La legionellosi:
Diagnosi clinica e terapia
Roma, 10 Novembre 2016
M . VENDITTI Dipartimento di Sanità Pubblica
Università “La Sapienza”
Roma
Legionellosi
Malattia infettiva causata da batteri del
genere Legionella che si manifesta con una
polmonite, spesso di grado grave (malattia
dei legionari) o con una malattia simil-
influenzale autolimitantesi (febbre di
Pontiac)
Febbre di Pontiac
– breve periodo di incubazione: 24-48 h
– forma acuta simil-influenzale (cefalea,
malessere, febbre, mialgie) senza localizzazioni
polmonari
– risoluzione: 2-5 giorni
Epidemiologia
11.000 casi/anno di legionellosi polmonare negli
USA
1-5% delle polmoniti comunitarie
3-20% delle polmoniti nosocomiali
20 casi per milione di abitanti in Europa
Si ritiene tuttavia che la frequenza della malattia sia ancora
largamente sottostimata
Indagini microbiologiche in pazienti
ospedalizzati con CAP, HCAP, HAP
Indagine CAP HCAP HAP P n=223 n=90 n=49
- Emocolture 35% 35% 53% 0.01
- Coltura del BAL 6% 11% 6% NS
- Coltura l. pleurico 3% 8% 4% NS
- Coltura espettorato 28% 38% 28% NS
- Antig. Legionella* 31% 32% 22% NS
- Antig. S. pneumoniae* 21% 21% 12% NS
* antigene urinario
Venditti M et al Ann Intern Med 150: 19-26, 2009
OSPITE
MICRORGANISMO AMBIENTE
Malattia
• Età avanzata
• Sesso maschile
• Alcoolismo
• Fumo
• Sonda nasogastrica, alimentazione con sondino
• Patologie cronico-degenerative-immunodepressive
OSPITE
• Malattie respiratorie croniche
• Immunosoppressione (trapianti d’organo, terapia steroidea, AIDS)
• Neoplasie
• Insufficienza renale
• Diabete
• Cirrosi epatica
• Insufficienza cardiaca
Ma non vi
innamorate troppo
di questa
diapositiva!
Quadri clinici
• Malattia dei legionari
– Quadro più tipico: polmonite acuta con o senza manifestazioni extrapolmonari
– Periodo di incubazione: 2-10 gg (in media 5-6gg)
– Esordio spesso graduale
Malattia dei legionari
• Sintomi e segni principali
– febbre elevata con brividi ripetuti
– algie muscolari
– cefalea
– dolore toracico
– tosse dapprima secca, quindi produttiva
– tachipnea e dispnea
– bradicardia relativa
Legionellosi
• Esami di laboratorio
– leucocitosi neutrofila, ma……..
– incremento VES (scontato) ----
– iposodiemia, ipofosfatemia
– Aumento transaminasi, gammaGT…
– Iperazotemia, ipercreatininemia....
– ...altro se va verso MOF
Diagnosi
• Clinica (sindrome pneumonitica) + impegno sistemico+ dati anamnestici (viaggi o soggiorni ambientali a rischio)
• Sospettare sempre una etiologia da Legionella in ogni caso di polmonite di grado grave sia comunitaria che nosocomiale
Diagnosi microbiologica
Non vi fidate troppo di questo assunto, la
sindrome può insorgere in maniera
insidiosa e poi….....
Diagnosi di laboratorio
• Accertamenti diretti
– isolamento colturale su terreni selettivi dall’espettorato e BAL (tempi di crescita relativamente lunghi: 5-7gg)
– dimostrazione diretta delle legionelle nell’espettorato mediante IF (elevata specificità, sensibilità variabile)
– ricerca nelle urine degli antigeni specifici per L.pneumophila sierotipo 1 mediante test al lattice, ELISA e RIA
– ricerca del DNA nell’espettorato, siero ed urine mediante PCR
Persiste positiva per mesi: non usare come
marker di evoluzione della malattia
ANTIGENURIA PER LEGIONELLA: sensibilità: 80-95%; specificità: 95-99%; rapida esecuzione
In alcune circostanze a possibile esposizione
medico-legale richiedere anticorpi all’esordio
ed a 15-21gg
Diagnosi differenziale
–Polmonite da M. pneumoniae
–Polmoniti virali
–Psittacosi
–Febbre Q
–Tularemia
–Polmoniti da germi opportunisti nell’ospite immuno-compromesso (PCP)
–Polmoniti batteriche….
