3.1.1 Microbiota gut-brain axis

L'asse microbiota-intestino-cervello (MGBA) si riferisce a uno scambio di informazioni bidirezionale tra il microbiota intestinale e il cervello. L'MGBA comprende il microbiota intestinale e i loro prodotti metabolici, il tratto intestinale, il sistema nervoso enterico, i rami simpatici e parasimpatici all'interno del sistema nervoso autonomo, il sistema immunitario neuronale, il sistema neuroendocrino e il SNC .Il microbioma è la raccolta di tutti i genomi dei microbi in un ecosistema. Il microbiota è costituito dai microbi che abitano collettivamente un determinato ecosistema. Un gran numero di diverse specie microbiche risiede nel GIT distale. Sorprendentemente, ognuno di noi può essere identificato più dal DNA dei nostri microbi intestinali che da quelli delle nostre cellule (George Weinstock, Genoma Institute, Washington University). Nell'uomo, il GIT rappresenta un grande ecosistema microbico, che ospita diversi trilioni di cellule microbiche. Questo microbiota svolge un ruolo fondamentale

nello sviluppo e nell'allenamento continuo della risposta immunitaria dell'ospite (Th1 vs Th2 e Th17), fornisce protezione contro la crescita eccessiva del patogeno, influenza la proliferazione e la vascolarizzazione delle cellule ospiti, regola le funzioni endocrine intestinali, la segnalazione neurologica e la densità ossea, fornisce una fonte di biogenesi energetica, biosintetizza vitamine, neurotrasmettitori e molti altri composti con obiettivi ancora sconosciuti; metabolizza i sali biliari; reagisce o modifica farmaci specifici; elimina le tossine esogene.

Il GIT è abitato da trilioni di microrganismi, che costituiscono il microbiota intestinale umano. Ha circa 9 milioni di geni, 150 volte più grande di quello del genoma umano. La comunità intestinale comprende 5 phyla e 160 specie nell'intestino crasso, fino a 2 kg di peso. I phyla batterici dominanti sono Firmicutes (60%) e Bacteriodetes (20%), mentre Actinobacteria, Proteobacteria e

Verrucomicrobia sono in abbondanza relativamente bassa. Nell'intestino tenue vi sono livelli levati di acidi, di ossigeno e antimicrobici e un breve tempo di transito, predominano i lattobacilli. Al contrario, nel colon predominano gli anaerobi con la capacità di utilizzare carboidrati complessi. La composizione del microbiota intestinale non è fissa ma cambia con lo sviluppo umano ed è influenzata da diversi fattori di stress.

Nell'ultimo decennio, sia la ricerca clinica che quella prenatale hanno mostrato che se il microbiota intestinale è danneggiato, ci sarà un alto rischio di sviluppo di patologie mentali e altri disturbi del sistema nervoso centrale. È diventato chiaro che il percorso di comunicazione bidirezionale tra i batteri intestinali e il sistema nervoso centrale, l'asse intestino-cervello del microbiota (MGBA), ha una profonda influenza sui processi cerebrali chiave, come la neurotrasmissione, la neuroinfiammazione, l'attivazione degli assi dello stress e

neurogenesi, modulando comportamenti complessi, come abilità sociali e ansia. I batteri intestinali influenzano questi processi centrali attraverso la loro capacità di sintetizzare i neurotrasmettitori (cioè GABA, noradrenalina e dopamina) e l'attivazione modulata del sistema immunitario, insieme alla loro capacità di produrre metaboliti, come gli acidi grassi a catena corta (SCFA), che possiedono proprietà neuroattive. Inoltre, il microbiota intestinale e il cervello sono collegati attraverso percorsi neuroanatomici, come il nervo vago, attraverso l'asse neuroendocrino-ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA) e attraverso la modulazione degli aminoacidi dietetici chiave, come il triptofano (Trp). Tutti questi meccanismi possono anche essere coinvolti nella regolazione di emozioni, comportamento, risposta allo stress e stato di salute del cervello umano.

3.2 Asse intestino-cervello: ruolo dell'infiammazione nei processi comunicativi tra organi

È stato riferito che l'infiammazione sistemica può scatenarne una cerebrale, solo se aumenta la permeabilità della BBB. Poiché la permeabilità al BBB è controllata dal microbiota intestinale [72], è chiaro come i nostri microbi controllano tutto il processo d’infiammazione nel cervello. Per comprendere meglio i meccanismi sottostanti, dobbiamo fare riferimento all'infiammazione come un processo comunicativo tra gli organi e la riparazione deve essere considerata l’oggetto della comunicazione. Da tempo ci sono prove della capacità comunicativa dei nostri organi. Una trauma cranico provoca, dopo 3 giorni, il collasso della membrana intestinale. Inoltre, la quantità di ulcere gastriche, indotte dall'alcol o dallo stress, dipende dalla quantità di agente epilettogeno (arecolina) iniettata direttamente nel cervello. Questo agente epilettogeno produce convulsioni epilettiche dose-dipendenti; pertanto, aumentando la dose aumenta il numero di convulsioni e la stessa dose di alcol produce più ulcere

