissibili, l'utilizzo degli organi è giustificato dalla particolare condizione clinica del/i ricevente/i, o dall’urgenza clinica del ricevente. Più specificatamente rientrano nel rischio aumentato ma accettabile quei casi in cui il rischio del non trapianto per il ricevente viene valutato sensibilmente superiore rispetto al rischio del trapianto

- presenza di uno specifico agente patogeno o stato sierologico del donatore è compatibile con il trapianto in riceventi che presentino lo stesso agente o stato sierologico, a prescindere dalle condizioni del ricevente.

- Impossibilità di un’adeguata classificazione del rischio per mancanza di uno o più elementi di valutazione e casi in cui il donatore ha tenuto nelle due settimane precedenti la donazione riferiti o documentati comportamenti ad elevato rischio di acquisizione di patologie infettive, la cui eventuale presenza non è rilevabile anche con l’utilizzo delle più sensibili metodiche di biologia molecolare

- Casi in cui dal processo di valutazione non emergono fattori di rischio per malattie trasmissibili

• anamnesi;• esame obiettivo;• esami strumentali e di laboratorio; • eventualmente esami istopatologici e/o autoptici.

B. Modalità operative del processo di valutazione del rischio

Qualora ci fossero dubbi vanno interpellati gli esperti del Centro Nazionale trapianti (Second Opinion).

Gli esperti del Centro Nazionale Trapianti (Second Opinion) possono essere consultati per i chiarimenti che si ritengono opportuni. In caso di differenza di valutazione tra la Second Opinion nazionale ed gli altri attori coinvolti nel processo di donazione e trapianto sull’utilizzazione di un donatore a rischio aumentato o a rischio non valutabile, qualora il parere della Second Opinion fosse più restrittivo rispetto a quello del coordinamento, viene applicato il parere della Second Opinion che e' tenuta ad inviare al CNT ed al coordinamento coinvolto una dettagliata motivazione scritta della scelta effettuata.

Sistema Informativo Trapianti – IDONEITA’ DEL DONATORE

Donatore Idoneo per il prelievo di organi

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1445

1143

88 6634 33 17

Consulenze second opinion 2006 - 2013

Dati SIT

LOMBARDIA

EMILIA

ROMAGNA

PIEMONTE

TOSC

ANA

VENETO

FRIULI V

ENEZI

A GIULIA

MARCHE

LIGURIA

PROVINCIA AUTO

NOMA DI TREN

TOPUGLIA

0

2

4

6

8

10

12

10

8

7 7 7

4

2

1 1 1

Dati SIT

SECOND OPINION EMATOLOGICHE2011 - 2014

1026

541582

1077557

181

214140

51 227

SECOND OPINION EMATOLOGICHE

Anno NO SI TOT2011 1 6 72012 4 8 122013 3 12 152014 4 10 14

12 36 48

Donatore utilizzato

2011 2012 2013 20140

2

4

6

8

10

12

14

16

7

12

1514*

2011 2012 2013 20140

2

4

6

8

10

12

14

16

7

12

1514

6

8

12

10

Totale DonatoriDonatori utilizzati

Dati SIT

* Dati parziali

Anno CUORE FEGATO RENE RENE DOPPIORENE-

PANCREAS TOT2011 1 4 11 162012 7 9 1 1 182013 9 8 2 192014 5 4 9

1 25 32 3 1 62

trapianti effettuati

SECOND OPINION EMATOLOGICHE

CUORE

FEGATO REN

E

RENE D

OPPIO

RENE-P

ANCREAS

0

2

4

6

8

10

12

1

4

11

7

9

1 1

98

2

54

2011201220132014

Dati SIT

0

1

2

3

4

5

6

7

Donatori non utilizzatiN. 12

6; 50%

3; 25%

1; 8%

1; 8% 1; 8%

Rischio non accettabileStandardCalcolatoNon valutabileAumentato

Linfoma 2Leucemia acuta 1CID 1Rischio infettivo 1

Sospetta Leucemia mielomonocitica cronica 1Mieloma multiplo 1Disfunzione d'organo 5