Radiografia del torace
• Non patognomonica!!
• Infiltrati omogenei a distribuzione segmentale o lobare localizzati ai lobi inferiori
• Forme interstiziali
• Forme escavate
• Forme nodulari pseudo-neoplastiche
• Versamento pleurico con evoluzione in empiema
RISOLUZIONE RADIOGRAFICA (%) DEGLI ADDENSAMENTI
POLMONARI DOPO POLMONITE ACQUISITA IN COMUNITA’
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24
Mycoplasma (n=37)
Legionella (n=42)
Pneumococcica
batteriemica/antigenemi
ca (n=19)
Altre pneumococciche
(n=53)
Tempo dopo la presentazione (sett)
ASPETTI CLINICI DEL CASO
• Caratteristiche dell’ospite
• Sintomi extrapolmonari
• stagionalità
PATTERN STAGIONALE DEI PATOGENI RESPIRATORI
Lug Ago Sett Ott Nov Dic Gen Feb Mar Apr Mag Giu
Hemophilus
Moraxella
Pneumococcus
Staphylococcus
Flu A/Flu B
Q fever
RSV
Parainfluenza 1+2
Parainfluenza 3
Legionella
Enterovirus
Mycoplasma
ASPETTI CLINICI DEL CASO
• Caratteristiche dell’ospite
• Sintomi extrapolmonari
• stagionalità
• Età avanzata
• Sesso maschile
• Alcoolismo
• Fumo
• Sonda nasogastrica, alimentazione con sondino
• Patologie cronico-degenerative-immunodepressive
OSPITE
ASPETTI CLINICI DEL CASO
• Caratteristiche dell’ospite
• Sintomi extrapolmonari
• stagionalità
Sintomi e segni clinici
• 50% dei casi: dolori addominali, diarrea
• 25% dei casi: disturbi neurologici (confusione, disorientamento, letargia, allucinazioni, delirio, atassia)
• Impegno multiorgano…. Vedremo in seguito……
• Es. obiettivo del torace: aree di addensamento parenchimale mono- e/o bilaterale con ipofonesi e rantoli crepitanti
Aricaso clinico
Un paziente cardiochirurgico (sostituzione della valvola
aortica) di 56 anni viene ricoverato presso la nostra
UTIPO, tre settimane dopo il suo trasferimento in un
istituto di riabilitazione per febbre ed insufficienza
cardiorespiratoria grave.
All’esame fisico la ferita chirurgica è OK, il paziente viene
sedato ed intubato. Emocromo leucopenia (1250 PMN/uL)
e trombocitopenia (32000 ptl/uL); ipertransaminasemia,
INR fuori scala. Anuria: si rende necessaria CAVH. Rx
torace non valutabile per la presenza di edema polmonare
e per difficoltà tecniche…
Dopo CAVH si documenta una polmonite multifocale
bilaterale…..