gastriche. Nella direzione opposta, produrre un'infiammazione intestinale porta a una diminuzione della soglia epilettogena. Quest’abbassamento della soglia epilettogena è confermato dall’elevato rischio di epilessia nei soggetti affetti da IBS. Sulla base del ruolo comune dell'infiammazione cerebrale in alcune malattie neurologiche e comportamentali, è stata segnalata un'infiammazione intestinale come possibile causa comune di tutte le disfunzioni cerebrali.

3.1.3 Il ruolo delle citochine I processi infiammatori sono principalmente eseguiti dalla cascata di citochine. Le citochine sono una grande famiglia di peptidi che sono stati condivisi in citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie. Vengono inviati in modo progressivo al tessuto che deve essere riparato, controllando sia l'apoptosi [76], una morte cellulare programmata, sia la necrosi, un tipo di morte accidentale. Nel caso della necrosi, le citochine proinfiammatorie demoliscono i tessuti più danneggiati, aumentando la necrosi, e quindi le citochine

antiinfiammatorie ricostruiscono i tessuti utilizzando cellule staminali. Le cellule staminali, quando utilizzate, vengono normalmente riprodotte. Nel sistema nervoso centrale il meccanismo è diverso, poiché le funzioni cerebrali non sono dovute al singolo neurone ma ai circuiti neurali. Le citochine proinfiammatorie rimuovono i neuroni malfunzionanti dai circuiti, quindi le citochine antinfiammatorie stimolano i processi di sinaptogenesi e neurogenesi per inserire nuovi neuroni correttamente funzionanti nei circuiti. Nel caso dell'infiammazione cronica nel sistema nervoso centrale, continuano a essere prodotte sia citochine proinfiammatorie che antiinfiammatorie, ma queste ultime sono diverse poiché non sono in grado di ricostruire i tessuti o riavviare i processi di sinaptogenesi e neurogenesi [77]. Nel cervello, questo tipo di infiammazione è in grado di disconnettere i neuroni malfunzionanti, ma non è in grado di sostituirli con neuroni correttamente funzionanti (sinaptogenesi) o di generare nuovi neuroni (neurogenesi). In altre parole, durante l'infiammazione cronica, il tessuto

cerebrale viene danneggiato da "citochine proinfiammatorie prodotte corrette", ma non viene riparato da "citochine antiinfiammatorie non corrette". Per questo motivo "infiammazione cronica" è stata nominata "la madre di tutte le malattie" [78]: è un'infiammazione che può solo danneggiare. L'interleuchina-6 (IL-6) rappresenta il punto di svolta tra citochine proinfiammatorie e antinfiammatorie: i suoi alti livelli cerebrali possono essere considerati un marker d’infiammazione cronica [79] perché IL-6 richiama le citochine antiinfiammatorie corrette al posto di quelle che non sono in grado di lavorare [80]. Le citochine partecipano anche allo sviluppo neuronale. Un'attività inadeguata può produrre diversi sintomi neurologici [81]. Durante la gravidanza, il microbiota intestinale della donna subisce profondi cambiamenti, diventando simile a quello responsabile della sindrome metabolica [82], che in gravidanza sono funzionali alla gestione dei processi infiammatori necessari per realizzare i tessuti del feto. Per 9 mesi, il microbiota intestinale supporta i processi

antinfiammatori [83]. Se la donna sperimenta un'infiammazione cronica durante la gravidanza, i tessuti del feto saranno formati da citochine che non sono in grado di riparare, quindi si generano difetti anatomici strutturali che, anche se invisibili, sono aree di futura vulnerabilità. È noto l'impatto dello stress materno durante la gravidanza sulla funzione cerebrale della prole [84].

3.1.4 Microbiota intestinale in salute e malattie

Su PubMed possiamo trovare oltre 4500 articoli sul ruolo del microbiota come moderatore nella salute e nelle malattie [67,85]. In effetti, il microbiota controlla i processi rigenerativi dei tessuti insieme a funzioni fisiologiche come la pressione sanguigna, livelli plasmatici di colesterolo, funzioni cardiache e renali e sistemi neuroendocrini. È stato riportato un microbiota alterato (disbiosi) nelle malattie metaboliche, nella sclerosi laterale amiotrofica, nella sclerosi

