XIII Corpo Docente: Curso Básico de Doenças Hereditárias ... · Outros: alteração gene è...

X I I I C u r s o B á s i c o d e D o e n ç a s H e r e d i t á r i a s d o M e t a b o l i s m o

5 a 7 de DEZEMBRO 2016

Local:

www.asic.pt

Secretariado:

Organização:

2ª parte

Apoios:

Acreditar Centro - Coimbra

C o r p o D o c e n t e :› Anabela Matos, Neurologista, CHUC

› Anabela Oliveira, Internista, CH Lisboa Norte- H Sta Maria

› Clara Gomes, Pediatra, CHUC

› Cristina Pereira, Neuropediatra, CHUC

› Eduardo Silva, Oftalmologista, FMUC

› Fabiana Ramos, Geneticista, CHUC

› Filipe Palavra, Neurologista, CHUC

› Helder Esperto, Internista, CHUC

› Hugo Rocha, Bioquímico, Unidade de Rastreio

Neonatal metabolismo e Genética INSA -Porto

› Isabel T. Almeida, Farmacêutica, Faculdade de Farmácia de Lisboa

› Joana Azevedo, Hematologista, CHUC

› Joana Salgado, Interna Genética, CHUC

› Joaquim Cerejeira, Psiquiatra, CHUC

› Mª Carmo Macário, Neurologista, CHUC

› Margarida Gonçalo, Dermatologista, CHUC

› A. Marinho Silva, Cardiologista, CHUC

› Paula Garcia, Pediatra, CHUC

› Sandra Paiva, Endocrinologista, CHUC

› Sónia Lemos, Pediatra, CHUC

› Sónia Moreira, Interna Medicina Interna, CHUC

› Susana Nobre, Pediatra, CHUC

› Teresa Campos, Pediatra, C.H S. João Porto

C o m i s s ã o O r g a n i z a d o r a l o c a l :Paula Garcia, Mª Carmo Macário, Susana Nobre, Sónia Moreira

C o m i s s ã o C i e n t í f i c a :Luísa Diogo, Isabel Tavares de Almeida, >ğůŝƚĂ�^ĂŶƚŽƐ͕�>ĞơĐŝĂ�ZŝďĞŝƌŽ

Interesse reconhecido pela Sociedade Portuguesa de Pediatria

Introdução às Doenças Hereditárias do Metabolismo

XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do Metabolismo

parte II 5-7 dezembro 2016 (20h)

Luísa Diogo Centro de Referência de DHM- CHUC

[email protected]

Inborn Errors of Metabolism

1ºCentenário (1908-2008)

Erros Inatos do Metabolismo

Anabolismo síntese

redução NADPH

Consome ATP

Catabolismo degradação

oxidação NAD+

FADH Produz ATP

DHM - Conceito

metabolé «mudança»

Metabolismo

moooonriver.spaces.live.com/Blog/cns!F50083AB...

Metabolismo

Gene è Proteína

Proteína aN: quantidade (...até ausente) ou qualidade ( disfuncional; semi-vida curta)

DHM - Conceito

Conceito clássico: alteração gene è défice enzimático è bloqueio via metabólica

C

A

B

D substrato

produto

>> produto aN

D

B

A

C

!

DHM - Conceito

Tirosina

4-OH-fenil-piruvato

homogentisato

4-OH-fenil-lactato

4-OH-fenil-acetato

maleil-acetacetato

fumaril-acetacetato

fumarato acetacetato

succinil-acetacetato

Succinil-acetona

5-ALA porfobilinogénio

CO2

Fígado, rim

Fumarilacetoacetase

Tirosinémia tipo I

DHM - Conceito

Dieta

NTBC

ex: transportadores; receptores de membrana; …

www.p.kanazawa-u.ac.jp/lab/souzai.html

www.rsc.org/delivery/_ArticleLinking/DisplayH...