Donatori utilizzati

Trapiantati 62 pazienti da 32 donatori

n. 36

42 informazioni sull’organo 42 informazioni sul FU del paziente

4 organi non funzionanti- 2 fegati;- 2 reni

1 decesso a 7 gg dal trapianto (causa non nota)

inversione FL

piastrinopenia e aumento MCV

stesso donatore con gamma-patia monoclonale e proteinuria di Bence Jones (1 rigetto acuto e 1 rigetto cronico).Fegato trapiantato OK

1 paziente perso al FU;2 decessi:

- 1 Trapianto fegato (causa di morte non nota)

- 1 trapianto cuore - morte improvvisa (1 anno dal trapianto)

sospetto di rischio trombotico

• Sindromi mieloproliferative croniche;• Gammopatie monoclonali , M-GUS;• Linfomi.

1. Alterazioni ematochimiche;2. Diagnosi già note.

Primitiva: segno di patologia precedentemente non diagnosticata? secondaria: legata allo status del donatore o altra patologia non Ematologica?

Patologia è trasmissibile?

Malattie ematologiche neoplastiche• Linfomi di Hodgkin• Linfomi non Hodgkin• Leucemie Acute– Mieloidi (M0,M1,M2,M3,M4,M5,M6,M7)– Linfoidi (L1,L2,L3)• Leucemie Croniche– Leucemia Linfatica Cronica– Leucemia Mieloide Cronica• Malattie Mieloproliferative Croniche– Policitemia Vera, Mielofibrosi, Idiopatica, Leucemia Mieloide Cronica,Trombocitemia Essenziale• Sindromi Mielodisplastiche– Anemie refrattarie, Anemia refrattaria con sideroblasti ad anello, Anemiarefrattaria con eccesso di Blasti tipo I e tipo II, Leucemia MielomonociticaCronica• Neoplasia delle plasmacellule– Mieloma multiplo– Leucemia Plasmacellulare

Multiorgan transplantation from a deceased donor with intravascular diffuse large B-cell lymphoma: transmission of the disease and results of treatmentKrzysztof Dziewanowski, Radosław Drozd, Miłosz Parczewskiand Małgorzata Klinke

Clin Transplant 2014: 28: 1080–1083

AbstractThis report presents the transplantation of two kidneys and the liver from a deceased donor with suspected autoimmune encephalomeningitis (ADEM). Due to an atypical post-transplantation clinical course, the transplanted kidneys were biopsied and this disclosed diffuse large B-cell (DLBC) lymphoma of the intravascular type in each kidney. The same malignancy was found in the postmortem donor brain examination. The renal allografts from the two recipients were removed: despite every effort, one patient died, while chemotherapy was successful in the second. No malignancy was observed in the liver transplant recipient, who received prophylactic chemotherapy. These cases highlight the occasional failure of organ donor disease screening and the consequent unforeseen complications.

AbstractTransplantation of any biological material from a donor to a host will carry some inherent risk of disease transmission. Our aims were to summarize the totality of the published evidence about donor cancer transmission among kidney transplant recipients and to determine the cancer-specific survival of these patients. We systematically reviewed all case reports, case series and registry studies that described the outcomes of kidney transplant recipients with donor cancer transmission published to December 2012. A total of 69 studies with 104 donor-transmitted cancer cases were identified. The most common transmitted cancer types were renal cancer (n = 20, 19%), followed by melanoma (n = 18, 17%), lymphoma (n = 15, 14%) and lung cancer (n = 9, 9%). Patients with melanoma and lung cancers had the worst prognosis, with less than 50% of recipients surviving after 24 months from transplantation. Recipients with transmitted renal cancers had the best outcomes, with over 70% of recipients surviving for at least 24 months after transplantation. Overall, the risk of donor transmission of cancer appears low, but there is a high likelihood of reporting bias. Our findings support the current recommendations for rejecting organs from donors with a history of melanoma and lung cancer, but suggest that the use of donor kidneys with a history of small, incidental renal cell cancer may be reasonable.