multipla, nell'autismo, nel morbo di Parkinson e nel morbo di Alzheimer. È stato anche riferito che diverse alterazioni del microbiota possono portare a diverse malattie neurologiche, come il morbo di Alzheimer o il morbo di Parkinson. Una diversa risposta infiammatoria produce differenti danni al cervello. In particolare, diversi tipi di disbiosi intestinale, che producono diverse risposte infiammatorie, possono essere la causa di diverse comorbidità tra CD e altre malattie infiammatorie intestinali. Nel CD c'è un basso grado d’infiammazione cronica che è più incline a migrare e danneggiare altri tessuti rispetto alle infiammazioni di alto grado.È importante ricordare che i pazienti con CD con sintomi gastrointestinali hanno anche un microbiota diverso rispetto ai pazienti con dermatite erpetiforme e controlli. Un microbiota disbiotico sembra essere associato a sintomi gastrointestinali persistenti nei pazienti con CD trattati. C'è una disbiosi intestinale nei pazienti con CD, non trattata e trattata con una GFD, rispetto

ai controlli sani. Infatti, la stessa GFD influenza la composizione del microbiota intestinale e costituisce quindi un inevitabile fattore di confusione negli studi condotti su pazienti con CD. Ulteriori studi hanno dimostrato che il genotipo dell'ospite CD seleziona in anticipo colonizzatori dell'intestino del bambino, che, insieme a fattori ambientali (ad es. Allattamento al seno, antibiotici, ecc.), potrebbe influenzare lo sviluppo della tolleranza orale al glutine e che alcuni geni CD e / o la loro espressione alterata svolgono un ruolo nella colonizzazione batterica e nel rilevamento. Al contrario, la disbiosi intestinale potrebbe promuovere una risposta anormale al glutine o ad altri fattori ambientali di promozione del CD (ad es. Infezioni) in soggetti predisposti [86]. I futuri studi sul microbioma intestinale umano, la genetica dei CD e le possibili interazioni genetiche e ambientali, che sono attualmente in corso, potrebbero cambiare profondamente le nostre conoscenze in materia.

3.1.5 Microbiota intestinale ed epilessia

Un microbiota alterato è stato trovato in pazienti epilettici [87]. Il microbiota intestinale nei bambini con epilessia refrattaria è estremamente diverso da quello dei bambini sani; i pazienti epilettici ospitavano agenti patogeni notevolmente arricchiti e diminuivano i batteri benefici. Infatti, i batteri commensali nel nostro GIT possiedono la capacità di attivare le cellule Th proinfiammatorie in modo controllabile senza indurre estese infiammazioni patologiche; tuttavia, a volte possono anche guidare il nostro sistema autoimmune all'autoimmunità. Tra queste cellule Th proinfiammatorie, le cellule Th17 hanno recentemente dimostrato di essere modulate dai batteri intestinali simbiotici, come i batterioideti, in modo dinamico e reversibile. Inoltre, i roditori privi di germi avevano anche una ridotta capacità di innescare le risposte proinfiammatorie delle cellule T. La colonizzazione intestinale con un singolo tipo di microbiota, SFB, era specificamente in grado di indurre la differenziazione delle cellule Th17 e promuovere la produzione di

IL-17 nell'intestino o in altri organi. Le molecole proinfiammatorie sintetizzate dal microbiota potrebbero agire nella genesi dell'epilessia, non solo direttamente ma anche durante l'attivazione della glia. Infatti, come già riportato, le citochine circolanti possono avere un'azione proconvulsiva e possono svolgere un ruolo attivo nella fisiopatologia delle crisi [15-17]. Una disbiosi intestinale nei pazienti epilettici, misurata dai livelli di skatol urinario e indicano, un metabolita di Trp, è stata segnalata prima degli anni '80 [88]. Carichi orali di proteine ricche di Trp nei pazienti epilettici producono un aumento dei livelli di indicano urinario, un altro metabolita di Trp e non dei livelli plasmatici di Trp [89]. Nei pazienti epilettici è stato riportato un basso valore del rapporto plasmatico Trp/LNAA (LNAA, grandi aminoacidi neutri). Poiché tutti gli LNAA, incluso Trp, competono con lo stesso vettore BBB, questo rapporto plasmatico controlla il tasso di assorbimento del cervello Trp e quindi la sintesi cerebrale serotonina e melatonina. A partire dal rapporto plasmatico Trp / LNAA, è stata riportata una riduzione

del 32% della velocità di afflusso cerebrale, nei controlli rispetto agli epilettici [90]. Questa diminuzione corrisponde a una uguale riduzione del tasso di sintesi della serotonina cerebrale e guida la nostra attenzione al ruolo della serotonina cerebrale nel controllo delle crisi [91]. Sfortunatamente, al momento, nonostante la crescente rilevanza della letteratura su questo argomento, esiste ancora un evidente divario tra prove sperimentali e cliniche sull'interazione tra disbiosi del microbiota intestinale ed epilessia.