Outros: alteração gene è défice proteína – função não enzimática

DHM - Conceito

Outros: alteração gene è proteína – ganho de função (enzimática/ outra)

Superatividade PRPP (fosforibosil-pirofosfafase) sintetase

Purine biosynthesis from ribose 5-phosphate and ATP. See text for explanations. ( , PO3 2– or PO2 – .)

Figure 33–3.

Síntese de purinas

Figure 25.17. Purine Catabolism. Purine bases are converted first into xanthine and then into urate for excretion. Xanthine oxidase catalyzes two steps in this process. III. Synthesizing the Molecules of Life 25. Nucleotide Biosynthesis 25.6. Disruptions in Nucleotide Metabolism Can Cause Pathological Conditions

Figure 25.18. Urate Crystals. Micrograph of sodium urate crystals. Joints and kidneys are damaged by these crystals in gout. [Courtesy of Dr. James McGuire.] III. Synthesizing the Molecules of Life 25. Nucleotide Biosynthesis

Summary

In de Novo Synthesis, the Pyrimidine Ring Is Assembled from Bicarbonate, Aspartate, and Glutamine

The pyrimidine ring is assembled first and then linked to ribose phosphate to form a pyrimidine nucleotide. PRPP is the donor of the ribose phosphate moiety. The synthesis of the pyrimidine ring starts with the formation of carbamoylaspartate from carbamoyl phosphate and aspartate, a reaction catalyzed by aspartate transcarbamoylase. Dehydration, cyclization, and oxidation yield orotate, which reacts with PRPP to give orotidylate. Decarboxylation of this pyrimidine nucleotide yields UMP. CTP is then formed by the amination of UTP.

http://media2.picsearch.com/is?bShNXDhNimK4nmr UlB3KhML4umwUuECf3veNkFlj9AU&height=205

è

DHM - Conceito

Dª mitocondrial ~1/8000 Fenilcetonúria ~1/10000 (rastreio NN) Dª Gaucher tipo1 ~1/200000

Hipercolesterolémia familiar ~1:500

DHM o  individualmente raras, o  prevalência <1/2000 (órfãs), o  Coletiva/ numerosas ~1/800 RN

>900 DHM Número crescente ...

v  avanços da metodologia diagnóstica, v  divulgação - profissionais de saúde e população geral v  diferenciação de equipas clínico-laboratoriais

Interesse pelas DHM (...doenças órfãs) tem crescido: ²  relativamente grande prevalência conjunta ²  risco de vida e/ou invalidez crónica ²  papel das associações de doentes

DHM - Prevalência

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��

Nome do Coordenador Serviço do Coordenador E_mail TelefoneUNIDADE CANDIDATA

COORDENAÇÃO DO CENTRO DE REFERÊNCIA CONTATOS DO SERVIÇO DO COORDENADOR DO CR

Doenças Hereditárias do Metabolismo

Centro Hospitalar de Lisboa Central, E.P.E. Dr. Gonçalo Cordeiro Ferreira Serviço de Pediatria Médica [email protected] 213 126 649

Centro Hospitalar de São João, E.P.E. Dra. Esmeralda Maria Ferreira Rodrigues Silva Serviço de Pediatria / Unidade de Doenças Metabólicas [email protected] 964 434 864

Centro Hospitalar do Porto, E.P.E. Drª Esmeralda Emilia Gomes Martins Serviço de Pediatria [email protected] 222 077 500

Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, E.P.E. Doutora Luísa Maria de Abreu Freire Diogo Matos Centro de Desenvolvimento da Criança [email protected] 239 480 325

Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E. Dra. Ana Maria Simões Mendes Gaspar Serviço de Pediatria / Unidade de Doenças Metabólicas [email protected] 217 805 202

Hospital da Senhora da Oliveira, Guimarães, E. P. E. (na vertente das Doenças Lisossomais de Sobrecarga)

Dra. Olga AzevedoCentro de Excelência do Norte em Doenças Lisossomais de Sobrecarga