Cancer transmission from organ donors-unavoidable but low risk.Transplantation. 2012 Dec 27;94(12):1200-7

Desai R1, Collett D, Watson CJ, Johnson P, Evans T, Neuberger J.

AbstractBACKGROUND: Donor origin cancer (DOC) in transplant recipients may be transmitted with the graft (donor-transmitted cancer [DTC]) or develop subsequently from the graft (donor-derived cancer [DDC]).METHODS: Recipients with DOC between January 1, 2001, and December 31, 2010, were identified from the United Kingdom Transplant Registry and database search at transplantation centers.RESULTS: Of 30,765 transplants from 14,986 donors, 18 recipients developed DOC from 16 donors (0.06%): 3 were DDC (0.01%) and 15 were DTC (0.05%). Of the 15 DTCs, 6 were renal cell cancer; 5, lung cancer; 2, lymphoma; 1, neuroendocrine cancer; and 1, colon cancer. Recipients with DTC underwent explant/excision (11), chemotherapy (4), and radiotherapy (1). Of 15 recipients, 3 (20%) recipients with DTC died as a direct consequence of cancer. Early DTC (diagnosed ≤6 weeks of transplantation) showed a better outcome (no DTC-related deaths in 11 cases) as opposed to late DTC (DTC-related deaths in 3 of 4 cases). Five-year survival was 83% for kidney recipients with DTC compared with 93% for recipients without DTC (P=0.077). None of the donors resulting in cancer transmission was known to have cancer at donation.CONCLUSIONS: DTC is rare but frequently results in graft loss and death. The risk of cancer transmission cannot be eliminated because, in every case, the presence of cancer was not known at donation. This information will allow informed consent for prospective recipients. Explantation/excision is likely to benefit recipients with localized cancer, but in transplants other than kidney/pancreas, the benefits should be balanced against the risks of retransplantation.

Risk of myeloid neoplasms after solid organ transplantationLM Morton, TM Gibso1, CA Clarke, CF Lynch, LA Anderson, R Pfeiffer, O Landgren, DD Weisenburger and EA Engels

Solid organ transplant recipients have elevated cancer risks, owing in part to pharmacologic immunosuppression. However, little is known about risks for hematologic malignancies of myeloid origin. We linked the US Scientific Registry of Transplant Recipients with 15 population-based cancer registries to ascertain cancer occurrence among 207 859 solid organ transplants (1987–2009). Solid organ transplant recipients had a significantly elevated risk for myeloid neoplasms, with standardized incidence ratios (SIRs) of 4.6 (95% confidence interval 3.8–5.6; N¼101) for myelodysplastic syndromes (MDS), 2.7 (2.2–3.2; N¼125) for acute myeloid leukemia (AML), 2.3 (1.6–3.2; N¼36) for chronic myeloid leukemia and 7.2 (5.4–9.3; N¼57) for polycythemia vera. SIRs were highest among younger individuals and varied by time since transplantation and organ type (Poisson regression Po0.05 for all comparisons). Azathioprine for initial maintenance immunosuppression increased risk for MDS (P¼0.0002) and AML (2–5 years after transplantation, P¼0.0163). Overall survival following AML/MDS among transplant recipients was inferior to that of similar patients reported to US cancer registries (log-rank Po0.0001). Our novel finding of increased risks for specific myeloid neoplasms after solid organ transplantation supports a role for immune dysfunction in myeloid neoplasm etiology. The increased risks and inferior survival should heighten clinician awareness of myeloid neoplasms during follow-up of transplant recipients.