ASPETTI CLINICI DEL CASO
• Caratteristiche dell’ospite
• Gravità della sindrome pneumonitica
• Sintomi extrapolmonari con danno multiorgano
• Stagionalità
CAP: IMPATTO DELLA GRAVITA’
SULLA ETIOLOGIA Gruppo x età patogeni
Adulti Core S. pneumoniae 50%
(lieve-moderata) M. pneumoniae 25%
più
fattore di rischio H. influenzae 30%
S. aureus 5%
M. catharralis 20%
L. pneunmophila <1%
Adulti
(grave) Core S. pneumoniae 30%
L. pneumophila 15%
S. aureus 5%
più BGN & anaerobi
fattore di rischio Legionella species
funghi & Nocardia
micobatteri
CAP related to intracellular pathogens Ciloniz C et al Intensive Care Med (2016) 42:1374–1386
Distribution of microbial etiology of CAP according to setting
Organism Outpatients(% Hospitalized(non ICU)(%) ICU patients
ASPETTI CLINICI DEL CASO
• Caratteristiche dell’ospite
• Gravità della sindrome pneumonitica
• Sintomi extrapolmonari con danno multiorgano
• Infezione associata ad assistenza sanitaria (nosocomiale)
IMPEGNO MULTIORGANO • Compromissione epatica: aumento transaminasi
(65% dei casi), fosfatasi alcalina, <INR……
• Compromissione renale: necrosi tubulare, ematuria, albuminuria, aumento della creatininemia e azotemia
• Compromissione emopoietica: leucopenia e trombocitopenia grave
• Compromissione immunologica??: …altre infezioni
• Possibili localizzazioni extrapolmonari (rare!!!!): celluliti, sinusiti, ascessi endoaddominali, pancreatiti, endocarditi
• Abbiamo già menzionato: diarrea e dolore addominale e sintomi di compromissione SNC
Prognosi
• Riservata
• Letalità:
– 5%, fino al 10-20% nell’ospite immunocompetente
–25%, fino al 80% nei pazienti immunocompromessi
• Exitus per insufficienza cardiorespiratoria, insufficienza renale, shock
Opzioni per la polmonite da Legionella
1. Levofloxacina & azitromicina
2. Moxifloxacina (i.v. manca in Italia)
3. Claritromicina
4. Eritromicina
5. + rifampicina?
6. Tigeciclina?
Antibiotici
intracellulari
Terapia: Polmonite di grado lieve in paziente non
immunocompromesso
antibiotico dosi e durata Prima scelta:
levofloxacina 500 mg PO ogni 24 ore per 7-10 giorni
moxifloxacina 400 mg PO ogni 24 ore per 7-10 giorni
ciprofloxacina 500 mg PO ogni 12 ore per 7-10 giorni
azitromicina 500 mg PO ogni 24 ore per 3-5 giorni
claritromicina 500 mg PO ogni 12 ore per 14-21 giorni
Seconda scelta:
eritromicina 500 mg PO ogni 6 ore per 14-21 giorni
doxiciclina 200 mg PO prima dose, poi 100 mg ogni 12
ore per 14-21 giorni
Terapia: Polmonite di grado grave e/o in paziente
immunocompromesso
antibiotico dosi e durata
Prima scelta:
levofloxacina 500-750 mg EV ogni 24 ore per 10-14 giorni
Seconda scelta:
azitromicina 500 mg EV ogni 24 ore per 7-10 giorni
ciprofloxacina 400 mg EV ogni 8-12 ore per 14 giorni
moxifloxacina 400 mg EV ogni 24 ore per 14 giorni
terza scelta:
eritromicina 1 gr EV ogni 6 ore per 3-7 giorni,
poi 500 mg ogni 6 ore fino a
concludere un totale di 21 giorni,
in combinazione con
rifampicina 0.3-0.6 g PO o EV ogni 12 ore per 5 giorni
Retrospective Analysis of Azithro vs FQs for Legionella Pneumonia Nagel JL et al P&T, 39: 203, 2014
Clinical outcomes
No differences in patients demographics, comorbidities, APACHE II score, direct admittance in ICU, and complications
The Association of Antibiotic Treatment Regimen and Hospital
Mortality in pts Hospitalized With Legionella Pneumonia Gershengorn et al Clinical Infectious Diseases 2015;60(11):e66–79
Comparison of Outcomes of Azithro and Quinolone-Treated pts
Adjusted Outcomes Associated With Individual Treatment Regimens
The Association of Antibiotic Treatment Regimen and Hospital
Mortality in pts Hospitalized With Legionella Pneumonia Gershengorn et al Clinical Infectious Diseases 2015;60(11):e66–79
Come è andata a finire…….
Una donna di 74 aa con LANL in trattamento citostatico venne ricoverata per febbre e dispnea.
All’ingresso l’esame rx torace mostava una polmonite lobare destra (lobo medio), leucocitosi (17800 gb/mmcc con 17% blasti).
Si iniziava imipenem ed amikacina ed in terza giornata di terapia, quando la paziente diventava apiretica, due emocolture e la coltura dell’espettorato risultavano positive per Enterobacter cloacae.