[email protected] 253 540 330

Epilepsia Refratária

Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, E.P.E. Dr. Pedro Vassalo Santos Cabral Serviço de Neurologia Pediátrica [email protected] 210 432 184

Centro Hospitalar de São João, E.P.E. Dr. Manuel Dílio Pimenta Alves Serviço de Neurologia / Unidade de Neurofisiologia [email protected] 964 244 542

Centro Hospitalar do Porto, E.P.E. Dr. Rui Jorge Pereira Rangel de Pinho Serviço de Neurocirurgia [email protected] 222 077 500

Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, E.P.E. Dr. Francisco José Sales Almeida Inácio Serviço de Neurologia / Centro Integrado de Epilepsia [email protected] 239 400 448

Centro Hospitalar Lisboa Norte, E.P.E. Professor Doutor José Pimentel Serviço de Neurologia [email protected] 217 959 329

Centro Hospitalar de Lisboa Central, E.P.E.(na vertente pediátrica)

Professor Gonçalo Cordeiro Ferreira Serviço Pediatria Médica [email protected] 213 126 649

Listagem dos Centros de Referência aprovadosatualizada à data de 16 de setembro de 2016

2/9

https://www.dgs.pt/

MetabERN rede europeia

Diário da República, 1.ª série — N.º 188 — 30 de setembro de 2014 5103

A experiência adquirida ao longo da vigência daquela portaria tem revelado que a existência de períodos es-tanques de inscrição em exame para obtenção de carta de caçador, à data justificada por alguma necessidade de programação administrativa das provas a realizar em todo o território do continente, aliada ao número estrito das épo-cas de exame e ao distanciamento temporal das inscrições relativamente à data de ocorrência das provas, constituem um constrangimento importante para a organização da vida dos cidadãos que pretendem adquirir a habilitação necessária para o exercício da caça.

O aumento da periodicidade dos exames, a menor an-tecipação das inscrições relativamente ao momento da realização do exame, a possibilidade de escolha das datas de exame e a utilização privilegiada de canais digitais de comunicação na formalização das respetivas candidaturas, entre outras medidas a considerar, podem dar um contributo para fomentar o interesse pelas atividades venatórias e, con-sequentemente, para a inversão do progressivo decréscimo de caçadores ativos, que são agentes essenciais para a gestão e exploração racional e sustentada dos recursos cinegéticos.

A revisão do atual modelo de exame para obtenção de carta de caçador, que ultrapassa a mera redefinição das épocas de inscrição, encontra -se em fase de avaliação.

Prevendo -se que tal revisão atinja de forma profunda o atual procedimento de inscrição em exame para obtenção de carta de caçador, considera -se necessário acautelar o efeito útil das alterações a empreender, para o que a pre-sente portaria vem sustar, até 31 de dezembro de 2014, a aplicação do disposto no n.º 7.º da Portaria n.º 123/2001, de 23 de fevereiro.

Assim:Nos termos da alínea i) do n.º 1 do artigo 38.º da Lei

n.º 173/99, de 21 de setembro, alterada pelos Decretos -Leis n.os 159/2008, de 8 de agosto, e 2/2011, de 6 de janeiro, manda o Governo, pelo Secretário de Estado das Florestas e Desenvolvimento Rural, o seguinte:

Artigo 1.ºObjeto

A presente portaria procede à suspensão temporária da Portaria n.º 123/2001, de 23 de fevereiro, alterada pelas Portarias n.os 229/2002, de 12 de março e 1405/2008, de 4 de dezembro, na parte referente à inscrição em exames para obtenção de carta de caçador.