Plasma Cell Neoplasms in US Solid Organ Transplant RecipientsEric A. Engels, Christina A. Clarke, Ruth M. Pfeiffer, Charles F. Lynch, Dennis D. Weisenburger, Todd M. Gibson, Ola Landgren and Lindsay M. Morton

Transplant recipients have elevated risk for plasma cell neoplasms (PCNs, comprising multiple myeloma and plasmacytoma), but little is known about risk factors in the transplant setting. Through linkage of the US solid organ transplant registry with 15 state/regional cancer registries, we identified 140 PCNs in 202 600 recipients (1987–2009). PCN risk was 1.8-fold increased relative to the general population (standardized incidence ratio [SIR] 1.80, 95%CI 1.51–2.12). Among cases, 102 were multiple myeloma (SIR 1.41) and 38 were plasmacytoma (SIR 7.06). PCN incidence increased with age, but due to the rarity of PCNs in younger people in the general population, SIRs were highest in younger transplant recipients (p ¼ 0.03). PCN risk was especially high in recipients who were Epstein-Barr virus (EBV) seronegative at transplantation (SIR 3.93). EBV status was known for 18 tumors, of which 7 (39%) were EBV positive. Following liver transplantation, PCN risk was higher in recipients with cholestatic liver disease (SIR 2.78); five of these cases had primary biliary cirrhosis(PBC). A role for primary EBV infection after transplantation is supported by the increased PCN risk in young EBV seronegative recipients and the presence of EBV in tumors. PBC may be another risk factor, perhaps by causing chronic immune activation.

Cumulative Incidence of Cancer After Solid Organ TransplantationCancer. 2013 June 15; 119(12): 2300–2308

Erin C. Hall, MD, MPH1,2, Ruth M. Pfeiffer, PhD1, Dorry L. Segev, MD, PhD2, and Eric A. Engels, MD, MPH

Caso 1

Unità di misura!!

Proteine totali: 7,5 g/dL 0, 85 g/dL

Caso 2

Caso 3

• Donatore con M-GUS IgG K dal 2010 con CM pari a 0,5g/dL ;• CM quantizzata il giorno della donazione pari a 0,1 g/dL;• Non alterazione di altri parametri ematochimici;• Anamnesi negativa per dolori o fratture osseo sospette,

Rischio Standard

«l’interessamento di circa 1/3 della cellularità midollare costituita da elementi plasmacellulari riuniti in irregolari cluster. …………Quadro morfologico compatibile con la presenza di un MIELOMA»

Rilievo autoptico a 5 giorni dal trapianto di fegato e reneMidollo femorale

«Dal momento che la diagnosi è stata effettuata a 5 giorni dal trapianto e che nella letteratura internazionale non sono riportati casi evidenti di trasmissione di MM da un donatore di organi ad un ricevente, pur essendo cambiato il rischio oncologico del donatore, l’unico intervento suggerito è quello di procedere ad uno screening per MM dei pazienti sottoposti a trapianto, da effettuare a cadenza quadrimestrale, almeno per il primo anno e di valutare la tempistica successiva in base ai risultati dei seguenti esami ematochimici: emocromo con formula leucocitaria, LDH, beta 2 microglobulina, calcio, creatinina, proteine totali e frazionate, dosaggio immunoglobuline, immunofissazione sierica, dosaggio catene leggere sieriche e proteinuria di Bence Jones. In caso di alterazioni dei risultati degli esami ematochimici sopra riportati sarà necessario procedere con altri esami quali l’RX dello scheletro in toto e lo studio midollare».

Conclusioni

• Non sempre alterazioni ematologiche sono riconducili a un quadro patologico;

• Sono da distinguere situazioni in cui è già presente una diagnosi da rilevazioni casuali;

• In caso di donatore affetto da patologie ematologiche è necessario valutare:1) Natura della patologia (neoplastica o no);2) Possibilità di trasmissione;3) Possibilità di danno d’organo (legato alla patologia o alla terapia).

• Per molte patologie non esistono evidenze di trasmissione con trapianto d’organo, fatto salvo per linfomi e leucemie.

• Età del donatore può determinare un rischio aumentato per la comorbidità di malattie ematologiche.

• Più frequente è l’insorgenza di patologie ematologiche post trapianto di organo solido.