In quarta giornata veniva comunicato che la antigenuria per Legionella, richiesta il giorno prima, risultava anche essa positiva.
In ottava giornata la paziente, nettamente migliorata, viene dimessa con l’indicazione a continuare con cotrimossazolo orale per altri sette giorni.
Tuttavia, una settimana dopo la dimissione la paziente viene di nuovo ricoverata con polmonite a focolai multipli bilaterali e versamento peurico destro. Muore con un quadro di MOF due giorni dopo. Tan MJ CID 35: 533, 2002
Età, sesso, rischio Rx, leucocitosi
(L), iposodiemia
(IS)
Coinfezione Rx, esito
54, F, fumo Inf dx, L S. pneumoniae§ Amp/S+Ery, Ok
57, M, fumo Inf bil, IS S. pneumoniae§ Amp/S+Ery, Ok
68, F Inf sin, L, IS S. pneumoniae§ Amp/S,
Recidiva
33, F, fumo Inf dx, L S. pneumoniae§ Meropenem,
Ok…follow up?
73, M, fumo Inf bil, vers
pleur, L
S. pyogenes Amp/S,
Recidiva
74, M, cancro Inf bil, L E. cloacae§ Imip+tobra,
Recidiva
Polmonite da Legionella + Infezione concomitante
Tan M.J. CID 35: 533, 2002 § isolati dal sangue +/- espettorato
Polmoniti recidivanti
caratteristiche
Su cancro polmonare 40 aa., fumatore, sempre su stesso lobo;
episodio iniziale e recidiva: uguale gravità
Da Mycoplasma stesso lobo o altri; gravità minore delle
recidive rispetto all’episodio iniziale
Da Legionella gravità maggiore della recidiva rispetto
all’episodio iniziale. Possibilità di miglio=
ramento dal primo episodio con terapia
specifica (betalattamine)
ARI caso o forse no! • Donna di 53aa, affetta da diabete di tipo I scompensato, etilismo cronico,
nefropatia (diabetica) con sindrome nefrosica (proteinuria 7-10 gr/die),
cardiomiopatia dilatativa su base ischemica ed insufficienza mitralica di
grado severo, edemi declivi.
• Si ricovera per una dispnea di IV grado in UTIC e sottoposta a terapia
diuretica, ace-inibitori e dobutamina e insulinica (due episodi coma
ipoglicemico)
• Il ottava giornata accusa un episodio febbrile (38°C) con peggioramento
degli scambi respiratori; rx torace: accentuazione della trama bilaterale con
ipodiafania basale bilaterale, seni costofrenici obliterati ili congesti ,
immagine cardiaca aumentata in toto; emocolture ed urinocolture avviate.
Esame urine : sed 30-40 leucociti per campo; antigenuria per legionella:
debole reattività al test Binax-now (ripetuto 2 volte, osservato fino ad
un’ora!!). Inizia levofloxacina e piperacillina-tazobactam . Ma la paziente
muore per shock settico nelle successive 48 ore.
• Dalle urine e da una emocoltura cresce P. aeruginosa…………
ARI caso o forse no!
• Sepsi a partenza urinaria da P. aeruginosa
• Iposodiemia: terapia diuretica
• Debole reattività a Binax-now dopo 45 min: falso positivo!
• Pneumopatia congestizia
• Se polmonite nosocomiale: fattori di rischio per BGN
- ospedalizzazione
- grave piorrea alveolare
- atrofia gastrica da etilismo cronico
- episodi di confusione mentale
• Su 112 pazienti con antigenuria positiva, 8 (7%) non avevano una
legionellosi: 5 infezioni urinarie e 3 polmoniti pneumococciche. In
questi casi: debole reattività fino a 45 minuti!!!!
FALSI POSITIVI!!!
• In 5 casi (4.4%) di legionellosi certa vi fu una debole reattività a 15
minuti ma una forte reattività a 45 minuti
• gli autori sollecitano il manufacturer ma codesto non ci sente!! (Helbig JH et al J Med Microbiol 50:509-516, 2001)
• Mentre altri ricercatori confermano con case-report la consistenza
della osservazione
(Bailleul E et al J med Microbiol, 53: 173, 2004)
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