Artigo 2.ºSuspensão do artigo 7.º da Portaria

n.º 123/2001, de 23 de fevereiro

O disposto no n.º 7.º da Portaria n.º 123/2001, de 23 de fevereiro, alterada pelas Portarias n.os 229/2002, de 12 de março, e 1405/2008, de 4 de dezembro, mantida tran-sitoriamente em vigor pela Portaria n.º 1229/2009, de 12 de outubro, alterada pelas Portarias n.os 241/2010, de 30 de abril, e 134/2011, de 4 de abril, é suspenso até 31 de dezembro de 2014.

Artigo 3.ºEntrada em vigor

A presente portaria entra em vigor no dia seguinte ao da sua publicação.

O Secretário de Estado das Florestas e do Desenvolvi-mento Rural, Francisco Ramos Lopes Gomes da Silva, em 25 de setembro de 2014.

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Portaria n.º 194/2014de 30 de setembro

A melhoria da prestação de cuidados de saúde, tornando--os mais efetivos e eficientes, fazendo -a convergir com o melhor da prática em outros países europeus é um desígnio do Programa do XIX Governo Constitucional.

Na realidade, todos os sistemas de saúde europeus en-frentam, nesta altura, o desafio de aumentar a sua eficiência e reduzir os seus custos, assegurando a melhoria da qua-lidade da prestação de cuidados e resultados alcançados, de forma a garantir o seu crescimento e sucesso susten-tados.

Com efeito, observa -se na maioria dos sistemas de saúde a existência de uma forte relação entre escala e qualidade, constatando -se que os serviços com maior escala tendem a facilitar a comunicação interespecialidades, fortalecer o trabalho multidisciplinar, assegurar o uso ótimo de tecno-logia diferenciada e criar um clima propício à educação e investigação permanentes. Desta forma e face às sinergias constatadas, os cuidados de saúde que beneficiam de eco-nomias de escala devem ser concentrados.

Neste sentido, a Diretiva n.º 2011/24/UE, do Parla-mento Europeu e do Conselho, de 9 de março de 2011, relativa ao exercício dos direitos dos doentes em matéria de cuidados de saúde transfronteiriços, estabelece que a Comissão Europeia apoia a criação de redes europeias de referência entre os prestadores de cuidados de saúde e os centros de especialização nos Estados -membros, em particular no domínio das doenças raras. Através da presente diretiva os Estados -membros são encorajados a participar no desenvolvimento das redes europeias de referência através da criação de Centros de Referência Nacionais.

Neste enquadramento também o relatório apresentado pelo Grupo Técnico para a Reforma Hospitalar, criado pelo Despacho do Ministro da Saúde n.º 10601/2011, publicado no Diário da República, 2.ª série, n.º 162, de 24 de agosto de 2011, define oito iniciativas estratégicas, com a extensão, profundidade e densidade exigidas a uma reforma estrutural do sector hospitalar do Serviço Nacional de Saúde. Uma destas iniciativas inclui a iden-tificação, reconhecimento e implementação de centros de referência, que concentrem casuística e recursos para o diagnóstico, tratamento e investigação científica de dife-rentes patologias médicas e cirúrgicas, envolvendo equipas multidisciplinares e um controlo científico e médico, de qualidade e de segurança mais exigente, com importante peso na investigação e ensino e que se apresentem de se-guida como potenciais prestadores de cuidados de saúde a cidadãos de países europeus e de países que integram a Comunidade de Países de Língua Portuguesa.

Por esta razão e assumindo o Governo esta prioridade, foi constituído um Grupo de Trabalho, através do Des-pacho do Secretário de Estado Adjunto do Ministro da Saúde n.º 4319/2013, publicado no Diário da República, 2.ª série, n.º 59, de 25 de março de 2013, para proceder à definição do conceito de centro de referência, estabelecer os critérios para a sua criação e reconhecimento pelo Mi-nistério da Saúde, propor o seu modelo de implementação, financiamento e conceção da forma de integração na Rede Hospitalar Portuguesa e cujas propostas se consubstanciam na presente Portaria.

2016

DHM - Clinica

²  Qualquer sintoma (órgão ou sistema)

Chair: Elisa Leão Teles (Hosp. São João, Portugal) - pending confi rm

09:30 Symposium Opening - Welcome

09:40 Current landscape on MPS - Gregory Pastores (Children’s University Hospital, Ireland)

10:00 Paediatric to Adulthood: the transition - Patrício Aguiar (Hosp. Santa Maria, Portugal)

10:20 Living as an adult with MPS - Anna Tylki-Szymanska (Children’s Memorial Health Institute, Poland) - pending confi rm

10:50 Break

11:10 Long-term ERT in adults - Ursula Ploeckinger (Charité Universitätsmedizin, Germany) - pending confi rm

11:30 Bone disease in adult MPS patients - Peter Selby (Manchester Royal Infi rmary, UK) - pending confi rm

11:50 Puberty, fertility & pregnancy - Susanne Kircher (Medical University of Vienna, Austria)

12:10 Discussion panel and Close out remarks

12:30 Symposium Closing

Saturday 19 March 2016 | 09:30 -12:30 hrs | Hotel Vila Gallé - Coimbra, PORTUGAL

MPS: from paediatrics to adult care²  Qualquer idade (antenatal çè adulto)

²  Qualquer tipo de hereditariedade

2016

69 Hospitais

18 países

MetabERN - rede europeia

DHM - Clinica MetabERNcomposition:Pediatric andAdult patients

68%

32%PediatricPatients

Adults

33

~42500 doentes

~1/3 adultos

54%

46%

Belgium

77%

23%

Croatia

35%65

%

Bulgaria

39%61

%

CzechRep

65%

35%

Denmark

67%

33%

France

60%

40%

Hungary

71%

29%

Germany

65%

35%

Italy

75%

25%

Lithuania

59%

41%

Netherland

0%

100%

Poland

42%58

%

Norway

61%

39%

Portugal

71%

29%

Slovenia

88%

12%

Spain

54%

46%

Sweden

82%

18%

UK

35

M. Scarpa, 2016

SSIEM Classification of Inborn Errors of Metabolism Society for the Study of Inherited Errors of Metabolism www.ssiem.org

ICD 10 - OMS 2016 Cap IV Das endócrinas, nutricionais e metabólicas (E00-E90) Doenças Metabólicas (E70-E90) http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2016/en#/E70-E90

Orphanet - Orphacode 2016 www.orpha.net

DHM - Classificação

DHM - Classificação SSIEM

ü  Amino acid and peptide

ü  Fatty acid and ketone body

ü  Energy metabolism – pyruvate, Krebs cycle, respiratory chain…

ü  Purines, pyrimidines and nucleotides

ü  Sterols

ü  Porphyrin and haem

ü  Lipid and lipoprotein

ü  Glycosylation and other disorders of protein modification -CDG

ü  Lysosomal

ü  Peroxisomal

ü  Neurotransmitter

ü  Vitamins and (non-protein) cofactors

ü  Trace elements and metals

ü  Xenobiotics http://cellstructure.pbworks.com/f/per.gif

JIMD 2014

Patients Managed byMetabERN

39%

23%

16%

11%

7%

3%

1%

AOA

LSDs

C-FAO

NOMS

PM-MD

PD

CDG

37

MetabERN - grupos de DHM

MetabERN:Main Diseases Categories

21%

12%

16%21%

11%

8%

11%

Maincategoriescoverage

AOA

PM-MD

C-FAO

LSDs

PD

CDG

NOMS

24

AA & OA related disorders


21%

12%

16%21%

11%

8%

11%


AOA

PM-MD

C-FAO

LSDs

PD

CDG

NOMS

24

Carbohydrate, Fatty Acid Oxidation & ketone bodies disorders


21%

12%

16%21%

11%

8%

11%


AOA

PM-MD

C-FAO

LSDs

PD

CDG

NOMS

24

Disorders of NeuroModelators & OtherS


21%

12%

16%21%

11%

8%

11%


AOA

PM-MD

C-FAO

LSDs

PD

CDG

NOMS

24

Congenital Disorders of Glycosylation & intracellular trafficking


21%

12%

16%21%

11%

8%

11%


AOA

PM-MD

C-FAO

LSDs

PD

CDG

NOMS

24

Peroxisomal &lipid related Disorders


21%

12%

16%21%

11%

8%

11%


AOA

PM-MD

C-FAO

LSDs

PD

CDG

NOMS

24

Pyruvate Metabolism, Krebs cycle, Mitochondrial oxid. phospho. Disorders,

thiamine transport & metabolism


21%

12%

16%21%

11%

8%

11%


AOA

PM-MD

C-FAO

LSDs

PD

CDG

NOMS

24

Lysosomal Storage Disorders

~42500 doentes

M. Scarpa, 2016

DHM - Diagnóstico

http://media2.picsearch.com/is?p0oQwKU67rIgommDrXO2FoWN0k_G3p2EV

wwPykEKEl0&height=217

http://media1.picsearch.com/is?K67CFGRMq1pzXO-_QL2OWyt1vHL4WIatqhp9GumTtt8&height=250

http://media3.picsearch.com/is?pegxAPds6HkhWGlAm8wwLJiNtjDH3A2Mq-CH8uS66Zg&height=198

http://media3.picsearch.com/is?ROmNebKMzZgVgHHPEqm7NiSlVywm-

MJozC4YBW2iRMA&height=227

Clínico

Metabólico

Enzimático

Genético

As novas tecnologias de investigação etiológica - estudos genéticos abrangentes -

DHM - Diagnóstico

è descoberta de inúmeras entidades nosológicas novas

Classicamente: DHM: maioria hereditária, ocasionalmente de novo Das genéticas: biossíntese/ catabolismo de substâncias numa via metabólica Identificadas com testes bioquimicos específicos Por vezes tratáveis com intervenção “metabólica”

DHM - (re)definição ...

A era genómica traz novos desafios: numerosas novas DHM ex: tráfico celular (…metabolismo do cobre ou da endocitose);

lípidos complexos; das glicosilação; das mitocondriais…

DHM - Novo paradigma em termos diagnósticos: presença de metabolitos anormais e/ou identificação de alteração de uma ou mais vias metabólicas Uma questão de tempo… … “todas” as doenças monogénicas: mutação patogénica è consequência patológica, “metabólica”


Genómica +++

è Metabolómica +++

Complexo fenótipo dos dtes com DHM v  cooperação de muitas especialidades médicas v  assegurar os melhores cuidados de saúde

² Reforçar a colaboração interdisciplinar ² Trabalhar em conjunto ² Aprender uns com os outros


O “especialista” em DHM: u visão de conjunto do doente u “gestor de caso”

XIIICurso Básico de Doenças Hereditárias do Metabolismo parte 2

DHM: enorme nº defeitos genéticos, complexos è “especialistas” Cuidar de DHM è conhecer:

grandes listas de doenças com nomes estranhos défices metabólicos especificos vias bioquímicas complexas

Conclusão – objetivos do Curso

diagnóstico diferencial em muitos doentes com um largo espectro de sinais/ sintomas

As DHM são raras e heterogéneas…

mas tão complexas como as outras doenças ~ estratégias diagnósticas e terapêuticas

Cursos Básicos DHM anteriores: focados nas doenças

Curso atual: foca-se no doente

cuidados ao doente com sinais/sintomas especificos ou quadros multisistémicos

Conclusão – objetivos do Curso

Laboratório diagnóstico & investigação Pediatria (…), Medicina Interna Genética, Cardiologia, Neuropediatria, Neurologia, Psiquiatria, Endocrinologia, Hematologia Dermatologia, Oftalmologia

XIII Corpo Docente: Curso Básico de Doenças Hereditárias ... · Outros: alteração gene è...

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